NK0209四个光学异构体及其制备方法和在防治植物病毒方面的应用
文献发布时间:2023-06-19 11:37:30
技术领域
本发明涉及NK0209四个光学异构体及其制备方法和在防治植物病毒方面的应用,属农药技术领域。
背景技术
南开大学汪清民课题组首次发现沙生植物骆驼蓬中的β-咔啉类生物碱骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱具有很好的抗烟草花叶病毒活性。他们进行广泛的结构修饰和改造,设计合成了结构多样性的β-咔啉和二氢-β-咔啉及四氢-β-咔啉生物碱及其衍生物库,开展系统的构效关系研究,创制了超高效的植物病毒病防治药剂候选品种NK0209,田间防治烟草病毒、三七病毒、唐菖蒲花叶病毒和香蕉束顶病效果很好,对大鼠低毒,正在产业化研发。
手性对于化合物的生物活性具有重要影响。不同手性的药物在药效、毒性、药物代谢动力学和生物降解性方面往往存在差异。与此类似,对于农药来说,不同手性异构在生物活性、毒性及降解性方面也存在差异。研究不同手性异构体活性的差异对于农药的增效减施具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供NK0209四个光学异构体及其制备方法和在防治植物病毒方面的应用。本专利的NK0209四个光学异构体表现出很好的抗植物病毒活性。
本发明的NK0209四个光学异构体是具有如下通式所示结构的化合物:
其中,通式所示化合物具体为如下四个光学异构体:
本发明提供了上述NK0209四个光学异构体的制备方法,该方法包括:以L-或D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料,MeOH∶H
本发明通式的NK0209四个光学异构体具有优异的抗植物病毒活性,能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等,可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病,尤其适合于防治烟草花叶病。
本发明通式的NK0209四个光学异构体作为植物病毒抑制剂可以直接使用,也可以加上农业上接受的载体使用,也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用,这些组合物有的表现增效作用,有的表现相加作用。
具体实施方式
本发明提供了NK0209四个光学异构体,该NK0209四个光学异构体为通式所示的化合物:
其中,通式所示化合物具体为如下四个光学异构体:
本发明提供了上述NK0209四个光学异构体的制备方法,该方法包括:以L-或D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料,MeOH∶H
该制备过程可以以下述路线所表示:
本发明提供了上述NK0209四个光学异构体在抗植物病毒活性方面的应用。
本发明提供的NK0209四个光学异构体具有优异的抗植物病毒活性,能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等,可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病,尤其适合于防治烟草花叶病。
本发明提供的NK0209四个光学异构体作为植物病毒抑制剂可以直接使用,也可以加上农业上接受的载体使用,也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用,这些组合物有的表现增效作用,有的表现相加作用。
本发明还提供了一种采用上述NK0209四个光学异构体作为植物病毒抑制剂进行抗植物病毒的方法。
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明,但不意味着限制本发明。
实施例1:(1S,3S)-N′-(4-氯苯基亚甲基)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰的合成
(1S,3S)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(1a)
将L-色氨酸甲酯盐酸盐(9.5g,37.5mmol)和40%乙醛水溶液(10.0mL)溶于甲醇和水的混合溶液中(150mL,75/25%,v/v)加热回流16小时。反应液冷却至室温,减压脱溶。向减压后的固体中加入14%氨水,氯仿萃取,无水硫酸钠干燥。减压脱溶得黄色固体(6.40g,70%);通过核磁检测cis∶trans=(63∶37)。用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)柱层析得浅黄色固体,熔点:64-66℃;
化合物1b,1c和1d通过重复化合物1a步骤完成。
(1R,3S)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(1b)
白色固体,熔点:190-191℃;
(1R,3R)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(1c)
浅黄色固体,熔点:65-66℃;
(1S,3R)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯(1d)
白色固体,熔点:188-189℃;
(1S,3S)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼(2a)
将1a(0.65g,2.67mmol)和80%水合肼(3.2mL,10.66mmol)加入到35mL乙醇中,加热回流5小时。冷却至室温,减压脱溶。向旋蒸后的液体中加入50mL乙酸乙酯,饱和食盐水洗,无水Na
化合物2b,2c和2d通过重复化合物1a步骤完成。
(IR,3S)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼(2b)
白色固体,收率83%,熔点:244-246℃;
(1R,3R)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼(2c)
黄色固体,收率:96%,熔点:107-109℃;
(1S,3R)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼(2d)
白色固体,收率84%,熔点:248-250℃;
(1S,3S)-N′-(4-氯苯基亚甲基)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼
室温条件下向2a(0.54g,2.21mmol)的40mL甲苯悬浊液中滴加对氯苯甲醛(0.29g,2.65mmol),滴加完毕加热回流20小时。TLC检测反应结束后,冷却反应液至室温,在此过程中有沉淀生成,抽滤,滤饼用甲苯洗涤,得黄色固体,收率:81%,熔点248-250℃;
化合物1R3S,1R3R和1S3R通过重复化合物1S3S步骤完成。
(1R,3S)-N′-(4-氯苯基亚甲基)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼
黄色固体,收率81%,熔点:262-266℃;
(1R,3R)-N′-(4-氯苯基亚甲基)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼
黄色固体,收率87%,熔点:266-268℃;
(1S,3R)-N′-(4-氯苯基亚甲基)-1-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰肼
黄色固体,收率:77%,熔点:238-240℃;
实施例2:抗烟草花叶病毒活性的测定,测定程序如下:
1.病毒提纯及浓度测定:
参照南开大学元素所生测室编制的烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后,测定浓度,随后4℃冷藏备用。
2.化合物溶液配制:
称量后,将原药用DMF溶解,配成1×105μg/mL的母液,随后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度;宁南霉素制剂则直接兑水稀释。
3.摩擦接种珊西烟适龄叶片,用流水冲洗,病毒浓度10μg/mL。收干后剪下,沿叶中脉对剖,左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中,30分钟后取出,在适宜的光照温度下保湿培养,每3片叶为1次重复,重复3次。3天后记录病斑数,计算防效。
4.活体保护作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,全株喷雾施药,每处理3次重复,并设1‰吐温80水溶液对照。24小时后,叶面撒布金刚砂(500目),用毛笔蘸取病毒液,在全叶面沿支脉方向轻擦2次,叶片下方用手掌支撑,病毒浓度10μg/mL,接种后用流水冲洗。3天后记录病斑数,计算防效。
5.活体治疗作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,用毛笔全叶接种病毒,病毒浓度为10μg/mL,接种后用流水冲洗。叶面收干后,全株喷雾施药,每处理3次重复,并设1‰吐温80水溶液对照。3天后,记录病斑数,计算防效。
6.活体钝化作用
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30分钟后,摩擦接种,病毒浓度20μg/mL,接种后即用流水冲洗,重复3次,设1‰吐温80水溶液对照。3天后数病斑数,计算结果。
抑制率(%)=[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100%
表1抗烟草花叶病毒(TMV)活性测试结果
TMV生测数据显示,化合物(1S,3S)、(1R,3S)、(1R,3R)和(1S,3R)的抗病毒活性要高于商品化的抗植物病毒药物宁南霉素(活体钝化、活体治疗、活体保护的抑制率分别为:57.3±1.9,54.2±3.3,55.0±4.1,500μg/mL)和病毒唑(活体钝化、活体治疗、活体保护的抑制率分别为:39.7±2.2,36.7±2.8,38.4±1.5,500μg/mL)。
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