含有二甲双胍和安非他酮的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种含有二甲双胍和安非他酮的药物组合物及其用途。

背景技术

二甲双胍上市已有60年左右，是目前临床应用最广泛的一种口服降糖药物，在各种2型糖尿病防治指南中均处在一线用药地位。与其他口服降糖药物相比，它具有确切的降糖效果，且低血糖发生风险小，价格低廉。二甲双胍可以促进外周组织对葡萄糖的利用，抑制肝糖生成，增加无氧酵解，还可以改善胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素敏感。此外，研究显示，二甲双胍还有助于控制体重，因此尤其适用于肥胖的糖尿病患者，也可用于肥胖患者的减肥。

安非他酮属于氨基酮类抗抑郁药，于1989年在美国上市，目前广泛应用于抑郁症和戒烟的治疗。它的化学结构和作用机制不同于其他抗抑郁药，对SSRI类抵抗的患者有较高的临床缓解率，且没有其他抗抑郁药物常见的不良反应，如体重增加、性功能障碍和过度镇静。耐受性好，安全性高，可作为临床治疗单相抑郁和双相抑郁的首选。

二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，可引起腹痛、呕吐或腹泻等；最严重的不良反应是乳酸酸中毒，虽然罕有发生，但严重者可能致死；长期应用二甲双胍，还可能会影响维生素B12的吸收。二甲双胍的不良反应与用药剂量呈正相关，药物剂量越大，其不良反应也相应增加。因此，需要研制开发疗效更好、安全性更高的降糖药物。目前，没有二甲双胍和安非他酮的复方制剂上市销售，也没有二甲双胍和安非他酮联合使用的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的药物组合物，所述药物组合物含有二甲双胍和安非他酮。研究发现，二甲双胍与安非他酮合用时，疗效增强。因此，疗效相当的情况下，合用安非他酮时，二甲双胍的用量更少，安全性更高。

为实现以上目的，本发明采用的技术方案为：

一种药物组合物，包含两种活性成分：1)二甲双胍或其药学上可接受的盐和2)安非他酮或其药学上可接受的盐。

上述二甲双胍或其药学上可接受的盐与安非他酮或其药学上可接受的盐的重量比为4-8:1，优选为6:1。

上述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐中的一种。

上述药物组合物采用常规制药方法制备成口服制剂。

上述口服制剂可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂中的一种。

本发明的目的还在于提供上述药物组合物的多种用途：

上述药物组合物在制备降血糖药物中的用途。

上述药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

上述的药物组合物在制备预防糖尿病并发症的药物中的用途。

上述的药物组合物在制备减重药物中的用途。

本发明提供的药物组合物具有以下优势：

1)该组合物可以有效降低血糖，避免各种组织由于高血糖的长期存在而造成的慢性损害、功能障碍，具有有效治疗糖尿病或预防糖尿病并发症的作用。

2)该组合物联用二甲双胍和安非他酮，与二甲双胍单方相比，达到同样降糖效果时，二甲双胍的用量更小，较二甲双胍单方使用时更安全，可以降低不良反应发生率和程度。

3)体重增加是诱发糖尿病的重要因素之一。在相同饮食条件下，肥胖者患糖尿病的相对风险较非肥胖者高7倍。适当地减轻体重有利于糖尿病的预防和治疗。实验证明，二甲双胍和安非他酮联合使用，其对体重的降低作用优于二甲双胍单方，更有利于糖尿病的防治。

4)该组合物仅降低病理性的高血糖，对生理性的血糖无影响，因此不会造成严重的低血糖，优于其它常见降糖药，如磺脲类、格列奈类、胰岛素等。其使用方便，不受限制，安全性高。

5)该组合物成本较低，由于糖尿病需要长期用药，低成本的药物可以造福更多穷苦患者，减轻疾病给他们带来的影响，提高患者的生活质量。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明作进一步解释说明，但本发明并不仅限于这些内容。

实施例1二甲双胍联合安非他酮用药对db/db小鼠血糖和体重的影响

试验动物：C57BL/6J小鼠10只，鼠龄6-8周，体重20-30g，用于空白对照组；db/db小鼠50只，鼠龄6-8周，体重40-60g，平均分成5组，每组10只，用于模型对照组和各给药组。

试验方法：动物自由饮食，根据表1给药方案经口灌胃给药，1次/天，连续4周，每周称量一次动物体重及摄食量。于给药2周后、4周后，测定动物禁食4h的血糖。

表1试验分组及给药方案

试验结果：

1.连续给药4周内对db/db小鼠摄食量的影响

给药14～28d内，二甲双胍组小鼠摄食量均略低于模型对照组，但无统计学的显著性差异。联合用药各组在连续给药7d后小鼠摄食量开始明显低于模型对照组和二甲双胍组。此外，连续给药28d后联合用药各组小鼠摄食量显著低于二甲双胍组小鼠摄食量(表2)。

表2给药28天内对db/db小鼠摄食量(g)的影响(n＝10)

2.连续给药4周内对db/db小鼠体重的影响

连续给药28d内，各组小鼠体重均逐渐增加，模型对照组与二甲双胍组小鼠体重基本保持一致，联合用药各组小鼠体重在给药7～28d内略低于模型对照组和二甲双胍组(表3)。

表3给药28天内对db/db小鼠体重(g)的影响(n＝10，

3.连续给药2周后对db/db小鼠血糖水平的影响

连续给药2周后，空白对照组、模型对照组及二甲双胍组小鼠血糖均无太大波动，联合用药各组db/db小鼠的血糖水平均有所降低，联合用药2组更显著(表4)。

表4给药2周后对db/db小鼠血糖(mmol/L)水平的影响(n＝10，

试验结论：

在本次试验中，联合用药各组给药28d后对II型糖尿病db/db小鼠摄食量、体重、血糖以及糖化血红蛋白均有明显的降低作用，且各项指标显示其药效均优于二甲双胍单独用药。这说明二甲双胍与安非他酮联合用药，可以更好的发挥降糖、减重的作用，效果更显著。达到相同疗效时，联合安非他酮，可以减少二甲双胍的用量，进一步降低不良反应风险。

实施例2二甲双胍联合安非他酮用药对db/db小鼠血糖和体重的影响

试验动物：C57BL/6J小鼠10只，鼠龄6-8周，体重20-30g，用于空白对照组；db/db小鼠70只，鼠龄6-8周，体重40-60g，平均分成7组，每组10只，用于模型对照组和各给药组。

试验方法：动物自由饮食，根据表5给药方案经口灌胃给药，1次/天，连续4周，每周称量一次动物体重及摄食量。于给药2周后、4周后，测定动物禁食4h的血糖。

表5试验分组及给药方案

OGTT试验

给药期结束时，动物禁食不禁水16h，测定0min血糖。各组动物根据表5给药方案给药1h后，经口灌胃给予葡萄糖溶液(2g/kg，10ml/kg)，尾尖采血测定给糖后30min、60min、120min、180min的血糖，计算血糖时间曲线下面积AUC。实验结束后恢复自由饮食饮水。

ITT试验

OGTT试验完成后，隔天进行ITT试验。动物禁食不禁水1小时，测定0min血糖。各组动物根据表5给药方案给药1h后，腹腔注射胰岛素溶液(1.0unit/kg，5ml/kg)，测定给予胰岛素后30min、60min、120min、180min的血糖值，计算血糖时间曲线下面积AUC。实验结束后动物采用吸入过量CO2深度麻醉，心脏采集血液，用EDTA-K2抗凝，检测糖化血红蛋白。

试验结果：

1.连续给药4周内对db/db小鼠摄食量的影响

连续给药28天内，空白对照组与模型对照组小鼠摄食量基本保持不变。至给药7d后，二甲双胍中、高剂量组小鼠摄食量均明显低于模型对照组，但无统计学的显著性差异，低剂量组小鼠摄食量与模型对照组基本相同。至给药14d后，小鼠摄食量随着给药时间以及给药剂量的逐渐增加而减少。与模型对照组比较，联合用药各组小鼠摄食量均低于对应的二甲双胍剂量组，高剂量时较为明显。二甲双胍单独用药和二甲双胍联合安非他酮用药均能减少小鼠的摄食量，但联合用药摄食量降低趋势更明显(表6)。摄食量的统计结果是每笼动物(每组10只，5只/笼)1天的平均摄食量，统计时间为9:00至次日9:00。

表6连续给药28天内对db/db小鼠摄食量(g)的影响(n＝10)

2.连续给药4周内对db/db小鼠体重的影响

连续给药28d内，各组小鼠体重呈稳定增长的趋势。与模型对照组比较，各给药组小鼠体重于给药7d后均明显降低。7～28d内，联合用药各剂量组动物体重增长趋势略低于模型对照组和对应的二甲双胍剂量组(表7)。

表7连续给药28天内对db/db小鼠体重(g)的影响(n＝10，

3.连续给药2周、4周后对db/db小鼠血糖水平的影响

连续给药2周后，空白对照组及模型对照组小鼠血糖均无太大波动。联合用药各剂量组小鼠血糖水平均明显低于模型对照组，且均低于对应的二甲双胍剂量组。至给药4周后，二甲双胍各剂量组小鼠血糖水平开始出现下降的趋势，并且呈剂量依赖性，但与模型对照组相比无显著性差异。联合用药的各剂量组表现出良好的量效关系，各剂量组小鼠血糖水平均显著低于模型对照组，而且，联合用药低剂量组的降糖效果都要优于二甲双胍单独用药的高剂量组(表8)。

表8连续给药2周、4周后对db/db小鼠血糖水平(mmol/L)的影响(n＝10，

4.连续给药4周后对db/db小鼠OGTT血糖水平及AUC的影响

1)对血糖水平的影响

连续给药28d后，各组小鼠给药1h后经口灌胃给予葡萄糖溶液，模型对照组的动物血糖水平明显高于空白对照组，且小鼠血糖水平均在给糖后30min达峰值，动物血糖水平随时间逐渐降低，至给糖180min后空白对照组及模型对照组的动物血糖仍高于0点的血糖水平。

在给糖30min后的每个时间点，二甲双胍各剂量组小鼠血糖水平均明显低于模型对照组。联合用药的各剂量组也显著降低了小鼠的血糖水平，同样在每个时间点都显示出良好的量效关系，其降低小鼠的血糖水平趋势与二甲双胍单独用药基本一致，但二甲双胍联合安非他酮用药对降低小鼠血糖的力度明显要比二甲双胍单独用药强。

2)对AUC的影响

二甲双胍及联合用药各剂量组AUC值均低于模型对照组。联合用药的各剂量组AUC值都低于对应的二甲双胍剂量组，与血糖检测的结果吻合，即二甲双胍联合安非他酮用药对db/db小鼠耐受葡萄糖的能力要强于二甲双胍单独用药(表9)。

表9连续给药28天后对db/db小鼠OGTT血糖水平(mmol/L)影响(n＝10，

5.连续给药4周后对db/db小鼠ITT血糖水平及AUC的影响

1)对血糖水平的影响

各小鼠给药1h后腹腔注射胰岛素溶液，空白对照组与模型对照组小鼠血糖于给胰岛素后60min达低谷，120min后动物血糖水平开始逐渐回升，180min时恢复至正常水平。

给予胰岛素30min后，二甲双胍高、中剂量组小鼠血糖水平均显著低于模型对照组，180min后血糖水平接近最低，二甲双胍低剂量组的动物血糖在每个时间点也都低于模型对照组，120min时血糖达最低，180min后血糖恢复至接近0点水平。二甲双胍各剂量组在给予胰岛素30min后的每个时间点均显示出良好的量效关系；联合用药各剂量组给予胰岛素后小鼠的血糖水平也明显降低，且动物的血糖水平随剂量的增加而降低；联合用药中、低剂量组动物血糖在给予胰岛素180min后趋于稳定，而高剂量组显示其动物血糖仍有继续降低的趋势。与二甲双胍各剂量组比较，联合用药的各对应剂量组小鼠血糖均要略低，且联合用药高、中、低剂量组分别在180min、60min、180min时与二甲双胍单独用药对应剂量组比较具统计学的显著性差异(P<0.05)，说明二甲双胍与安非他酮联合用药可以提高db/db小鼠对胰岛素的敏感性，其药效作用强于二甲双胍单独用药。

2)对AUC的影响

二甲双胍各剂量组AUC均低于模型对照组，联合用药各剂量组AUC均显著低于模型对照组，且低于二甲双胍单独用药的各对应剂量组，这也证明了二甲双胍联合安非他酮用药对提高db/db小鼠对胰岛素的敏感性的作用强于二甲双胍单独用药(表10)。

表10连续给药28天后对db/db小鼠OGTT血糖水平(mmol/L)影响(n＝10，

6.连续给药4周后对小鼠糖化血红蛋白的影响

连续给药28d后，二甲双胍单独用药的各剂量组对小鼠糖化血红蛋白含量均有明显的降低作用，并随剂量的增加糖化血红蛋白的含量逐渐降低，但与模型对照组相比均无统计学的显著性差异。联合用药各剂量组小鼠糖化血红蛋白含量也明显低于模型对照组，且高剂量组显著降低(P<0.05v.s模型对照组)，并且也显示出良好的量效关系。此外，联合用药各剂量组小鼠糖化血红蛋白的含量均低于二甲双胍单独用药的对应剂量组，说明前者降低小鼠糖化血红蛋白的能力强于二甲双胍单独用药(表11)。

表11连续i.g给予受试物28天后对db/db小鼠糖化血红蛋白影响(n＝10，

结论：

1.连续给药7-28d后，与二甲双胍单独用药相比，二甲双胍联合安非他酮用药对小鼠摄食量的影响更大，对小鼠体重增长的抑制作用更强。

2.连续给药2周、4周后，二甲双胍联合安非他酮用药可明显降低小鼠血糖水平，其效果优于二甲双胍单独用药；

3.在OGTT实验中，二甲双胍联合安非他酮用药对db/db小鼠耐受葡萄糖的能力要强于二甲双胍单独用药；

4.在ITT实验中，二甲双胍联合安非他酮用药对提高db/db小鼠对胰岛素敏感性的作用强于二甲双胍单独用药；

5.连续给药28d后，二甲双胍联合安非他酮用药可显著降低小鼠糖化血红蛋白含量，高剂量组尤为明显，且效果优于二甲双胍单独用药。

在对II型糖尿病db/db小鼠降糖作用的研究中，二甲双胍安非他酮联合用药28d后可明显降低db/db小鼠摄食量、体重、禁食4小时血糖以及糖化血红蛋白含量，可明显提高db/db小鼠对糖的耐受能力，提高db/db小鼠对胰岛素的敏感性。各项指标显示其药效均明显优于二甲双胍单独用药。

实施例3组合物片剂

处方：

制备工艺：

1、将所有原辅料过40目筛备用。

2、配制3％羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂备用。

3、照处方量将盐酸安非他酮、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、预胶化淀粉及交联羧甲基纤维素钠置高速混合制粒机中，低速混合5分钟。

4、将黏合剂加入混合均匀的物料中，低速混合3分钟制软材。

5、使用摇摆式颗粒机安装16目筛制粒。

6、湿颗粒于70℃±5℃干燥2-3小时。

7、干颗粒用摇摆式颗粒机安装16目筛整粒。

8、整粒后加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，使用三维运动混合机总混15分钟。

9、中间体检验。

10、压片。

11、内包装。

实施例4组合物颗粒剂

处方：

制备工艺：

1、将蔗糖、三氯蔗糖粉碎80目备用，其余原辅料过40目筛备用。

2、配制3％羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂备用。

3、照处方量将盐酸安非他酮、盐酸二甲双胍、蔗糖、糊精及三氯蔗糖、香精置高速混合制粒机中，低速混合5分钟。

4、将黏合剂加入混合均匀的物料中，低速混合3分钟制软材。

5、使用摇摆式颗粒机安装16目筛制粒。

6、湿颗粒于70℃±5℃干燥2-3小时。

7、干颗粒用旋振筛安装14目筛网筛分，筛上大颗粒用摇摆式颗粒机安装14目筛整粒。

8、整粒后将所有颗粒合并，使用三维运动混合机总混15分钟。

9、中间体检验。

10、内包装。

实施例5组合物胶囊剂

处方：

制备工艺：

1、将所有原辅料过40目筛备用。

2、配制3％羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂备用。

3、照处方量将盐酸安非他酮、盐酸二甲双胍、微晶纤维素、预胶化淀粉及交联羧甲基纤维素钠置高速混合制粒机中，低速混合5分钟。

4、将黏合剂加入混合均匀的物料中，低速混合3分钟制软材。

5、使用摇摆式颗粒机安装16目筛制粒。

6、湿颗粒于70℃±5℃干燥2-3小时。

7、干颗粒用摇摆式颗粒机安装16目筛整粒。

8、整粒后加入处方量的硬脂酸镁，使用三维运动混合机总混15分钟。

9、中间体检验。

10、灌装胶囊。

11、内包装。