一种吡咯替尼杂质、其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种吡咯替尼杂质、其制备方法及用途。

背景技术

马来酸吡咯替尼(英文名称为Pyrotinib Maleate)，化学名为(R，E)-N(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐(1:2)，其结构式如下：

马来酸吡咯替尼由江苏恒瑞医药公司研发，于2020年8月在中国上市，商品名艾瑞妮。马来酸吡咯替尼是一种新一代的抗HER2治疗靶向药，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长，具有全能、强效的抗肿瘤作用。

药品中的杂质种类和含量关乎着药品的质量品质和安全性，也是药物研究领域中一项重要的工作。因此，为了提高马来酸吡咯替尼的质量和安全性，十分有必要对马来酸吡咯替尼中可能存在的杂质做进一步的、更深入的研究。

发明内容

为进一步研究马来酸吡咯替尼的产品质量和安全性，本发明的一个目的是提供一种吡咯替尼杂质。

本发明的另一个目的是提供所述吡咯替尼杂质的制备方法。

本发明的还一个目的是提供所述吡咯替尼杂质的用途。

本发明提供了一种如式1所示的吡咯替尼杂质，

在合成马来酸吡咯替尼的过程中(例如，参照中国专利CN 102471312A公开的合成路线合成马来酸吡咯替尼)，本发明的发明人发现了如式1所示的吡咯替尼杂质，该杂质对马来酸吡咯替尼的分析检测、质量控制、安全性研究等方面都具有重要的作用。

本发明还提供了所述吡咯替尼杂质的制备方法，通过如式2所示的吡咯替尼游离碱与氧气反应制得；反应路线如下：

本发明提供的制备方法工艺简便，反应条件温和，可操作性强，有利于方便、快速地获得高纯度的杂质样品而用于马来酸吡咯替尼的分析检测等。

本发明提供的制备方法可进一步包括：将所述吡咯替尼游离碱溶于有机溶剂中形成原料溶液，再向所述原料溶液中通入氧气进行反应制得。

本发明提供的制备方法中，用于形成原料溶液的有机溶剂可以为能够溶解吡咯替尼游离碱但又不影响氧化反应的任意种类，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯中的一种或多种。

本发明提供的制备方法中，所述原料溶液中，所述吡咯替尼游离碱的浓度可以为0.5～10wt％，包括但不限于约0.5wt％、约1wt％、约1.5wt％、约2wt％、约2.5wt％、约3wt％、约3.5wt％、约4wt％、约4.5wt％、约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％的浓度值或任意组合的浓度区间。在一些优选的实施方式中，所述吡咯替尼游离碱的浓度可以为1～5wt％。

本发明提供的制备方法中，所述氧气的通入速度、通入量可根据吡咯替尼游离碱底物的量进行调节。进一步地，所述氧气的通入速度可以为V mL/分钟，其中，V表示所述原料溶液体积的40～100％的体积，包括但不限于约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％的体积比值或任意组合的体积比区间。在一些优选的实施方式中，V表示所述原料溶液体积的50～80％的体积。

本发明提供的制备方法中，所述反应的反应温度可以为60～100℃，包括但不限于约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃的温度值或任意组合的温度区间。在一些优选的实施方式中，所述反应的反应温度可以为80～85℃。

本发明提供的制备方法中，所述反应的反应时间可以为40小时以上。在一些优选的实施方式中，所述反应的反应时间可以为40～80小时，包括但不限于约40小时、约50小时、约60小时、约70小时、约80小时的时间值或任意组合的时间区间。

本发明还提供了所述吡咯替尼杂质在检测和/或控制马来酸吡咯替尼质量中的用途。

由于本发明提供了如式1所示的吡咯替尼杂质的详细结构信息和制备方法，因此本领域技术人员可以容易地获得高纯度的杂质样品(例如，作为外标物质)，并根据本领域的常规技术建立所述吡咯替尼杂质的分析、检测方法(例如，外标法等)，由此可实现在马来酸吡咯替尼的质量检测和/或质量控制中的应用。

综上所述，本发明提供了新的吡咯替尼杂质的详细信息和制备方法，可以用于建立该杂质的分析、检测方法，对马来酸吡咯替尼的质量控制、安全性研究等方面都具有十分重要的意义。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。

本发明的实施例中所使用的溶剂、试剂均购自阿拉丁试剂公司，均为分析纯；

本发明的实施例中所使用的表征方法如下：

高分辨质谱，使用Waters Xevo G2-S QTof高分辨质谱仪；

核磁共振波谱，使用Bruker AVANCE III HD 400M核磁共振仪；

高效液相色谱(HPLC)，使用Agilent 1260高效液相色谱仪。

如无特别说明，本发明所使用的百分数均为质量百分数。

实施例1 吡咯替尼杂质的合成

向100mL的烧瓶中依次加入1g吡咯替尼游离碱和50mL的DMF，搅拌溶解，将所得溶液于80℃下将氧气管插入液面下缓慢通气，控制通气速度在30mL/分钟，反应50小时。将所得合成液浓缩，柱层析分离产物，即可得吡咯替尼杂质，白色固体0.05g，HPLC纯度为98％，收率为5％。

ESI-HRMS(m/z):C

实施例2 吡咯替尼杂质的合成

向100mL的烧瓶中依次加入1g吡咯替尼游离碱和50mL的DMSO，搅拌溶解，将所得溶液于85℃下将氧气管插入液面下缓慢通气，控制通气速度在30mL/分钟，反应50小时。将所得合成液浓缩，柱层析分离产物，即可得吡咯替尼杂质，白色固体0.04g，HPLC纯度为98％，收率为4％。

ESI-HRMS(m/z):C

实施例3 吡咯替尼杂质的合成

向100mL的烧瓶中依次加入1g吡咯替尼游离碱和50mL的甲苯，搅拌溶解，将所得溶液于80℃下将氧气管插入液面下缓慢通气，控制通气速度在30mL/分钟，反应50小时。将所得合成液浓缩，柱层析分离产物，即可得吡咯替尼杂质，白色固体0.07g，HPLC纯度为98％，收率为7％。

ESI-HRMS(m/z):C

除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。

本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。