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新的氨基-嘧啶酮基-哌啶基衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

文献发布时间：2023-06-19 11:35:49

本发明涉及新的氨基-嘧啶酮基-哌啶基衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

本发明的化合物是新的，并且在细胞凋亡和肿瘤学领域具有非常有价值的药理学特征。

泛素化是控制基本细胞功能如蛋白质周转和体内稳态、蛋白质活化和定位的过程。泛素是76个氨基酸的多肽，其通过异肽键共价连接到翻译后修饰的蛋白质底物。去泛素化酶(DUB)主要是半胱氨酸蛋白酶，其在泛素的C末端甘氨酸处切割泛素-泛素键或泛素-蛋白键。大约100个DUB调节数千种泛素化蛋白，于是观察到一些去泛素化酶底物调节的过剩。

DUB的失调与多种疾病相关，例如神经退行性疾病和感染性疾病(Edelman等人，Expert Rev.Mol.Med.2011,13,1-17)和人类恶性肿瘤(Pal等人，Cancer Res.2014,74,4955-4966)。因此，DUB的过表达或其活性的增加与许多类型的癌症(Luise等人，Plos One2011,6,e15891；Rolen等人，Mol.Carcinog.2006,45,260-269)和预后不良有关。

遍在蛋白特异性蛋白酶7(USP7)也被称为疱疹病毒相关性遍在蛋白特异性蛋白酶(HAUSP)，其属于去泛素化家族。据报道，USP7通过细胞周期进程、细胞凋亡、DNA修复、DNA复制和表观遗传因子调节来稳定参与存活和增殖的许多癌基因(Nicholson等人，CellBiochem.Biophys.2011,60,61-68)。此外，已显示USP7通过炎症和Treg调节调节免疫应答(Van Loosdregt等人，Immunity2013,39,259-27；Colleran等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2013,110,618-623)。USP7还涉及其他病理状态，例如神经发育障碍(Hao等人，Mol.Cell2015,59,956-969)和病毒感染(Holowaty等人，Biochem.Soc.Trans.2004,32,731-732)。

USP7过表达与肺癌、神经母细胞瘤、骨髓瘤、前列腺癌、结肠癌和乳腺癌的晚期癌症和预后不良有关。最近在文献中公开了许多USP7抑制剂(Turnbull等人,Nature 2017,550,481-486；Kategaya等人,Nature 2017,550,534-538；Gavory等人,Nat.Chem.Biol.2018,14,118-125；O’Dowd等人,ACS Med.Chem.Lett.2018,9,238-243；Pozhidaeva等人,Cell Chem.Biol.2017,24,1501-1512；Lamberto等人,CellChem.Biol.2017,24,1490-1500；PCT/EP2017/064062；PCT/EP2017/064067)，并且特别是在PCT/GB2017/053175中公开了作为USP7抑制剂的嘧啶酮基衍生物。然而，PCT/GB2017/053175显示5,6-二取代的嘧啶酮基衍生物提供对USP7亲和力最弱的化合物。尽管在该领域进行了深入的研究，但尚未有USP7抑制剂进入临床(Kemp等人，Progress in MedicinalChemistry 2016,55,149-192；Wu等人,J.Med.Chem.2018,61,422-443)。因此，对于抑制蛋白质USP7活性的化合物存在治疗需求。

除了是新的并且对其靶点非常有效之外，本发明的化合物具有促凋亡和/或抗增殖特性，使得可以将它们用于涉及细胞凋亡缺陷的病理学中，例如用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。

本发明尤其涉及式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：

其中：

◆Q代表氧原子或硫原子，

◆R

◆n是等于0、1或2的整数，

◆J代表-C(O)-基团、-CH(R

◆R

◆K代表键或-Cy

◆L代表直链或支链的(C

◆X代表氧原子或硫原子，

◆R

◆Cy

应当理解的是:

-“芳基”是指苯基、萘基或二氢化茚基，

-“杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任意单环或稠合的双环基团，其具有至少1个芳香族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，

-“环烷基”是指包含3至7个环成员的任意单环或稠合的双环非芳香族碳环基团，

-“杂环烷基”是指包含3至10个环成员且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意非芳香族单环或稠合的双环基团，

所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可以被1至4个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

应当理解的是:

-Y

-R’和R”彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C

-m是等于0、1和2的整数。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：

◆Q代表氧原子，

◆R

◆Cy

在可药用酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

在可药用碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

在杂芳基中，可以提及但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、

在环烷基中，可以提及但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

在杂环烷基中，可以提及但不限于吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。

有利地，式(I)的化合物显示如下的反式构型：

或

其中R

更优选地，式(I)的化合物显示如下的反式构型：

其中R

在另一个实施方案中，当R

或

其中R

优选地，当R

优选的异构体具有如下S-构型：

其中R

Q有利地代表氧原子。

更优选地，R

有利地，R

优选地，R

在优选的本发明化合物中，J代表-C(O)-基团、-CH

优选地，J代表-C(O)-基团、-CH

K优选代表键或选自苯基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、

优选地，Cy

有利地，L代表直链或支链的(C

优选地，Cy

在某些优选的本发明实施方案中，K代表苯基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、

在一个优选的实施方案中，K代表噻吩基并且L代表吡啶基，所述基团可以被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在另一个优选的实施方案中，K代表吡啶基并且L代表苯基、吡咯基或吡啶基，所述基团可以被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在另一个优选的实施方案中，K代表嘧啶基并且L代表苯基或吡啶基，所述基团可以被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在另一个优选的实施方案中，K代表噻唑基并且L代表环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、苯基、苄基或吡啶基，所述基团可以被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在另一个优选的实施方案中，K代表咪唑基并且L代表吡啶基，所述基团可以被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在另一个优选的实施方案中，K代表苯基并且L代表吡啶基，所述基团可以被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在另一个优选的实施方案中，K代表二氢噻吩并二

其他优选的本发明化合物是其中K代表键并且L代表苯基、噻吩基、噻唑基、

更优选地，K代表键并且L代表苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异喹啉基或喹唑啉酮基，每一个所述的基团均可被1或2个选自下列的基团取代：直链或支链的(C

在一个优选的实施方案中，与哌啶基环连接的-J-K-L基团被定义为J代表-C(O)-基团、K代表-Cy

在另一个优选的实施方案中，-J-K-L基团被定义为J代表-CH

在另一个优选的实施方案中，-J-K-L基团被定义为J代表-C(O)-基团、K代表键并且L代表-Cy

在另一个优选的实施方案中，-J-K-L基团被定义为J代表-CH

在另一个优选的实施方案中，-J-K-L基团被定义为J代表-C(O)NH-基团、K代表键并且L代表-Cy

在另一个优选的实施方案中，-J-K-L基团被定义为J代表-C(O)NH-基团、K代表-Cy

在另一个优选的实施方案中，-J-K-L基团被定义为J代表-SO

在本发明的一个优选实施方案中，本发明涉及式(I-a)的化合物：

其中R

在本发明的另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物：

其中R

优选地，R

优选的本发明化合物是：

-5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(苯磺酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-溴苯甲酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(5-溴吡啶-3-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(6'-甲基[3,3'-联吡啶]-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(5-苯基吡啶-3-羰基)哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-苯甲酰基-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-氟-5-碘噻吩-2-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[(1-{(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({(4S)-1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{4-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-羰基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-{2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基}-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-1-{(3R,4R)-1-[2-(4-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-6-苯氧基嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(1-{(3R,4R)-1-[2-(4-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(1-{(3R,4R)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-1-{(3R,4R)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-苄基-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-3-苯基-1-[(吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[7-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二

-(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基哌啶-1-甲酰胺；

-(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；

-(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-N-(3-溴苯基)-3-苯基哌啶-1-甲酰胺；

-(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯基]-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(5-甲基吡啶-3-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[1-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-溴-5-氟苯甲酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(异喹啉-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-({(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{4-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-羰基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-1-{(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[(1-{(3R,4R)-1-[5-氯-3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基]甲基}-6-苯氧基嘧啶-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[(1-{(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮；

-6-[(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-3-苯基哌啶-1-羰基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮；

-5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-氯-1-甲基-吲哚-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氟苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氯苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氯吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氟吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(5-甲基吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-环己基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯基]磺酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-环戊基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(5-吡咯-1-基吡啶-3-羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-环丁基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(3-吡啶基氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-[(2-苯基嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

--氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[2-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(6-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(嘧啶-4-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮；

-5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氯苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料：

其中R

将其与式(III)化合物进行偶联：

其中R

以得到式(IV)化合物：

其中R

将式(IV)化合物进一步转化为式(V)的环氧化物:

其中R

将式(V)化合物进一步与式(VI)化合物进行偶联:

其中R

以得到式(VII)化合物：

其中R

将式(VII)化合物进行除去保护基PG的反应以得到式(I-a)的化合物，式(I)化合物的一种具体情况:

其中R

将式(I-a)化合物，式(I)化合物的一种具体情况，进一步进行哌啶氮上的取代反应，以得到式(I-b)化合物：

其中R

然后可以根据常规分离技术纯化式(I-a)化合物和式(I-b)化合物，它们构成式(I)化合物的整体，如果需要，将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，

应当理解，在上述方法过程中被认为合适的任何时刻，起始试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要进行保护，并在随后脱保护和功能基化。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物可以使用另一种方法获得，该方法的特征在于使用式(VIII)化合物作为起始原料：

其中R

将其进行哌啶氮上的取代反应，以得到式(IX)化合物：

其中R

以得到式(X)化合物：

其中R

将式(X)化合物进一步转化为式(XI)的环氧化物：

其中R

将式(XI)化合物进一步与式(VI)化合物进行偶联:

其中R

以得到式(I)化合物，然后可以根据常规分离技术对其进行纯化，如果需要，将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离为其异构体，

式(II)、(III)、(VI)和(VIII)的化合物可以购买到，或者可以由本领域技术人员使用文献中记载的常规化学反应获得。

本发明化合物的药理学研究已经证实它们具有促细胞凋亡和/或抗增殖特性。在癌细胞中重新激活凋亡过程的能力对于癌症以及免疫和自身免疫系统疾病的治疗具有重要的治疗意义。

在设想的癌症治疗中，可以提及但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的治疗。更特别地，本发明的化合物可用于治疗对化疗、靶向治疗或放射治疗抗性的癌症。

本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物与一种或多种可药用赋形剂的组合。特别地，这些药物组合物作为促细胞凋亡剂和/或抗增殖剂的用途是令人感兴趣的，特别是在癌症以及自身免疫和免疫系统疾病的治疗中。优选地，这些药物组合物可用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。

在本发明的药物组合物中，更具体地可以提及适合于口服、胃肠外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道施用的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachets)、药包(paquets)、胶囊、舌下给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。

本发明的药物组合物包含一种或多种赋形剂或载体，其选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。

作为非限制性示例，可以提及：

◆作为稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘油，

◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，

◆作为粘合剂：硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，

◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。

剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、施用途经、治疗适应症或任意相关治疗的性质的不同而改变，且范围在0.01mg－1g/24小时内，分一次或多次施用。

此外，本发明还涉及式(I)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂毒剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、蛋白-蛋白相互作用抑制剂、免疫调节剂、E3连接酶抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法和抗体的抗癌剂的组合，以及包含该类型组合的药物组合物及其在制备用于治疗癌症、特别是膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。

式(I)化合物与抗癌剂的组合可以同时或顺序施用。施用途径优选口服途径，并且相应的药物组合物可以瞬间或延迟释放活性成分。组合中的化合物可以以各自含有一种活性成分的两种独立的药物组合物的形式施用，或者以其中的活性成分以混合物存在的单一药物组合物的形式施用。

式(I)化合物还可以与放射疗法组合用于治疗癌症。

以下制备例和实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。

通用方法

所有得自商品来源的试剂都不经进一步纯化直接使用。无水溶剂得自商品来源并且不经进一步干燥直接使用。

使用配备有预填充硅胶短柱(

使用涂敷Merck 60F

使用Anton Parr MonoWave或CEM

制备型HPLC纯化用HANBON NP7000液相色谱系统进行，使用

分析型LC-MS:通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)在带有Agilent 6140四极LC/MS的Agilent HP1200上表征本发明的化合物，正或负离子电喷雾电离模式操作。分子量扫描范围是100到1350。在210nm和254nm进行平行UV检测。样品以1mM的MeCN或THF/H

碱性LCMS:Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm i.d.柱，柱温23℃，流速1mL.min

酸性LCMS:ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm i.d.柱，柱温40℃，流速1mL.min

组合气相色谱和低分辨质谱在Agilent 6850气相色谱和Agilent 5975C质谱仪上进行，采用带有0.25μm HP-5MS涂层的15m×0.25mm柱并用氦气作为载气。离子源:EI+，70eV，230℃，四极:150℃，界面:300℃。

高分辨质谱在与Agilent 7693A气相色谱仪连接的JEOL AccuTOF MS仪器上，在Rxi-5Sil MS 15m×0.25mm柱上进行，并使用氦气作为载气。离子源：EI+，70eV，200℃，界面：250℃。

HRMS在Shimadzu IT-TOF上测定，离子源温度200℃，ESI+/-，电离电压:(+-)4.5kV。质量分辨率最小10000。

元素分析在Thermo Flash EA 1112元素分析仪上进行。

IUPAC化学名称使用ACD/Name 2015 Pack 2(文件版本N20E41，Build 75170，2014年12月19日)或使用Accelrys Draw 4.2中的“Structure to Name”功能来生成。

缩写词列表

缩写词名称

abs. 绝对/无水的

aq. 含水的

AtaPhos*PdCl

Boc 叔丁氧基羰基

cc. 浓的

DCM 二氯甲烷

DEE 乙醚

disp. 分散液

DMF 二甲基甲酰胺

EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐

eq. 当量

LC 液相色谱

MeCN 乙腈

Me-THF 2-甲基四氢呋喃

MSM 二甲基亚砜

MTBE 叔丁基甲基醚

r.t. 室温

sat. 饱和的

THF 四氢呋喃

TMP.MgCl.LiCl 2,2,6,6-四甲基哌啶-氯化镁-氯化锂(1:1)复合物

将4-氯-6-甲氧基-5-硝基-嘧啶(1.0当量)、合适的苯酚(1.2当量)和碳酸钾(1.2当量)溶解在MeCN中。在80℃下搅拌至反应完全，然后向反应混合物中加入水。蒸发MeCN。残余物用DCM萃取。将合并的有机相用MgSO

在高压釜中加入制备例R2a-R2h和R2k-R2n(1.0当量)、阮内镍催化剂(10w/w％)和1,4-二恶烷，然后置于氮气氛下。之后，用10巴氢气填充。将反应混合物在高压釜中于室温搅拌20小时。从高压釜中移出反应混合物并过滤。滤液用制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

将制备例R3a-R3n(1.0当量)溶于1,4-二恶烷，然后加入1N盐酸(3.0-5.0当量)。在95℃搅拌至反应完全，然后将反应混合物减压浓缩得到制备例R4a-R4n。

将制备例R4a-R4n(1.0当量)、合适的环氧化物衍生物(1.0当量)和碳酸钾(3.0当量)溶于DMF。在70℃搅拌至反应完全。将反应混合物通过注射过滤器直接注入制备型HPLC(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

将适当的Boc保护的胺(1.0当量)溶于1,4-二恶烷，加入1N盐酸溶液(5.0当量)。在70℃下搅拌直至反应完成，然后减压蒸发溶剂，得到适当的胺衍生物。

将合适的胺(1.0当量)、EDC.HCl(3.0当量)和相应的羧酸(1.0当量)在吡啶中室温搅拌2-24小时。

蒸发反应混合物，将残余物溶于DMF并注入制备型LC(C-18Gemini-NX5μm柱,5mMNH

蒸发反应混合物。将残余物用水研磨并滤出所得固体。

将适当的胺(1.0当量)和异氰酸基衍生物(1.3当量)溶于DCM中，在室温下搅拌直至反应完全。然后减压蒸发溶剂，溶于DMF并注入制备型LC(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mMNH

将双(三氯甲基)碳酸酯(0.5当量)溶解在MeCN中，然后加入适当的烷基/芳基胺(1.5当量)并搅拌10分钟，之后加入N,N-二乙基乙胺(5.0当量)并搅拌混合物1小时。将在2ml MeCN中的氨基-嘧啶酮衍生物(150mg,0.2876mmol,1.0当量)加入到混合物中，在室温下搅拌直至反应完成。然后加入6N NH

在室温下，将适当的胺(1.0当量)、相应的磺酰氯/卤代烷(1.3当量)和K

将适当的胺(100mg,0.1797mmol)、醛衍生物(1.3当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.0当量)、乙酸(5.0当量)溶解在THF中并在室温下搅拌直至反应完成。反应混合物用制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

用THF和水(1:1)稀释相应的卤化组分(1.0当量)、相应的硼酸(2.5当量)、ATAphos*PdCl

采用通用方法1并用4-氯苯酚作为起始试剂，得到制备例R2a。C

采用通用方法1并用3-氯-5-甲氧基-苯酚作为起始试剂，得到制备例R2b。C

采用通用方法1并用4-氯-3-氟-苯酚作为起始试剂，得到制备例R2c。C

采用通用方法1并用4-氟-3-甲氧基-苯酚作为起始试剂，得到制备例R2d。C

采用通用方法1并用3-(三氟甲基)苯酚作为起始试剂，得到制备例R2e。C

采用通用方法1并用3-(三氟甲氧基)苯酚作为起始试剂，得到制备例R2f。C

采用通用方法1并用苯酚作为起始试剂，得到制备例R2g。C

采用通用方法1并用4-氟苯酚作为起始试剂，得到制备例R2h。C

采用通用方法1并用4-羟基苄腈作为起始试剂，得到制备例R2j。C

采用通用方法1并用吡啶-3-醇作为起始试剂，得到制备例R2k。C

采用通用方法1并用4-羟基苯甲醛作为起始试剂，得到制备例R2l。C

采用通用方法1并用4-氯-3-甲氧基-苯酚作为起始试剂，得到制备例R2m。C

采用通用方法1并用4-环丙基-3-甲氧基-苯酚作为起始试剂，得到制备例R2n。C

采用通用方法2并用制备例R2a作为起始试剂，得到制备例R3a。C

采用通用方法2并用制备例R2b作为起始试剂，得到制备例R3b。C

采用通用方法2并用制备例R2c作为起始试剂，得到制备例R3c。C

采用通用方法2并用制备例R2d作为起始试剂，得到制备例R3d。C

采用通用方法2并用制备例R2e作为起始试剂，得到制备例R3e。C

采用通用方法2并用制备例R2f作为起始试剂，得到制备例R3f。C

采用通用方法2并用制备例R2g作为起始试剂，得到制备例R3g。C

采用通用方法2并用制备例R2h作为起始试剂，得到制备例R3h。C

将制备例R2j(1.0当量)和二水合氯化锡(II)(3.5当量)溶于1,4-二恶烷。将反应混合物在室温下搅拌至反应完成。然后加入饱和NaHCO

采用通用方法2并用制备例R2k作为起始试剂，得到制备例R3k。C

采用通用方法2并用制备例R2l作为起始试剂，得到制备例R3l。C

采用通用方法2并用制备例R2m作为起始试剂，得到制备例R3m。C

采用通用方法2并用制备例R2n作为起始试剂，得到制备例R3n。C

采用通用方法3并用制备例R3a作为起始试剂，得到制备例R4a。C

采用通用方法3并用制备例R3b作为起始试剂，得到制备例R4b。C

采用通用方法3并用制备例R3c作为起始试剂，得到制备例R4c。C

采用通用方法3并用制备例R3d作为起始试剂，得到制备例R4d。C

采用通用方法3并用制备例R3e作为起始试剂，得到制备例R4e。C

采用通用方法3并用制备例R3f作为起始试剂，得到制备例R4f。C

采用通用方法3并用制备例R3g作为起始试剂，得到制备例R4g。C

采用通用方法3并用制备例R3h作为起始试剂，得到制备例R4h。C

采用通用方法3并用制备例R3j作为起始试剂，得到制备例R4j。C

采用通用方法3并用制备例R3k作为起始试剂，得到制备例R4k。C

采用通用方法3并用制备例R3l作为起始试剂，得到制备例R4l。C

采用通用方法3并用制备例R3m作为起始试剂，得到制备例R4m。C

采用通用方法3并用制备例R3n作为起始试剂，得到制备例R4n。C

步骤1：(3R,4R)-4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-哌啶酮盐酸盐水合物(0.969g,6.3mmol)、EDC.HCl(3.623g,18.9mmol)和(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸(1.928g,6.3mmol)溶于吡啶(10mL)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至硅藻土并通过快速色谱法(DCM:MeOH,梯度洗脱)纯化得到标题产物。C

步骤2：制备例R5a

将(3R,4R)-4-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,155mmol,1.0当量)和碘化三甲基氧化锍(85.41g,388mmol,2.5当量)加入圆底烧瓶中并溶解/悬浮在MeCN(150ml)和MTBE(150ml)中。将NaOH(15.5g,388mmol,2.5当量)溶于水(21.6ml)(～40％溶液)。向混合物中加入NaOH水溶液并在60℃搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，用MTBE(2×60ml)洗涤滤饼。将水(150ml)加入到有机层中，萃取后分层。将水层进一步用MTBE(2×60ml)萃取。将合并的有机层用MgSO

制备例R5b：(3R,4R)-4-(4,4-二氟-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤1：(3R,4R)-4-(3,3-二氟-4,4-二羟基-哌啶-1-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3,3-二氟哌啶-4-酮盐酸盐水合物(3.61g,19.041mmol)、EDC.HCl(10.951g,57.123mmol)和(3R,4R)-1-叔丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸(6.397g,20.945mmol)溶于吡啶(80mL)并在室温下搅拌17小时。将反应混合物减压蒸发。将其溶于DMF，然后通过制备型LC(在C-18Luna 10μm柱上,5mM NH

步骤2：制备例R5b

将(3R,4R)-4-(3,3-二氟-4,4-二羟基-哌啶-1-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.048g,2.379mmol,1.0当量)和碘化三甲基氧化锍(1.309g,5.948mmol,2.5当量)加入到圆底烧瓶中并溶解/悬浮在MeCN(30ml)和MTBE(30ml)中。将NaOH(238mg 5.948mmol,2.5当量)溶于水(7ml)。向混合物中加入NaOH水溶液并在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，加入15g MgSO

步骤1：3-氟-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯和3-氟-4,5-二碘-噻吩-2-甲酸甲酯

向3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(2.42g,15.1mmol)的THF(10ml)溶液中在-45℃下于5分钟内滴加TMP.MgCl.LiCl(1N的THF/甲苯溶液,25ml,25mmol)。搅拌30分钟后，在-45℃下向混合物中加入碘(4.04mg,15.9mmol)的THF(10ml)溶液。温热(1小时)后，在搅拌下将饱和NH

步骤2：制备例R6a

将3-氟-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(1.188g,4.135mmol)、一水合氢氧化锂(867mg,20.7mmol)在甲醇(10ml)和水(10ml)中在70℃下搅拌1小时。将混合物部分蒸发，用1N HCl(25ml，水溶液)酸化含水残余物。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R6a。C

步骤1：5-溴-3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯

向3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(320mg,2mmol)的THF(2ml)溶液中在-45℃下于5分钟内滴加TMP.MgCl.LiCl(1N的THF/甲苯溶液,4ml,4mmol)。搅拌25分钟后，在-45℃下将1,2-二溴-1,1,2,2-四氯-乙烷(716mg,2.2mmol)的THF(2ml)溶液加入到混合物中。温热(30分钟)后，在搅拌下将饱和NH

步骤2:4-溴-5-氯-3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯

向5-溴-3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯(210mg,0.878mmol)的THF(2ml)溶液中在-45℃下于5分钟内滴加TMP.MgCl.LiCl(1N的THF/甲苯溶液,2ml,2mmol)。搅拌20分钟后，将1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(236mg,1mmol)的THF(2ml)溶液在-45℃下加入到混合物中。温热(30分钟)后在搅拌下将饱和NH

步骤3：制备例R6b

将4-溴-5-氯-3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯(116mg,0.424mmol)、一水合氢氧化锂(53.3mg,1.27mmol,3.0当量)在甲醇(1.5ml)和水(1.5ml)中在50℃下搅拌20小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R6b。

步骤1：(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐

在N

步骤2：制备例R7a

在50ml单颈烧瓶中，将(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(270mg；1.0mmol；1.0当量)溶于H

制备例R7b：(3R,4R)-1-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在50ml的单颈烧瓶中，在室温下向搅拌着的氧杂环丁烷-3-酮(288mg；4.0mmol；2.0当量)和制备例R7a(467mg；2.0mmol；1.0当量)的戊烯稳定的DCM(0.2M；10ml)溶液中加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑(262mg；2.2mmol；1.1当量)。在室温下将混合物搅拌90分钟，在50℃下蒸发至干。粗产物无需任何纯化直接用于下一步骤。

步骤1：(3R,4R)-3-苯基-1-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯

通过注射器将苯基溴化镁(0.3M；6ml；1.8mmol；2.0当量)加入到装有温度计、氮气入口和隔垫的火焰干燥的100mL三颈烧瓶中。将ZnCl

步骤2:制备例R8a

将(3R,4R)-3-苯基-1-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(375mg,1.026mmol)、一水合氢氧化锂(172mg,4.104mmol,4.0当量)在乙醇(5ml)和水(5ml)中在室温下搅拌28小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl水溶液酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8a。C

步骤1：(2-氟苯基)溴化镁的制备

在N

步骤2：(3R,4R)-1-(3-(2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤3:制备例R8b

将(3R,4R)-1-(3-(2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(300mg,0.782mmol)、一水合氢氧化锂(65.6mg,1.565mmol,2.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中在室温下搅拌56小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1NHCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8b。C

步骤1：(3R,4R)-1-[3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8c

将(3R,4R)-1-[3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯(130mg,0.339mmol)、一水合氢氧化锂(28.4mg,0.678mmol,2.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中在80℃下搅拌41小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8c。C

步骤1：(3R,4R)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8d

将(3R,4R)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯(69mg,0.227mmol)、一水合氢氧化锂(19.0mg,0.454mmol,2.0当量)在乙醇(2ml)和水(2ml)中于80℃搅拌41小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化，并用2x 5mlDCM萃取。将合并的有机层用MgSO

步骤1：(3R,4R)-1-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8e

将(3R,4R)-1-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯(280mg,0.844mmol)、一水合氢氧化锂(106mg,2.534mmol,3.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中在室温下搅拌44小时。将混合物部分蒸发，将含水残余物用1N HCl水溶液酸化并蒸发至硅藻土上。然后通过快速色谱纯化，用DCM和MeOH作为洗脱剂。减压蒸发溶剂得到制备例R8e。C

步骤1：(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(邻甲苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8f

将(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(邻甲苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(369mg,0.972mmol)、一水合氢氧化锂(122mg,2.917mmol,3.0当量)在乙醇(4ml)和水(4ml)中于50℃搅拌80小时。将混合物部分蒸发，用1N HCl(水溶液)酸化含水残余物。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8f。C

步骤1：(3R,4R)-1-(3-(2-甲氧基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8g

将(3R,4R)-1-(3-(2-甲氧基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(274mg,0.692mmol)、一水合氢氧化锂(87mg,2.078mmol,3.0当量)在乙醇(4ml)和水(4ml)中于45℃搅拌20小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1NHCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8g。C

步骤1：(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8h

将(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(235mg,0.542mmol)、一水合氢氧化锂(68mg,1.626mmol,3.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中于45℃搅拌18小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8h。C

步骤1：(3R,4R)-1-(3-(3-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8i

将(3R,4R)-1-(3-(3-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(245mg,0.638mmol)、一水合氢氧化锂(80mg,1.916mmol,3.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中于45℃搅拌42小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8i。C

步骤1：(3R,4R)-1-(3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8j

将(3R,4R)-1-(3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(303mg,0.681mmol)、一水合氢氧化锂(85mg,2.045mmol,3.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中于45℃搅拌42小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8j。C

步骤1：(3R,4R)-1-(3-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8k

将(3R,4R)-1-(3-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(353mg,0.882mmol)、一水合氢氧化锂(111mg,2.648mmol,3.0当量)在乙醇(3ml)和水(3ml)中于45℃搅拌42小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8k。C

步骤1：(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(对甲苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8l

将(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(对甲苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(295mg,0.777mmol)、一水合氢氧化锂(98mg,2.332mmol,3.0当量)在乙醇(4ml)和水(4ml)中于50℃搅拌20小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8l。C

步骤1：(3R,4R)-1-(3-(4-甲氧基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8m

将(3R,4R)-3-苯基-1-(3-(对甲苯基)氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(295mg,0.777mmol)、一水合氢氧化锂(98mg,2.332mmol,3.0当量)在乙醇(4ml)和水(4ml)中在50℃搅拌20小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥得到制备例R8m。C

步骤1：(3R,4R)-1-[3-(2-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯

在N

步骤2:制备例R8n:

将(3R,4R)-1-[3-(2-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯(203mg,0.507mmol)、一水合氢氧化锂(64mg,1.522mmol,3.0当量)在乙醇(4ml)和水(4ml)中于50℃搅拌20小时。将混合物部分蒸发并将含水残余物用1N HCl(水溶液)酸化。蒸发溶剂，将得到的沉淀物通过制备型LC(在C-18Gemini-NX 5μm柱上,5mM 0.2w％HCOOH水溶液-MeCN,梯度洗脱)纯化并蒸发得到制备例R8n。C

采用通用方法6并用制备例R8b和4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始试剂，得到制备例R9b。C

采用通用方法6并用制备例R8c和4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始试剂，得到制备例R9c。C

采用通用方法6并用制备例R8d和4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始试剂，得到制备例R9d。C

采用通用方法6并用制备例R8e和4-哌啶酮盐酸盐水合物作为起始试剂，得到制备例R9e。C

将制备例R9b(180mg,0.412mmol)和碘化三甲基氧化锍(1.031mmol,2.5当量)在MeCN(8ml)和MTBE(8ml)中于室温下搅拌并将NaOH(1.031mmol,2.5当量)的水(1.1ml)溶液加入到该混合物中。然后将反应混合物在60℃搅拌21小时。将反应混合物减压蒸发。将其溶解在8ml DCM和5ml水中。分离各层，将水相用2×8ml DCM萃取。将合并的有机层用MgSO

将制备例R9c(68mg,0.156mmol)和碘化三甲基氧化锍(0.389mmol,2.5当量)在室温下在MeCN(3ml)和MTBE(3ml)中搅拌并将NaOH(0.389mmol,2.5当量)的水(0.4ml)溶液加入到该混合物中。然后将反应混合物在60℃搅拌19小时。将反应混合物减压蒸发。将其溶解在3ml DCM和2ml水中。分离各层，将水相用2×3ml DCM萃取。将合并的有机层用MgSO

将制备例R9d(14mg,0.039mmol)和碘化三甲基氧化锍(0.098mmol,2.5当量)在室温下在MeCN(2ml)和MTBE(2ml)中搅拌并将NaOH(0.098mmol,2.5当量)的水(0.2ml)溶液加入到该混合物中。然后将反应混合物在60℃搅拌19小时。将反应混合物减压蒸发。将其溶解在2ml DCM和2ml水中。分离各层，将水相用2×2ml DCM萃取。将合并的有机层用MgSO

将制备例R9e(30mg,0.078mmol)和碘化三甲基氧化锍(0.195mmol,2.5当量)在MeCN(2ml)和MTBE(2ml)中于室温下搅拌并将NaOH(0.195mmol,2.5当量)的水(0.2ml)溶液加入到该混合物中。然后将反应混合物在60℃搅拌18小时。将反应混合物减压蒸发。将其溶解在3ml DCM和3ml水中。分离各层，将水相用2×3ml DCM萃取。将合并的有机层用MgSO

和

将氢氧化钠(216mg,2.5当量,5.4088mmol)溶于水(0.4mL)并将其加入到搅拌着的溶于乙腈(3mL)和2-甲氧基-2-甲基-丙烷(3mL)的3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(470mg,2.1635mmol)、三甲基氧化锍、碘化物(1:1)(2.5当量,5.4088mmol)混合物中。然后将混合物在60℃加热2小时。然后将碳酸钾(598mg,2当量,4.327mmol)和制备例R4h(649mg,1当量,2.163mmol)加入到该混合物中并在70℃搅拌17小时。然后蒸发反应混合物。将残余物通过制备型LC(在C-18Gemini-NX 5μm柱上,5mM NH

-(3S,4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，以及

-(3S,4R)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物。

将(3S,4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4R)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物采用通用方法5反应得到制备例R11a。C

将(3S,4R)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R,4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物采用通用方法5反应得到制备例R11b的混合物。C

实施例

以下实施例解释本发明而不是以任何方式限制本发明。

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氯苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1)

采用通用方法4并用制备例R4a和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例1。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例2)

采用通用方法4并用制备例R4b和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例2。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例3)

采用通用方法4并用制备例R4c和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例3。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例4)

采用通用方法4并用制备例R4d和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例4。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-6-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例5)

采用通用方法4并用制备例R4e和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例5。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-6-氧代-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例6)

采用通用方法4并用制备例R4f和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例6。C

(3R,4R)-4-[4-[(5-氨基-6-氧代-4-苯氧基-嘧啶-1-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例7)

采用通用方法4并用制备例R4g和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例7。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例8)

采用通用方法4并用制备例R4h和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例8。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[(5-氨基-6-氧代-4-苯氧基-嘧啶-1-基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例9)

采用通用方法4并用制备例R4g和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例9。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10)

采用通用方法4并用制备例R4h和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例10。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例11)

采用通用方法5并用实施例10作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Luna 10μm柱,5mM NH

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-苯氧基-嘧啶-4-酮(实施例12)

采用通用方法5并用实施例9作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例13)

采用通用方法9并用实施例11和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例13。C

5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例14)

采用通用方法5并用实施例1作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-6-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例15)

采用通用方法5并用实施例2作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例16)

采用通用方法5并用实施例3作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例17)

采用通用方法5并用实施例4作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例18)

采用通用方法5并用实施例5作为起始试剂，得到实施例18。C

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例19)

采用通用方法5并用实施例6作为起始试剂，得到实施例19。C

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-苯氧基-嘧啶-4-酮(实施例20)

采用通用方法5并用实施例7作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例21)

采用通用方法5并用实施例8作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Luna 10μm柱,5mM NH

5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例22)

采用通用方法6并用实施例14和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例22。C

5-氨基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例23)

采用通用方法6并用实施例15和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例23。C

5-氨基-6-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例24)

采用通用方法6并用实施例16和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例24。C

5-氨基-6-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例25)

采用通用方法6并用实施例17和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例25。C

5-氨基-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例26)

采用通用方法6并用实施例18和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例26。C

5-氨基-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例27)

采用通用方法6并用实施例19和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例27。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(噻唑-4-羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例28)

采用通用方法6并用实施例21和噻唑-4-甲酸作为起始试剂，得到实施例28。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例29)

采用通用方法6并用实施例21和2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例29。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(苯磺酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例30)

采用通用方法9并用实施例21和苯磺酰氯作为起始试剂，得到实施例30。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-溴苯甲酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例31)

采用通用方法6并用实施例21和3-溴苯甲酸作为起始试剂，得到实施例31。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯甲酰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例32)

采用通用方法11并用实施例31和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例32。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(5-溴吡啶-3-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例33)

采用通用方法6并用实施例21和5-溴吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例33。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(6'-甲基[3,3'-联吡啶]-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例34)

采用通用方法11并用实施例33和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例34。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(5-苯基吡啶-3-羰基)哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例35)

采用通用方法11并用实施例33和苯基硼酸作为起始试剂，得到实施例35。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-苯甲酰基-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例36)

采用通用方法6并用实施例21和苯甲酸作为起始试剂，得到实施例36。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例37)

采用通用方法6并用实施例21和1-甲基吲哚-2-甲酸作为起始试剂，得到实施例37。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(1-甲基-5-苯基-吡咯-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例38)

采用通用方法6并用实施例21和1-甲基-5-苯基-吡咯-2-甲酸作为起始试剂，得到实施例38。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-氟-5-碘噻吩-2-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例39)

采用通用方法6并用实施例21和制备例R6a作为起始试剂，得到实施例39。C

5-氨基-3-[(1-{(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例40)

采用通用方法11并用实施例39和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例40。C

5-氨基-3-({(4S)-1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例41)

采用通用方法6并用实施例11和2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例41。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{4-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-羰基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例42)

采用通用方法11并用实施例29和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到实施例42。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-{2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基}-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例43)

采用通用方法11并用实施例29和[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到实施例43。C

5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-1-{(3R,4R)-1-[2-(4-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例44)

采用通用方法11并用实施例41和(4-氟苯基)硼酸作为起始试剂，得到实施例44。C

5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例45)

采用通用方法6并用实施例11和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例45。C

5-氨基-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]-6-苯氧基嘧啶-4(3H)-酮(实施例46)

采用通用方法6并用实施例20和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例46。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例47)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例47。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(1-{(3R,4R)-1-[2-(4-氟苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例48)

采用通用方法11并用实施例29和(4-氟苯基)硼酸作为起始试剂，得到实施例48。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例49)

采用通用方法6并用实施例21和2-甲基噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例49。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例50)

采用通用方法9并用实施例21和2-溴-5-(溴甲基)噻唑作为起始试剂，得到实施例50。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例51)

采用通用方法10并用实施例21和2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲醛作为起始试剂，得到实施例51。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(1-{(3R,4R)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例52)

采用通用方法10并用实施例21和2-氟苯甲醛作为起始试剂，得到实施例52。C

5-氨基-3-({(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例53)

采用通用方法10并用实施例11和2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲醛作为起始试剂，得到实施例53。C

5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-1-{(3R,4R)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例54)

采用通用方法10并用实施例11和2-氟苯甲醛作为起始试剂，得到实施例54。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例55)

采用通用方法6并用实施例21和3-乙氧基苯甲酸作为起始试剂，得到实施例55。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例56)

采用通用方法6并用实施例21和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸作为起始试剂，得到实施例56。C

6-[(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-3-苯基哌啶-1-羰基]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例57)

采用通用方法6并用实施例21和4-氧代-3H-喹唑啉-6-甲酸作为起始试剂，得到实施例57。C

5-[(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-羰基]吲哚啉-2,3-二酮(实施例58)

采用通用方法6并用实施例21和2,3-二氧代吲哚啉-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例58。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例59)

采用通用方法9并用实施例21和5-溴噻吩-2-磺酰氯作为起始试剂，得到实施例59。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N,3-二苯基-哌啶-1-硫代酰胺(实施例60)

采用通用方法7并用实施例21和异硫氰基苯作为起始试剂，得到实施例60。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-苄基-4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例61)

采用通用方法6并用实施例21和2-苄基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例61。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-3-苯基-1-[(吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例62)

采用通用方法9并用实施例21和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐作为起始试剂，得到实施例62。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例63)

采用通用方法9并用实施例21和2-(氯甲基)吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例63。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例64)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基-2-吗啉代-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例64。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例65)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基-2-吡咯烷-1-基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例65。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例66)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例66。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-溴-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二

采用通用方法6并用实施例21和5-溴-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[7-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二

采用通用方法11并用实施例67和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例68。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-溴苯基)磺酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例69)

采用通用方法9并用实施例21和3-溴苯磺酰氯作为起始试剂，得到实施例69。C

2-[(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-1-哌啶基]-2-苯基-乙酸乙酯(实施例70)

采用通用方法9并用实施例21和2-溴-2-苯基-乙酸乙酯作为起始试剂，得到实施例70。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(3-苯基环丁烷羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮,非对映异构体1(实施例71)和

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(3-苯基环丁烷羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮,非对映异构体2(实施例72)

采用通用方法6并用实施例11和3-苯基环丁烷甲酸作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例71和实施例72。

实施例71:C

实施例72:C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例73)

采用通用方法9并用实施例21和2,2-二甲基环氧乙烷作为起始试剂，得到实施例73。C

2-[(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-1-哌啶基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺(实施例74)

采用通用方法9并用实施例21和2-溴-N-甲基-N-苯基-乙酰胺作为起始试剂，得到实施例74。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2,2-二氟-2-苯基-乙酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例75)

采用通用方法6并用实施例21和2,2-二氟-2-苯基-乙酸作为起始试剂，得到实施例75。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N,3-二苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例76)

采用通用方法7并用实施例21和异氰酸基苯作为起始试剂，得到实施例76。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N,3-二苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例77)

采用通用方法7并用实施例11和异氰酸基苯作为起始试剂，得到实施例77。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-甲基-N,3-二苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例78)

将实施例21(150mg,0.2786mmol)、N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯(1.3当量,0.373mmol)、N,N-二乙基乙胺(2.0当量,0.5752mmol)溶于DCM(5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入5ml异丙醇，然后将其通过制备型LC(在C-18Gemini-NX 5μm柱上,5mMNH

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-苄基-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例79)

采用通用方法7并用实施例21和异氰酸基甲基苯作为起始试剂，得到实施例79。C

(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基哌啶-1-甲酰胺(实施例80)

采用通用方法7并用实施例21和1-异氰酸基-4-甲氧基-苯作为起始试剂，得到实施例80。C

(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺(实施例81)

采用通用方法7并用实施例21和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯作为起始试剂，得到实施例81。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-(2,4-二甲氧基苯基)-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例82)

采用通用方法7并用实施例21和1-异氰酸基-2,4-二甲氧基-苯作为起始试剂，得到实施例82。C

(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-N-(3-溴苯基)-3-苯基哌啶-1-甲酰胺(实施例83)

采用通用方法7并用实施例21和1-溴-3-异氰酸基-苯作为起始试剂，得到实施例83。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-(4-氟苯基)-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例84)

采用通用方法7并用实施例21和1-氟-4-异氰酸基-苯作为起始试剂，得到实施例84。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯基]-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例85)

采用通用方法11并用实施例83和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例85。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-N-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酰胺(实施例86)

采用通用方法8并用实施例21和噻唑-2-胺作为起始试剂，得到实施例86。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例87)

采用通用方法8并用实施例21和1,3-苯并噻唑-2-胺作为起始试剂，得到实施例87。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-N-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例88)

采用通用方法8并用实施例21和4-(三氟甲基)噻唑-2-胺作为起始试剂，得到实施例88。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-N-(2-氟苯基)-3-苯基-哌啶-1-甲酰胺(实施例89)

采用通用方法7并用实施例21和1-氟-2-异氰酸基-苯作为起始试剂，得到实施例89。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺(实施例90)

采用通用方法8并用实施例21和2,2,2-三氟乙胺作为起始试剂，得到实施例90。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(2-甲基吡啶-4-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例91)

采用通用方法6并用实施例21和2-甲基吡啶-4-甲酸作为起始试剂，得到实施例91。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(5-甲基吡啶-3-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例92)

采用通用方法6并用实施例21和5-甲基吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例92。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(6-甲基吡啶-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例93)

采用通用方法6并用实施例21和6-甲基吡啶-2-甲酸作为起始试剂，得到实施例93。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(4-甲基吡啶-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例94)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基吡啶-2-甲酸作为起始试剂，得到实施例94。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例95)

采用通用方法6并用实施例21和2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例95。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[1-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例96)

采用通用方法11并用实施例95和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例96。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例97)

采用通用方法6并用实施例21和2,6-二甲基吡啶-4-甲酸作为起始试剂，得到实施例97。C

5-氨基-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-溴-5-氟苯甲酰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例98)

采用通用方法6并用实施例21和3-溴-5-氟-苯甲酸作为起始试剂，得到实施例98。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-氟-5-碘-噻吩-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例99)

采用通用方法6并用实施例18和制备例R6a作为起始试剂，得到实施例99。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例100)

采用通用方法6并用实施例18和2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例100。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基-3-吡啶基)噻吩-2-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例101)

采用通用方法11并用实施例99和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例101。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-({4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(异喹啉-5-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例102)

采用通用方法6并用实施例21和异喹啉-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例102。C

5-氨基-3-({(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-{4-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-羰基}-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例103)

采用通用方法11并用实施例41和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到实施例103。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(3R,4R)-1-(3-氟-5-碘-噻吩-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例104)

采用通用方法6并用实施例11和制备例R6a作为起始试剂，得到实施例104。C

5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-1-{(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基]甲基}-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例105)

采用通用方法11并用实施例104和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例105。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(4-溴-5-氯-3-氟-噻吩-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例106)

采用通用方法6并用实施例21和制备例R6b作为起始试剂，得到实施例106。C

5-氨基-3-[(1-{(3R,4R)-1-[5-氯-3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例107)

采用通用方法11并用实施例106和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例107。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例108)

步骤1:4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

采用通用方法4并用制备例R4h和1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯作为起始试剂，得到4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C

步骤2:5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐

采用通用方法5并用4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始试剂，得到5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐。C

步骤3:实施例108

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8a作为起始试剂，得到实施例108。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例109)

采用通用方法4并用制备例R4h和制备例R10b作为起始试剂，得到实施例109。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例110)

采用通用方法4并用制备例R4h和制备例R10c作为起始试剂，得到实施例110。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例111)

采用通用方法4并用制备例R4h和制备例R10d作为起始试剂，得到实施例111。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(3-异丙基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例112)

采用通用方法4并用制备例R4h和制备例R10e作为起始试剂，得到实施例112。C

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-苯氧基-嘧啶-4-酮(实施例113)

采用通用方法4并用制备例R4g和制备例R10d作为起始试剂，得到实施例113。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-苯氧基-嘧啶-4-酮(实施例114)

采用通用方法4并用制备例R4g和制备例R10e作为起始试剂，得到实施例114。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-苯氧基-嘧啶-4-酮(实施例115)

采用通用方法4并用制备例R4g和制备例R10c作为起始试剂，得到实施例115。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-3-苯基-1-[3-(哌啶-3-基)苯甲酰基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例116)

采用通用方法6并用实施例21和3-(1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基)苯甲酸作为起始试剂，得到粗产物形式的3-[3-[(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-羰基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其直接采用通用方法5反应得到实施例116。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[5-(6-甲基-3-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例117)

采用通用方法11并用实施例59和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例117。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-[[5-(2-噻吩基)-2-噻吩基]磺酰基]哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例118)

采用通用方法11并用实施例59和2-噻吩基硼酸作为起始试剂，得到实施例118。C

5-氨基-3-{[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-{(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-羰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}哌啶-4-基]甲基}-6-苯氧基嘧啶-4(3H)-酮(实施例119)

采用通用方法6并用实施例12和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例119。C

5-氨基-3-({(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例120)

采用通用方法6并用实施例11和5-甲基-1-苯基-吡唑-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例120。C

5-氨基-3-[(1-{(3R,4R)-1-[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰基]-3-苯基哌啶-4-羰基}-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4(3H)-酮(实施例121)

采用通用方法11并用实施例98和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例121。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-1-{(3R,4R)-3-苯基-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4(3H)-酮(实施例122)

采用通用方法6并用实施例21和5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例122。C

6-[(3R,4R)-4-(4-{[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]甲基}-4-羟基哌啶-1-羰基)-3-苯基哌啶-1-羰基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例123)

采用通用方法6并用实施例21和3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-甲酸作为起始试剂，得到实施例123。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-氟-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻吩-2-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例124)

采用通用方法11并用实施例99和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到实施例124。C

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例125)

采用通用方法11并用实施例100和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到实施例125。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例126)

采用通用方法11并用实施例100和[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到实施例126。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-氯-1-甲基-吲哚-2-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例127)

采用通用方法6并用实施例21和3-氯-1-甲基-吲哚-2-甲酸作为起始试剂，得到实施例127。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺(实施例128)

采用通用方法8并用实施例21和2-(三氟甲基)苯胺作为起始试剂，得到实施例128。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氟苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例129)

采用通用方法6并用实施例21和3,5-二氟苯甲酸作为起始试剂，得到实施例129。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氯苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例130)

采用通用方法6并用实施例21和3,5-二氯苯甲酸作为起始试剂，得到实施例130。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例131)

采用通用方法4并用制备例R4j和制备例R5a作为起始试剂，得到(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氰基苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

采用通用方法5并用(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氰基苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Luna 10μm柱,5mM NH

采用通用方法6并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例131。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(1-苯基环丙烷羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例132)

采用通用方法6并用实施例21和1-苯基环丙烷甲酸作为起始试剂，得到实施例132。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氯吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例133)

采用通用方法6并用实施例21和5-氯吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例133。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氟吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例134)

采用通用方法6并用实施例21和5-氟吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例134。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-基]氧基甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例135)

采用通用方法4并用制备例R4d和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例135。C

[(4S)-4-[[5-氨基-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-基]氧基甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-哌啶基]-[(3R,4R)-3-苯基-4-哌啶基]甲酮盐酸盐(实施例136)

采用通用方法5并用实施例135作为起始试剂，得到实施例136。C

(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-6-氧代-4-(3-吡啶基氧基)嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例137)

采用通用方法4并用制备例R4k和制备例R5a作为起始试剂，得到实施例137。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(邻-甲苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例138)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8f作为起始试剂，得到实施例138。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(2-甲氧基苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例139)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8g作为起始试剂，得到实施例139。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(2-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例140)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8n作为起始试剂，得到实施例140。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-6-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例141)

采用通用方法4并用制备例R4e和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例141。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮,盐酸盐(实施例142)

采用通用方法5并用实施例141作为起始试剂，得到实施例142。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例143)

采用通用方法9并用实施例142和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例143。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-4-酮(实施例144)

采用通用方法9并用实施例142和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例144。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例145)

采用通用方法4并用制备例R4c和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例145。C

5-氨基-6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮,盐酸盐(实施例146)

采用通用方法5并用实施例145作为起始试剂，得到实施例146。C

5-氨基-6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例147)

采用通用方法9并用实施例146和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例147。C

5-氨基-6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例148)

采用通用方法9并用实施例146和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例148。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例149)

采用通用方法9并用实施例136和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例149。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(2-噻吩基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例150)

采用通用方法11并用实施例29和2-噻吩基硼酸作为起始试剂，得到实施例150。C

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(3-吡啶基氧基)嘧啶-4-酮,盐酸盐(实施例151)

采用通用方法5并用实施例137作为起始试剂，得到实施例151。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]氧杂环丁烷-3-基]哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例152)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8h作为起始试剂，得到实施例152。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(3-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例153)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8i作为起始试剂，得到实施例153。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例154)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例154。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-[3-(对甲苯基)氧杂环丁烷-3-基]哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例155)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8l作为起始试剂，得到实施例155。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(4-甲氧基苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例156)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8m作为起始试剂，得到实施例156。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(5-甲基吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例157)

采用通用方法6并用实施例11和5-甲基吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例157。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-环己基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例158)

采用通用方法6并用实施例21和2-环己基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例158。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯基]磺酰基-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例159)

采用通用方法11并用实施例69和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例159。C

5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例160)

采用通用方法9并用实施例11和2-氯-4-(氯甲基)嘧啶作为起始试剂，得到实施例160。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-环戊基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例161)

采用通用方法6并用实施例21和2-环戊基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例161。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-氯-5-甲基-苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例162)

采用通用方法6并用实施例21和3-氯-5-甲基-苯甲酸作为起始试剂，得到实施例162。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(5-吡咯-1-基吡啶-3-羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例163)

采用通用方法6并用实施例21和5-吡咯-1-基吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到实施例163。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例164)

采用通用方法9并用实施例11和4-氯-6-(氯甲基)嘧啶作为起始试剂，得到粗产物形式的5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[(6-氯嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮，并将其直接与(6-甲基-3-吡啶基)硼酸采用通用方法11反应得到实施例164。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-环丁基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例165)

采用通用方法6并用实施例21和2-环丁基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例165。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氯苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例166)

采用通用方法4并用制备例R4a和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例166。C

5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例167)

采用通用方法5并用实施例166作为起始试剂，将粗产物通过制备型LC纯化(C-18Gemini-NX 5μm柱,5mM NH

5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例168)

采用通用方法9并用实施例167和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例168。C

5-氨基-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(3-吡啶基氧基)嘧啶-4-酮(实施例169)

采用通用方法6并用实施例151和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例169。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例170)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8j作为起始试剂，得到实施例170。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[3-(3-氯苯基)氧杂环丁烷-3-基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例171)

采用通用方法6并用5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐和制备例R8k作为起始试剂，得到实施例171。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(3-哌啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例172)

采用通用方法6并用实施例21和2-(1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到粗产物形式的3-[5-[(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-羰基]-4-甲基-噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，然后直接采用通用方法5反应得到实施例172。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例173)

采用通用方法4并用制备例4b和制备例5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例173。C

5-氨基-6-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例174)

采用通用方法5并用实施例173作为起始试剂，得到实施例174。C

5-氨基-6-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例175)

采用通用方法9并用实施例174和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例175。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例176)

采用通用方法11并用实施例160和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到实施例176。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-[(2-苯基嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例177)

采用通用方法11并用实施例160和苯基硼酸作为起始试剂，得到实施例177。C

5-氨基-6-(3-氯-5-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例178)

采用通用方法9并用实施例174和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例178。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例179)

采用通用方法6并用实施例136和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例179。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例180)

采用通用方法4并用制备例R4m和制备例5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例180。C

5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例181)

采用通用方法5并用实施例180作为起始试剂，得到实施例181。C

5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例182)

采用通用方法9并用实施例181和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例182。C

5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例183)

采用通用方法9并用实施例181和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例183。C

5-氨基-6-(4-氯-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例184)

采用通用方法6并用实施例181和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例184。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例185)

采用通用方法11并用实施例41和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶作为起始试剂，得到实施例185。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-环丙基-3-甲氧基-苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例186)

采用通用方法4并用制备例R4n和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例186。C

5-氨基-6-(4-环丙基-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例187)

采用通用方法5并用实施例186作为起始试剂，得到实施例187。C

5-氨基-6-(4-环丙基-3-甲氧基-苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例188)

采用通用方法9并用实施例187和4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例188。C

5-氨基-3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例189)

采用通用方法6并用实施例21和2-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例189。C

5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[2-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例190)

采用通用方法6并用实施例11和2-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例190。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例191)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例191。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例192)

采用通用方法6并用实施例11和4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例192。C

(3R,4R)-4-[(3SR,4RS)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

和

(3R,4R)-4-[(3RS,4SR)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例193)

采用通用方法6并用制备例R11b和(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基哌啶-4-甲酸作为起始试剂，得到实施例193。C

(3R,4R)-4-[(3SR,4SR)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

和

(3R,4R)-4-[(3RS,4RS)-4-[[5-氨基-4-(4-氟苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3-氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例194)

采用通用方法6并用制备例R11a和(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基哌啶-4-甲酸作为起始试剂，得到实施例194。C

5-氨基-3-[[(3SR,4RS)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮盐酸盐

和

5-氨基-3-[[(3RS,4SR)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例195)

采用通用方法5并用实施例193作为起始试剂，得到实施例195。C

5-氨基-3-[[(3SR,4SR)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮盐酸盐

和

5-氨基-3-[[(3RS,4RS)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮盐酸盐(实施例196)

采用通用方法5并用实施例194作为起始试剂，得到实施例196。C

5-氨基-3-[[(3SR,4RS)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮

和

5-氨基-3-[[(3RS,4SR)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例197)

采用通用方法6并用实施例195和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例197。C

5-氨基-3-[[(3SR,4SR)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮

和

5-氨基-3-[[(3RS,4RS)-3-氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例198)

采用通用方法6并用实施例196和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到实施例198。C

5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例199)

采用通用方法6并用实施例21和4-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)噻唑-5-甲酸盐酸盐作为起始试剂，得到实施例199。C

5-氨基-6-[4-(羟基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例200)

采用通用方法4并用制备例R4l和制备例R5a作为起始试剂，得到粗产物形式的(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-甲酰基苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

将(3R,4R)-4-[4-[[5-氨基-4-(4-甲酰基苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯采用通用方法5反应得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苯甲醛盐酸盐，将其与2-(氯甲基)-4-甲基-嘧啶采用通用方法9反应得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苯甲醛。

将4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苯甲醛(24mg,0.037mmol)和硼氢化钠(1.4mg,1当量)在室温下溶于甲醇(3ml)20小时。将残余物直接进行制备型LC(在C-18Gemini-NX 5μm柱上,5mM NH

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例201)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例201。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例202)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例202。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(哒嗪-3-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例203)

采用通用方法9并用实施例11和3-(溴甲基)哒嗪氢溴酸盐作为起始试剂，得到实施例203。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例204)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐作为起始试剂，得到实施例204。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例205)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)-4-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例205。C

5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例206)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)-4,6-二甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例206。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(6-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例207)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)-6-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例207。C

(3R,4R)-4-[(4S)-4-[[5-氨基-4-(4-氰基苯氧基)-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例208)

采用通用方法4并用制备例R4j和制备例R5b作为起始试剂，将对映异构体通过手性色谱分离得到实施例208。C

4-[5-氨基-1-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈盐酸盐(实施例209)

采用通用方法5并用实施例208作为起始试剂，得到实施例209。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例210)

采用通用方法6并用实施例209和4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到粗产物形式的4-[5-氨基-1-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈，然后直接采用通用方法2反应得到实施例210。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例211)

采用通用方法9并用实施例11和2-(氯甲基)-3-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例211。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(嘧啶-4-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例212)

采用通用方法9并用实施例11和4-(氯甲基)嘧啶作为起始试剂，得到实施例212。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例213)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例213。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(哒嗪-3-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例214)

采用通用方法9并用实施例136和3-(溴甲基)哒嗪氢溴酸盐作为起始试剂，得到实施例214。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例215)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐作为起始试剂，得到实施例215。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例216)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)-4-甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例216。C

5-氨基-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例217)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)-4,6-二甲基-嘧啶作为起始试剂，得到实施例217。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(6-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例218)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)-6-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例218。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例219)

采用通用方法9并用实施例136和2-(氯甲基)-3-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例219。C

5-氨基-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(嘧啶-4-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)嘧啶-4-酮(实施例220)

采用通用方法9并用实施例136和4-(氯甲基)嘧啶作为起始试剂，得到实施例220。C

5-氨基-6-(4-氯苯氧基)-3-[[(4S)-3,3-二氟-4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例221)

采用通用方法9并用实施例167和2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪盐酸盐作为起始试剂，得到实施例221。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氯苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例222)

采用通用方法6并用实施例209和3,5-二氯苯甲酸作为起始试剂，得到粗产物形式的4-[5-氨基-1-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-(3,5-二氯苯甲酰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-3,3-二氟-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈，将其直接采用通用方法2进行反应得到实施例222。C

N-[[4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(实施例223)

将实施例210(1.0当量)、叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(3.8当量)和碳酸氢钠(5.0当量)溶于THF和水(1:1)。将反应混合物在室温下搅拌至反应完成。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例224)

采用通用方法9并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和5-[5-(氯甲基)-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基吡啶作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例224。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基-1-(吡啶-3-羰基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例225)

和

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氯吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例226)

采用通用方法6并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和5-氯吡啶-3-甲酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氯吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氯吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例225和实施例226。

实施例225:C

实施例226:C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例227)

采用通用方法6并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法11并用4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[4-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例227。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例228)

采用通用方法11并用4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]硼酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-4-甲基-噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例228。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[5-(6-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例229)

采用通用方法11并用4-[5-氨基-1-[[1-[(3R,4R)-1-(5-氯吡啶-3-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和(6-甲基-3-吡啶基)硼酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[5-(6-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[5-(6-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例229。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(异喹啉-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例230)

采用通用方法6并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和异喹啉-5-甲酸作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(异喹啉-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-(异喹啉-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例230。C

5-氨基-6-[4-(氨基甲基)苯氧基]-3-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]嘧啶-4-酮(实施例231)

步骤1:2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-甲醛

将2-氯嘧啶-4-甲醛(17.7g,124mmol)、(6-甲基-3-吡啶基)硼酸(34g,248mmol,2当量)、二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(1.76g,0.02当量,2.48mmol)和碳酸铯(80.9g,2当量,248mmol,100质量％)溶于THF(85mL)和水(85mL)。在100℃下搅拌至反应完成，分相并将水相用EtOAc萃取。将水相用1M HCl调节至pH＝7，然后用DCM萃取。将有机相合并并蒸发。将粗产物溶于500mL DCM，然后加入105g硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，用DCM和EtOAc作为洗脱剂(梯度洗脱法0-50％)得到2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-甲醛。C

步骤2:实施例231

采用通用方法10并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈和2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-甲醛(以上步骤1制得的)作为起始试剂，得到4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈。

采用通用方法2并用4-[5-氨基-1-[[4-羟基-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-6-氧代-嘧啶-4-基]氧基苄腈作为起始试剂，得到实施例231。C

药理学研究

使用罗丹明-110c-末端标记的遍在蛋白作为底物(UbiQ Bio)测量USP7活性。与USP7一起温育导致可引起荧光增加的罗丹明-110的释放，其可用于连续测量USP7活性。

USP7反应以50μL的体积在384孔黑色固体低结合板(Corning#3575)中进行。反应缓冲液由100mM Bicine pH 8.0,0.01％TritonX100,1mM TCEP和10％DMSO组成。

将0.25nM His-His-USP7(aa208-560,[C315A])与化合物(终浓度10％DMSO)一起在30℃温育60分钟。然后通过加入500nM遍在蛋白-罗丹明-110底物或4μM遍在蛋白-罗丹明-110底物引发反应，并且每3分钟读板一次，持续21分钟以测量罗丹明-110的释放。使用Biomek Neo读板仪(Ex.485nm，Em.535nm)测量荧光强度(FLINT)读数。

增加剂量的化合物的抑制作用表示为与“仅DMSO”和“完全抑制”对照(无USP7)之间建立的动力学速率相比的动力学速率降低百分比。使用4-参数Logistic模型205(S型剂量-反应模型)，在XL-Fit中，从11个点的剂量响应曲线确定使动力学速率降低50％的抑制浓度(IC

下表1中显示的结果表明，本发明化合物抑制USP7蛋白与上文所述的荧光肽之间的相互作用。

细胞毒性研究通过MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物]分析进行评价，并在Z138套细胞淋巴瘤肿瘤细胞系上进行。将细胞分布在微孔板上并暴露于测试化合物96小时。然后加入MTT 4小时，其通过NAD(P)H依赖性细胞氧化还原酶转化为呈紫色的甲

结果表明，本发明化合物具有细胞毒性。

NT:未测定

1000片包含5mg剂量的选自实施例1至231的化合物的片剂

选自实施例1至231的化合物......................5g

小麦淀粉......................................20g

玉米淀粉......................................20g

乳糖..........................................30g

硬脂酸镁......................................2g

二氧化硅......................................1g

羟丙基纤维素..................................2g

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：C·韦伯;A·科奇;A·华沙斯;A·基斯;B·莫尔纳;A·菲乌马纳;A·马西亚斯;J·B·穆雷;D·德马勒斯;L·伊万希茨;O·杰内斯特;K·黑格杜斯;P·斯普兰尼茨;T·苏斯;
专利申请人：法国施维雅药厂;弗纳里斯研发有限公司;

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