包含至少一种PI为5.8至8.5的基础胰岛素以及带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸以及有限量的间甲酚的PH 7的可注射溶液

本发明涉及用于治疗糖尿病的胰岛素注射治疗。

本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其包含至少一种等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，以及带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸。

近年来，由于新胰岛素的开发，通过胰岛素注射进行的胰岛素治疗或糖尿病治疗取得了显著进展，新胰岛素提供了与人胰岛素相比对患者血糖水平的更好的校正，并且允许更好地模拟胰腺的生理活性。

当在患者中诊断出II型糖尿病时，逐渐实施治疗。患者首先服用经口抗糖尿病药(oral antidiabetic drug，OAD)，例如二甲双胍。当单独的OAD不再足以调节血糖水平时，必须进行治疗改变，并且取决于患者的特异性，可以实施不同的治疗组合。例如，除OAD之外，患者还可用甘精胰岛素(insulin glargine)或地特胰岛素(insulin detemir)类型的基础胰岛素治疗，然后根据病理过程，进行用基础和餐时胰岛素进行的治疗。

此外，当今，为了确保从OAD治疗(当不再能够控制血糖水平时)到基础胰岛素/餐时胰岛素治疗的过渡，建议注射GLP-1RA类似物。

用于胰高血糖素样肽-1受体激动剂的GLP-1RA，是胰岛素释放肽或肠降血糖素肽，并且属于当血糖水平过高时(例如进餐之后)刺激胰岛素分泌的胃肠道激素(或胃肠激素(Gut Hormone))家族。

胃肠激素也称为饱腹感激素(satiety hormone)。这些包括GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)(胰高血糖素原的衍生物)、肽YY、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)、胃促生长素(ghrelin)和肠抑肽，其具有肽或蛋白质结构。它们还响应于葡萄糖和脂肪酸刺激胰岛素的分泌，并因此是治疗糖尿病的潜在候选物。

其中，GLP-1RA是迄今为止在药物开发中产生最佳结果的药物。其使患有II型糖尿病的患者可减轻体重，同时更好地控制他们的血糖。

因此，已经特别开发了GLP-1RA类似物或其衍生物以提高其稳定性。

在另一方面，为了满足日常胰岛素需求，糖尿病患者目前可获得两种类型的具有互补作用的胰岛素：餐时胰岛素(或所谓的速效胰岛素)和基础胰岛素(或所谓的慢效胰岛素)。

餐时胰岛素允许速效管理(代谢和/或储存)在进餐和吃零食期间提供的葡萄糖。患者应在每次食物摄取之前注射餐时胰岛素，即每天约2至3次注射。最广泛使用的餐时胰岛素是：重组人胰岛素、

基础胰岛素在食物摄取时期之外维持患者的血糖稳态。它们本质上起阻断葡萄糖(肝葡萄糖)的内源性产生的作用。基础胰岛素的日剂量通常为每日总胰岛素需求的40％至50％。取决于所使用的基础胰岛素，该剂量以全天中定期分配的1或2次注射给予。最常用的基础胰岛素是

应该注意的是，NPH(中性鱼精蛋白锌胰岛素(Neutral Protamine Hagedorn)，NPH胰岛素；Humulin

NPH的原理已经随着速效类似物胰岛素的出现而发展，从而赋予称为“Premix”的产品提供快速作用和中等速度作用二者的能力。NovoLog

目前市场上的基础胰岛素可以根据允许获得长期作用的技术方案进行分类，并且目前使用了两种方法。

第一，地特胰岛素的方法，是体内白蛋白结合。地特胰岛素是在pH 7下可溶的类似物，其包含连接至位置B29的脂肪酸侧链(十四烷酰基)，这在体内允许该胰岛素与白蛋白结合。其长期作用主要是由于在皮下注射之后对白蛋白的这种亲和力。

然而，其药代动力学特征不能覆盖一整天，因此它最常以每天两次注射使用。

另一种在pH 7下可溶的胰岛素是以

第二，甘精胰岛素的方法，其是在生理pH下的沉淀。甘精胰岛素是通过由两个精氨酸残基延伸人胰岛素的B链的C端部分，以及通过用甘氨酸残基替代A21天冬酰胺残基而获得的人胰岛素的类似物。(US 5,656,722)。两个精氨酸残基的添加被设计成将甘精胰岛素的pI(等电点)调节至生理pH，从而使该人胰岛素类似物不溶于生理介质。

此外，A21的替代被设计成使甘精胰岛素在酸性pH下稳定并因此能够将其配制成在酸性pH下的可注射溶液。在皮下注射期间，甘精胰岛素从酸性pH(pH 4至4.5)至生理pH(中性pH)的过渡导致其沉淀在皮肤下。甘精胰岛素微粒的缓慢再溶解确保了缓慢且长期的作用。

甘精胰岛素的降血糖作用在24小时的时间内几乎是恒定的，这使得大多数患者可将自己限制于每天一次的注射。

甘精胰岛素如今被认为是最常用的基础胰岛素。

然而，甘精胰岛素类型的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素制剂的必须为酸性的pH可表现出真正的缺点，因为甘精胰岛素制剂的酸性pH有时在于患者中注射时导致疼痛，尤其是防止与其他蛋白质，特别是与餐时胰岛素一起的任何配制，因为它们在酸性pH下不稳定。不可能在酸性pH下配制餐时胰岛素涉及以下事实：在这些条件下，餐时胰岛素在位置A21侧反应中经历脱酰胺作用，这使得无法满足适用于可注射药物的稳定性要求。

迄今为止，在申请WO 2013/021143 A1、WO 2013/104861 A1、WO 2014/124994 A1和WO 2014/124993 A1中，已证明可以在中性pH下溶解等电点为5.8至8.5的甘精胰岛素类型的这些基础胰岛素，同时无论pH如何，都维持体外介质(容纳者(container))和体内介质(皮肤下)之间的溶解度差异。

申请WO 2013/104861 A1特别描述了pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含(a)一种等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素以及(b)带有羧酸根电荷的经疏水基团取代的共聚氨基酸。

来自现有技术的这些组合物的主要缺点是不足够稳定而不满足适用于药物制剂的规范。

因此，需要发现这样的溶液：该溶液使得可溶解等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，同时在注射之后维持其基础特性，但也使得可满足基于胰岛素的药物的标准物理稳定性条件。

令人惊讶地，本申请人已发现根据本发明的带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸使得可获得溶液形式的组合物，其不仅满足WO 2013/104861 A1中所述的要求，而且此外还能够在不增加所使用赋形剂的量的情况下改善所述组合物的物理稳定性。

根据本发明的带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸表现出优异的抗水解性。这可在加速条件下，例如通过在碱性pH(pH 12)下的水解测试进行具体验证。

此外，例如芬顿氧化(Fenton oxidation)类型的强制氧化测试表明，带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸表现出良好的抗氧化性。

然而，在包含pI为5.8至8.5的基础胰岛素以及带有羧酸根电荷和疏水基团的聚合物的药物组合物的情况下，需要改善以下两个方面：

-提高所述基础胰岛素的作用持续时间或暴露持续时间，以及

-降低可用于这些组合物中的非FAT赋形剂的量。

本申请人已发现提高所述胰岛素基础的作用持续时间/暴露持续时间和/或降低带有羧酸根电荷和疏水基团的聚合物的量的条件。

本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其至少包含：

a)等电点(pI)为5.8至8.5的基础胰岛素，

b)浓度低于或等于30mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤30mM)，以及

b)带有羧酸根电荷和至少一个根据式X的疏水基团的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，所述单元形成称为PLG的链。

在一个实施方案中，本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：

a)等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素；

b)浓度低于或等于30mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤30mM)，以及

c)带有羧酸根电荷和疏水基团-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团Hy对应于下式X：

其中

-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：

-GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：

--GpA选自根据式VIII的基团

其中A’选自根据式VIII’、VIII”或VIII”’的基团

--GpL选自根据式XII的基团

-GpC是根据式IX的基团：

-*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0则a’＝1且如果a＝1则a’＝1、2或3；

-a’是等于1、2或3的整数

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；

-d是等于0、1或2的整数；

-e是等于0或1的整数；

-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；

-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数，

-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0则l’＝1且如果l＝1则l’＝2；

-r是等于0、1或2的整数，并且

-s’是等于0或1的整数；并且

-A、A

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香环的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

■当所述疏水基团-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，

■当所述疏水基团-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，

■当所述疏水基团-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，

■当所述疏水基团-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，

■当所述疏水基团-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，

-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基，包含1至12个碳原子、带有一个或更多个-CONH

-根据式X的所述疏水基团-Hy与共聚氨基酸：

○通过所述疏水基团-Hy的羰基与所述共聚氨基酸所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述共聚氨基酸所带有的胺官能团与所述疏水基团-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，以及

○通过来自所述疏水基团-Hy的氮原子与所述共聚氨基酸所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团-Hy的前体-Hy’的胺官能团与所述共聚氨基酸所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，

-疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0＜M≤0.5；

-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，

-链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；

-所述游离羧酸官能团是选自Na

在一个实施方案中，组合物还包含餐时胰岛素。餐时胰岛素可以选自人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。

在一个实施方案中，组合物还包含赖脯胰岛素。

在一个实施方案中，组合物还包含GLP-1受体激动剂或GLP-1RA。GLP-1RA可以选自艾塞那肽(exenatide)、利西那肽(lixisenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和杜拉鲁肽(dulaglutide)。

在一个实施方案中，组合物还包含餐时胰岛素和GLP-1受体激动剂或GLP-1RA。

本发明还涉及制备稳定的可注射组合物的方法。

根据本发明的组合物的pH为6.0至8.0，优选6.6至7.8或甚至更优选6.8至7.6。

所述带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸在6.0至8.0的pH、25℃的温度和小于100mg/ml的浓度下可溶于水溶液。

共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元链中的统计共聚氨基酸。

“烷基”意指不包含杂原子的直链或支链碳链。

在式中，*表示所呈现的不同要素的连接位点。

术语“物理稳定的组合物”意指满足欧洲、美国和国际药典中描述的目视检查标准的组合物，即，澄清且不包含可见颗粒但也无色的组合物。

“可注射水溶液”意指其溶剂为水且满足EP和US药典的条件的溶液。

根据本发明的注射用水溶液形式的组合物是澄清溶液。“澄清溶液”意指满足美国和欧洲药典中关于可注射溶液描述的标准的组合物。在美国药典中，溶液在<1151>部分中进行了定义，是指注射剂<1>(参照根据USP 35的<788>，并且在根据USP 35的<788>中规定，以及根据USP 38，在USP 38的<787>、<788>和<790>(自2014年8月1日起)中规定)。在《欧洲药典》中，可注射溶液必须符合2.9.19和2.9.20节中给出的标准。

“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”意指通过肽键彼此结合的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链，所述链具有对应于在链的一端的羧酸的C端部分和对应于在链的另一端的胺的N端部分。

“可溶的”意指能够在25℃的蒸馏水中以小于100mg/ml的浓度制备澄清且无颗粒的溶液。

基团Hy、GpR、GpG、GpH、GpA、GpL和GpC各自独立地彼此相同或不同。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含15至100个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含30至70个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含40至60个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含20至30个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，Hy包含多于30个碳原子。

在式中，*表示疏水基团与共聚氨基酸或者在不同的GpR、GpG、GpH、GpA、GpL和GpC基团之间形成酰胺官能团的连接位点。

Hy基团通过酰胺官能团连接至共聚氨基酸。

在一个实施方案中，r＝0并且根据式X的疏水基团与共聚氨基酸通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述共聚氨基酸的前体所带有的胺官能团与所述疏水基团的前体Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团。

在一个实施方案中，r＝1或2并且根据式X的疏水基团与共聚氨基酸：

■通过来自所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团的前体-Hy’的胺官能团与所述共聚氨基酸所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者

■通过来自所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团-Hy的前体Hy’的酸官能团与所述共聚氨基酸所带有的胺官能团反应得到的酰胺官能团。

在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIIc的基团且r＝1，则：

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIIc的基团且r＝0，则：

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIId的基团且r＝1，则：

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIId的基团且r＝0，则

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

-GpC直接或间接地结合至N

在一个实施方案中，当r＝2时，则与共聚氨基酸结合的GpR基团选自根据式VII的GpR。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与共聚氨基酸结合的GpR基团选自根据VII的GpR，并且第二GpR选自根据式VII”的GpR。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与共聚氨基酸结合的GpR选自根据式VII”的GpR。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与共聚氨基酸结合的GpR基团选自根据式VII”的GpR，并且第二GpR选自根据式VII的GpR。

在一个实施方案中，如果e不同于0，则g、h或1中的至少一个不同于0，并且如果a＝0则l＝0。

在一个实施方案中，a＝0，

在一个实施方案中，h＝1且g＝0，

在一个实施方案中，h＝0且g＝1，

在一个实施方案中，r＝0，g＝1且h＝0。

在一个实施方案中，g、h或l中的至少一个不同于0。

在一个实施方案中，g和h中的至少一个等于1。

在一个实施方案中，g和h中的至少一个等于1。

在一个实施方案中，a＝1且l＝1。

在一个实施方案中，如果l＝0，则g和h中的至少一个等于0。

在一个实施方案中，如果l＝1，则g和h中的至少一个等于0。

在一个实施方案中，g+h≥2。

在一个实施方案中，g大于或等于2(g≥2)。

在一个实施方案中，h大于或等于2(h≥2)。

在一个实施方案中，g+h≥2且a和l等于0(a＝l＝0)。

在一个实施方案中，g+h≥2且b等于0(b＝0)。

在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)且b等于0。

在一个实施方案中，g+h≥2，b等于0(b＝0)且e等于1(e＝1)。

在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)且b等于0(b＝0)并且e等于1(e＝1)。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝2的式X，即根据如下所限定的式Xc’的基团：

其中GpR

其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝2的式X，即根据如下所限定的式Xc’的基团：

其中GpR

其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，g＝h＝0，a＝1，GpA是根据式VIII的基团，其中s’＝1，并且A’是根据式VIII’或VIII’的，并且l＝1。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝2的式X，即根据如下所限定的式Xc’的基团：

其中GpR

其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝2的式X，即根据如下所限定的式Xc’的基团：

其中GpR

其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式X的基团，

其中

-l＝0，

-根据如下所限定的式Xb’

其中

-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：

-GpG选自根据式XI或XI’的基团：

-GpA选自根据其中s’＝1的式VIII、由式VIIIa表示或根据其中s’＝0的式VIII、由式VIIIb表示的基团：

-GpC是根据式IX的基团：

-*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0则a’＝1且如果a＝1则a’＝1或a’＝2；

-a’是等于1或2的整数，并且

○如果a’等于1，则a等于0或1，并且GpA是根据式VIIIb的基团，并且

○如果a’等于2，则a等于1，并且GpA是根据式VIIIa的基团；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；

-d是等于0、1或2的整数；

-e是等于0或1的整数；

-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；

-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数，并且g或h中的至少一个不同于0；

-r是等于0、1或2的整数，并且

-s’是等于0或1的整数；

-A

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香环的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

■当所述疏水基团-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，

■当所述疏水基团-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，

■当所述疏水基团-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，

■当所述疏水基团-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，

■当所述疏水基团-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，

-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基，包含1至12个碳原子、带有一个或更多个-CONH

-根据式X的所述疏水基团-Hy与共聚氨基酸：

○通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述共聚氨基酸所带有的胺官能团与所述疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，以及

○通过来自所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团的前体-Hy’的胺官能团与所述共聚氨基酸所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，

-疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0＜M≤0.5；

-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，

-所述游离羧酸官能团是选自Na

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中l＝0的如下所限定的式X的基团，

-GpA选自根据其中s’＝1的式VIII的基团，并且A’选自根据式VIII”或VIII”’的基团，

-根据如下所限定的式Xb’：

其中

-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：

-GpG选自根据式XI或XI’的基团：

-GpA选自根据式VIIIc或VIIId的基团：

-GpC是根据式IX的基团：

-*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0则a’＝1且如果a＝1则a’＝2或3；

-a’是等于2或3的整数，并且

○如果a’等于1，则a等于0，并且

○如果a’等于2或3，则a等于1，并且GpA是根据式VIIIc或VIIId的基团；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；

-d是等于0、1或2的整数；

-e是等于0或1的整数；

-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；

-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数，并且g或h中的至少一个不同于0；

-r是等于0、1或2的整数，并且

-s’是等于1的整数；

-A

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香环的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

■当所述疏水基团-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，

■当所述疏水基团-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，

■当所述疏水基团-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，

■当所述疏水基团-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，

■当所述疏水基团-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，

-根据式X的所述疏水基团-Hy与共聚氨基酸：

○通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由所述共聚氨基酸所带有的胺官能团与所述疏水基团的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，以及

○通过来自所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由所述疏水基团的前体-Hy’的胺官能团与所述共聚氨基酸所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，

-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基，包含1至12个碳原子、带有一个或更多个-CONH

-疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0＜M≤0.5；

-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，

-所述游离羧酸官能团是选自Na

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中a＝1且a’＝1的式X，即根据如下所限定的式Xa的基团：

其中GpA是根据式VIII的基团，并且A’选自根据其中s’＝0的式VIII’的基团，并且GpA是根据式VIIIb的基团

并且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A

在一个实施方案中，所述至少疏水基团-Hy选自根据其中a＝1的式X，即根据如下所限定的式Xb的基团：

其中GpA是根据式VIII的基团，并且A’选自根据其中s’＝1的式VIII’的基团，并且GpA是根据式VIIIa的基团

并且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A

在一个实施方案中，所述至少疏水基团-Hy选自根据如下所限定的其中a＝1的式X的基团：

其中GpA是根据式VIII的基团，并且A选自根据其中s’＝1的式VIII”的基团，并且GpA是根据式VIIIc的基团

并且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A

在一个实施方案中，所述至少疏水基团-Hy选自根据如下所限定的其中a＝1的式X的基团：

其中GpA是根据式VIII的基团，并且A选自根据其中s’＝1的式VIII”’的基团，并且GpA是根据式VIIId的基团

并且GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基团选自根据其中GpA是根据式VIIIb的基团、a’＝1且l＝0的式X，由下式Xe表示的基团：

GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、h和a具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，r＝0，并且GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团。

在一个实施方案中，r＝0，g＝0，并且GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团。

在一个实施方案中，r＝0，并且GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝1的式X，即根据如下所限定的式Xc的基团：

其中GpR是根据式VII的基团，

并且GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l、a’和l’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝1的式X，即根据如下所限定的式Xc的基团：

其中GpR是根据式VII’的基团，

并且GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l、a’和l’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝1的式X，即根据如下所限定的式Xc的基团：

其中GpR是根据式VII”的基团，

在一个实施方案中，r＝1，并且GpR选自根据式VII’或VII”的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，并且GpR是根据式VII’的基团，并且h＝0。

●在一个实施方案中，r＝1，g＝0，并且GpR是根据式VII’的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIb的基团，并且h＝0。

在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIb的基团，并且h＝1。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据如下所限定的式X的基团：

其中GpC是根据其中e＝0的式IX的基团，并且GpC是根据式IXa的基团

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据如下所限定的式X的基团：

其中GpC是根据其中e＝1、b＝0的式IX的基团，并且GpC是根据式IXd的基团

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据如下所限定的式X的基团：

其中GpC是根据其中e＝1的式IX的基团，并且GpC是根据式IXb的基团

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r、g、a、l、h等于0的式X，即根据如下所限定的式Xd的基团：

＊--GpC 式Xd

其中GpC是根据其中e＝0、b＝0的式IX的基团，并且GpC是根据式IXc的基团

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基团选自根据其中a’＝2且a＝1且l＝0的疏水性式X，由下式Xf表示的基团：

GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g和h具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基团选自根据其中h＝0、l＝0和l’＝1的式X，由下式Xg表示的疏水基团：

GpR、GpG、GpA、GpC、r、g、a和a’具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基团选自根据其中h＝0、a’＝1的式X，由下式Xh表示的疏水基团：

GpR、GpG、GpA、GpC、r、a和g具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基团选自根据其中h＝0、a’＝2且a＝1的式X，由下式Xi表示的疏水基团：

GpR、GpG、GpA、GpC、r和g具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至12个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至6个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至6个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至4个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至4个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含1至11个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含1至6个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至5个碳原子和一个或更多个酰胺官能团(-CONH2)的二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含2至5个碳原子并且带有一个或更多个酰胺官能团(-CONH2)的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为选自由下式表示基团的基团的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为根据式X1的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为根据式X2的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中R与共聚氨基酸通过相对于酰胺官能团(-CONH

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的直链聚醚或醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为醚基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含4至6个碳原子的醚基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含6个碳原子的直链二价烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为由下式表示的醚基的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为选自由下式表示的基团的聚醚基团的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为根据式X3的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为根据式X4的基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为选自由下式X5和X6表示的基团的聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为根据式X5的聚醚基团的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中R为根据式X6的聚醚基团的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpG和/或GpH是根据式XI’的，其中G是由下式Z表示的包含6个碳原子的烷基：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpG和/或GpH是根据式XI的，其中G是由下式Z’表示的包含4个碳原子的烷基：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpG和/或GpH是根据式XI的，其中G是由-(CH

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpG和/或GpH是根据式XI的，其中G是由-CH((CH

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpG和/或GpH是根据式XI的，其中G是由-CH

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpG和/或GpH是根据式XI的，其中G是由-CH(CH

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是如下基团：其中基团GpA是根据式VIII的，并且其中A

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi(其中基团GpC是根据式IX的)的疏水基团选自根据以下所示的式IXe、IXf或IXg的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi(其中基团GpC是根据式IX的)的疏水基团选自根据其中b等于0的式IXe、IXf或IXg(其分别对应于以下式IXh、IXi和IXj)的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中基团GpC对应于其中b＝0的式IX或IXe并且对应于式IXh的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自直链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自支链烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自包含9至14个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自包含15至16个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自包含17至25个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自包含17至18个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自由下式表示的烷基的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自包含18至25个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的疏水基团是其中Cx选自由下式表示的烷基的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基团是根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的基团，其中式IX GpC基团选自其中Cx选自包含14或15个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基团是根据式X、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xc’、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh和Xi的基团，其中根据式IX的基团GpC选自如下基团：其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，当a’＝1时，x为11至25(11≤x≤25)。特别地，当x为15至16(x＝15或16)时，则r＝1且R为醚或聚醚基团；并且当x大于17(x≥17)时，则r＝1且R为醚或聚醚基团。

在一个实施方案中，当a’＝2时，x为9至15(9≤x＜15)。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝1、2或3。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝1、2或3，并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝1，并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝2，并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝3，并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpR是根据式VII的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpA是根据式VIIIa的基团，h＝1、2或3，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpA是根据式VIIIa的基团，h＝1，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpA是根据式VIIIa的基团，h＝2，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpA是根据式VIIIa的基团，h＝3，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

在一个实施方案中，疏水基团Hy选自根据式X的疏水基团，其中h大于或等于2并且GpC是根据式IXe的。

在一个实施方案中，疏水基团Hy选自根据式X的疏水基团，其中g大于或等于2并且a、l和h等于0且GpC是根据式IXe的。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基团根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh选择，其中a’＝1且l’＝1，并且其中Cx选自直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基团根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xb’、Xc、Xf、Xg和Xi选择，其中a’＝2或l’＝2，并且其中Cx选自直链烷基。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.007至0.3。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01至0.3。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.02至0.2。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.007至0.15。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01至0.1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.02至0.08。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含9至10个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.03至0.15。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含11至12个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.015至0.1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含11至12个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.02至0.08。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含13至15个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01到0.1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含13至15个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01至0.06。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.007至0.3。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01至0.3。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.015至0.2。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含11至14个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.1至0.2。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含15至16个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.04至0.15。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含17至18个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.02至0.06。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含19至25个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01至0.06。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，疏水基团对应于式X，其中基团Cx包含19至25个碳原子，并且疏水基团的数目与谷氨酸或天冬氨酸单元的数目之间的比值M为0.01至0.05。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据下式XXXa’的共聚氨基酸：

其中

-D独立地为-CH

-Hy是选自根据式X的所述疏水基团的疏水基团，其中r＝1并且GpR是根据式VII的基团，

-R

-R

-X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体；

-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250。

当共聚氨基酸包含一个或更多个天冬氨酸单元时，该单元可经历结构重排。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，当所述共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，所述共聚氨基酸还可包含根据式XXXI和/或XXXI’的单体单元：

术语“统计接枝共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸，即根据式XXXa的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中R

其中

-m、n、X、D和Hy具有上文给出的限定，

-R’

-R’

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy为根据式X的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy为根据式X的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy为根据式X的基团，其中r＝1，并且对于GpC，b＝0。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy为根据式X的基团，并且其中GpC是根据式IX的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Hy为根据式X的基团，并且其中GpC是根据式IX的基团且r＝1。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh选择，其中a’＝1且l’＝1，并且GpC是根据式IXe的基团。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh选择，其中a’＝1且l’＝1，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝0。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xc、Xf、Xg和Xi选择，其中a’＝2且l’＝2，并且GpC是根据式IXe的基团。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xc、Xf、Xg和Xi选择，其中a’＝2且l’＝2，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝0。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy根据式X、Xc’、Xa、Xb’、Xc、Xe、Xg和Xh选择，其中a’＝1且l’＝1，并且GpC是根据式IXe的基团。

在一个实施方案中，共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy根据式X、Xc’、Xa、Xb、Xc、Xf、Xg和Xi选择，其中a’＝2且l’＝2，并且GpC根据式IXe的基团。

术语“限定的共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸，即根据式XXXb的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中n＝0的式XXXa’，即根据下式XXXb的共聚氨基酸：

其中m、X、D、R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中n＝0的式XXXa’，即根据式XXXb的共聚氨基酸，并且R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中R

其中m、X、D、R’

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpR是根据式VII的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝1、2或3。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝1、2或3，并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝1并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝2并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中h＝3并且GpH是根据式XI的基团。

在一个实施方案中，疏水基团-Hy选自根据式X的疏水基团，其中GpR是根据式VII的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，GpH是根据式XI的基团，并且GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0且x＝13。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中R

其中m、X、D、R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据其中R

其中

-D独立地为-CH

-Hy是选自根据式X的所述疏水基团的疏水基团，其中r＝1并且GpR是根据式VII的基团，

-R

-R

-R

-X表示H或选自包含金属阳离子的组的阳离子实体；

-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXX、XXXa、XXXa’、XXXb、XXXb’或XXXb’的共聚氨基酸，其中基团D为-CH

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXX、XXXa、XXXa’、XXXb、XXXb’或XXXb’的共聚氨基酸，其中基团D为-CH

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXb、XXXb’或XXXb’的共聚氨基酸，其中共聚氨基酸选自其中基团D为-CH

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXb、XXXb’或XXXb’的共聚氨基酸，其中共聚氨基酸选自其中基团D为-CH

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXa的共聚氨基酸：

其中：

-D独立地为-CH

-X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

-Ra和R’a相同或不同，是疏水基团-Hy或选自H、C

-Ra和R’a中的至少一个是疏水基团-Hy，

-Q具有下文给出的含义，

--Hy具有上文给出的含义，

-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R’

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，共聚氨基酸选自根据式XXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXa’的共聚氨基酸：

其中：

-D、X、Ra和R’a具有上文给出的限定，

-Q和Hy具有上文给出的含义，

-n

-n

-n

n’+m’表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n’+m’≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa’的共聚氨基酸，其中Ra和R’a相同，是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa’的共聚氨基酸，其中Ra和R’a不同，是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa’的共聚氨基酸，其中Ra是疏水基团-Hy并且R’a不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXa’的共聚氨基酸，其中R’a是疏水基团-Hy，并且Ra不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXb的共聚氨基酸：

其中

-D和X具有上文给出的限定，

-Rb和R’b可以相同或不同，是疏水基团-Hy或选自-OH、胺基团、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，

-Rb和R’b中的至少一个是疏水基团-Hy，

-Q和Hy具有上文给出的含义，

-n+m具有上文给出的相同限定。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb的共聚氨基酸，其中Rb和R’b相同，是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb的共聚氨基酸，其中Rb和R’b不同，是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb的共聚氨基酸，其中Rb是疏水基团-Hy并且R’b不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb的共聚氨基酸，其中R’b是疏水基团-Hy，并且Rb不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXb’的共聚氨基酸：

其中：

-D和X具有上文给出的限定，

-Q和Hy具有上文给出的含义，

-Rb和Rb’可以相同或不同，是疏水基团-Hy或选自-OH、胺基团、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，

-Rb和R’b中的至少一个是疏水基团-Hy，

-n1+m1表示相同的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数目，

-n2+m2表示共聚氨基酸链中带有基团-Hy的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数目，

-n1+n2＝n’且m1+m2＝m’

-n’+m’表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n’+m’≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb’的共聚氨基酸，其中Rb和R’b相同，是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb’的共聚氨基酸，其中Rb和R’b不同，是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb’的共聚氨基酸，其中Rb是疏水基团-Hy并且R’b不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXb’的共聚氨基酸，其中R’b是疏水基团-Hy，并且Rb不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXXa、XXXXb、XXXXa’或XXXXb’的共聚氨基酸，其中基团D是-CH

在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXXa、XXXXa’、XXXXb、XXXXb’的共聚氨基酸，其中基团D是-CH

当共聚氨基酸包含一个或更多个天冬氨酸单元时，该单元可经历结构重排。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，当所述共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，所述共聚氨基酸还可包含根据式XXXX和/或XXXX’的单体单元：

术语“统计接枝共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸，其由根据式XXXXa’和XXXXb’的共聚氨基酸表示。

术语“限定的接枝共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸，其由根据式XXXXa和XXXXb的共聚氨基酸表示。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多60mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多40mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多20mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多10mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多5mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多2.5mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为0.3至10mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为0.6至7mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为1至5mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为2至4mg/ml。

当所述共聚氨基酸选自根据式XXXXa、XXXXb、XXXXa’或XXXXb’的共聚氨基酸时，其可由根据式I的共聚氨基酸表示：

[Q(PLG)

式I

其中：

-j≥1；0≤j’≤n’1并且j+j’≥1且k≥2

-根据式I的所述共聚氨基酸，其带有至少一个疏水基团-Hy和羧酸根电荷，并且由通过以下结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的至少两条链组成：直链或支链基团或者至少一条二价链的Q[-*]

-所述Q[-*]

-所述酰胺官能团结合与谷氨酸或天冬氨酸单元的至少两条链结合的所述Q[-*]

-所述疏水基团-Hy与末端“氨基酸”单元结合并随后j≥1，或者与所述谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的链之一所带有的羧基官能团结合并随后j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基团-Hy的单体单元的平均数目.

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXXa的共聚氨基酸：

其中，

·D独立地为-CH

·X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

·R

·Q、Hy和f具有上文给出的含义。

·n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250；

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXXa’的共聚氨基酸：

其中：

·D独立地为-CH

·X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

·Q、Hy和f具有上文给出的含义。

·R

·n

·n

·n

·n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250；

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXXa”的共聚氨基酸：

其中：

·D独立地为-CH

·X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

·Q、Hy和f具有上文给出的含义。

·R

·n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250；

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXXb的共聚氨基酸：

其中：

·D独立地为-CH

·X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

·R

·Q、Hy和f具有上文给出的含义。

·n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXXb’的共聚氨基酸：

其中：

·D独立地为-CH

·X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

·Q、Hy和f具有上文给出的含义。

·R

·n1+m1表示所述共聚氨基酸链中不带有基团-H的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数目，

·n2+m2表示所述共聚氨基酸链中不带有基团-H的谷氨酸单元或天冬氨酸单元的数目，

·n1+n2＝n且m1+m2＝m

n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250；

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXXXb”的共聚氨基酸：

其中：

·D独立地为-CH

·X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体，

·R

·Q、Hy和f具有上文给出的含义。

·n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，当所述共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，则所述共聚氨基酸可进一步包含根据式XXXXX和/或XXXXX’的单体单元：

术语“统计学接枝共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸，即根据式XXXXXa’和XXXXXb’的共聚氨基酸。

术语“限定的接枝共聚氨基酸”是指带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸，即根据式XXXXXa、XXXXXa”、XXXXXb和XXXXXb”的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXXXa、XXXXXa’、XXXXXa”、XXXXXb、XXXXXb’或XXXXXb”的共聚氨基酸，其中所述共聚氨基酸选自其中基团D是-CH

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXXXXa、XXXXXa’、XXXXXa”、XXXXXb、XXXXXb’或XXXXXb”的共聚氨基酸，其中所述共聚氨基酸选自其中基团D是-CH

当所述共聚氨基酸是根据式XXXXXa、XXXXXa’、XXXXXa”、XXXXXb、XXXXXb’或XXXXXb”的共聚氨基酸时，其可由根据式I’的共聚氨基酸表示：

Q[Hy]

式I’

其中：

f≥1；k≥2

hy≥0且hy’≥0

根据式I’的所述共聚氨基酸，其带有羧酸根电荷，并且由通过以下结合在一起的PLG谷氨酸或天冬氨酸单元的至少两条链组成：直链或支链Q[-*]

-所述Q[-*]

-所述基团或间隔物Q[-*]

-所述酰胺官能团使所述Q[-*]

-所述酰胺官能团使所述Q[-*]

-当hy和hy’≠0时，则至少一个疏水基团-Hy与末端“氨基酸”或由来自PLG谷氨酸或天冬氨酸单元的链之一所带有的羧基官能团结合。

Q[-*]

Q[-*]

式QII

其中1≤q≤5

基团Q’相同或不同，并且选自根据下式QIII至QVI的基团，以形成Q[-*]

其中1≤t≤8

其中：

u

如果u

u

2≤u≤4，

0≤u

0≤u

0≤u

0≤u

其中：

v、v’和v”可以相同或不同，

v+v’+v”≤15，

其中：

w

0≤w

w

其中Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’表示-NH-或-CO-并且Fy官能团表示三价氮原子-N＝，

两个Q’基团通过羰基官能团Fx＝-CO-和胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺键，

在一个实施方案中，如果Fa和Fa’是-NH-，则t≥2。

在一个实施方案中，如果Fa和Fa’是-CO-，则t≥1。

在一个实施方案中，如果Fa和Fa’是-CO-和-NH-，则t≥1。

在一个实施方案中，如果Fb和Fb’是-NH-，则u和u

在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是-NH-，则v、v’和v”的至少两个不等于0。

在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是2个-NH-和1个-CO-，则带有氮的-(CH

在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是1个-NH-和2个-CO-，则无条件。

在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是-CO-，则v、v’和v”的至少一个不等于0。

在一个实施方案中，如果Fd和Fd’是-NH-，w1和w1’≥2和/或w2和w’2≥2。

在一个实施方案中，如果Fd和Fd’是-CO-，w1和w1’≥1和/或w2和w2’≥1。

在一个实施方案中，如果Fd和Fd’是-CO-和-NH-，w1和w1’≥1和/或w2和w2’≥1。

Hy和PLG通过Fx或Fy官能团通过共价键与Q[-*]

在一个实施方案中，1≤q≤4。

在一个实施方案中，v+v’+v”≤15。

在一个实施方案中，至少一个Q’是根据式QIII的基团，

其前体是二胺。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是选自乙二胺、丁二胺、己二胺、1，3-二氨基丙烷和1，5-二氨基戊烷的二胺。

在一个实施方案中，t＝2，并且根据式QIII的基团的前体是乙二胺。

在一个实施方案中，t＝4，并且根据式QIII的基团的前体是丁二胺。

在一个实施方案中，t＝6，并且根据式QIII的基团的前体是己二胺。

在一个实施方案中，t＝3，并且根据式QIII的基团的前体是1，3-二氨基丙烷。

在一个实施方案中，t＝5，并且根据式QIII的基团的前体是1，5-二氨基戊烷。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是氨基酸。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是选自氨基丁酸、氨基己酸和β-丙氨酸的氨基酸。

在一个实施方案中，t＝2，并且根据式QIII的基团的前体是β-丙氨酸。

在一个实施方案中，t＝6，并且根据式QIII的基团的前体是氨基己酸。

在一个实施方案中，t＝4，并且根据式QIII的基团的前体是氨基丁酸。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是二酸。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是选自琥珀酸、戊二酸和己二酸的氨基酸。

在一个实施方案中，t＝2，并且根据式QIII的基团的前体是琥珀酸。

在一个实施方案中，t＝3，并且根据式QIII的基团的前体是戊二酸。

在一个实施方案中，t＝4，并且根据式QIII的基团的前体是己二酸。

在一个实施方案中，至少一个Q’是根据式QIV的基团，

其前体是二胺。

在一个实施方案中，根据式QIV的基团的前体是选自二甘醇二胺、三甘醇二胺、1-氨基-4，9-二氧杂-12-十二烷胺和1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺的二胺。

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，至少一个Q’是根据式QV的基团，

其前体选自氨基酸。

在一个实施方案中，根据式QV基团的前体是选自赖氨酸、鸟氨酸和2，3-二氨基丙酸的氨基酸。

在一个实施方案中，至少一个Q’是根据式QV的基团，

其前体选自三酸。

在一个实施方案中，根据式QV的基团的前体是选自丙三羧酸的三酸。

在一个实施方案中，v＝0，v’＝v”＝1，并且根据式QV的基团的前体是丙三羧酸。

在一个实施方案中，至少一个Q’是根据式QV的基团，

其前体选自三胺。

在一个实施方案中，根据式QV的基团的前体是选自(2-(氨基甲基)丙烷-1，3-二胺)的三胺。

在一个实施方案中，v＝v’＝v”＝1，并且根据式V的基团的前体是(2-(氨基甲基)丙烷-1，3-二胺)。

在一个实施方案中，至少一个Q’是根据式QVI的基团，

其前体选自三胺。

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，PLG与具有Fx＝-NH-的Fx或与Fy通过不在PLG的C-端位置的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，PLG与具有Fx＝-NH-的Fx或与Fy通过在PLG的C-端位置的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，PLG与具有Fx＝-NH-的Fx或通过在PLG的C-端位置的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，PLG与具有Fx＝Fy的Fx通过在PLG的C-端位置的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，Hy与具有Fx＝-NH-的Fx或与Fy通过GpR、GpA、GpG、GpH、GpL或GpC所带有的Hy的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，Hy与Fy通过GpR、GpA、GpG、GpH、GpL或GpC所带有的Hy的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，Hy与具有Fx＝-NH-的Fx通过GpR、GpA、GpG、GpH、GpL或GpC所带有的Hy的羰基官能团结合。

在一个实施方案中，PLG与具有Fx＝-CO-的Fx通过在PLG的N-端位置的氮原子结合。

在一个实施方案中，Hy与具有Fx＝-CO-的Fx通过GpR、GpA、GpG、GpL或GpH所带有的Hy的氮原子结合。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为10至200。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为15至150。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为15至100。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为15至80。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为15至65。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为20至60。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为20至50。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，n+m为20至40。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于由通过打开N-羧酸酐谷氨酸的环衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸，如Adv.Polym.Sci.2006，202，1-18(Deming，T.J.)的综述文章中所述。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过谷氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过选自甲基聚谷氨酸酯N-羧酸酐(GluOMe-NCA)、苄基聚谷氨酸酯N-羧酸酐(GluOBzl-NCA)和叔丁基聚谷氨酸酯N-羧基酐(GluOtBu-NCA)的谷氨酸N-羧酸酐的衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，谷氨酸N-羧酸酐衍生物是甲基聚-L-谷氨酸酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。

在一个实施方案中，谷氨酸N-羧酸酐衍生物是甲基聚-L-谷氨酸酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于由通过使用过渡金属有机金属配合物作为引发剂(如Nature，390，386-389(Deming，T.J.)的1997年出版物中所述)使谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于由通过使用氨或伯胺作为引发剂(如专利FR 2,801,226(Touraud，F.，et al.)及其中引用的参考文献中所述)使谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于由通过使用六甲基二硅氮烷作为引发剂(如J.Am.Chem.Soc.2007，129，14114-14115(Lu H.，et al.)中所述)或甲烷硅基化胺(如出版物J.Am.Chem.Soc.2008，130，12562-12563(LuH.，et al.)中所述)使谷氨酸N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐的衍生物聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于用于合成聚氨基酸的方法，通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合获得，来源于其的所述聚氨基酸包括酯官能团的水解步骤。

在一个实施方案中，该酯官能团水解步骤可由在酸性介质中的水解或在碱性介质中的水解组成，或者可通过氢化进行。

在一个实施方案中，该酯基水解步骤是在酸性介质中的水解。

在一个实施方案中，该酯基水解步骤通过氢化进行。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过较高分子量的聚氨基酸的酶解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过较高分子量的聚氨基酸的化学解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过较高分子量的聚氨基酸的酶解聚和化学解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过选自聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠的较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过较高分子量的聚谷氨酸钠的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸来源于通过将较高分子量的聚谷氨酸钠解聚而获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸是通过使用本领域技术人员公知的形成酰胺键的方法将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸而获得的。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸是通过使用用于肽合成的形成酰胺键的方法将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸而获得的。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述共聚氨基酸是通过如专利FR 2,840,614(Chan，Y.P，et al.)中所述将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸而获得的。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于29mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤29mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于28mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤28mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于25mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤25mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于23mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤23mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于20mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤20mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于19mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤19mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于17mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤17mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于16mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤16mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于14mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤14mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于12mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤12mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于10mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤10mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于8rnM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤8mM)。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度等于1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、约29或30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为5至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为10至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为15至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为20至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为25至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为26至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为27至30mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为20至29mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为25至29mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为26至29mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为27至29mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为5至25mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为10至25mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为15至25mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为5至20mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为10至20mM的间甲酚。

根据一个具体实施方案，所述组合物包含浓度为15至20mM的间甲酚。

在一个实施方案中，所述组合物不包含浓度为23至26mM的间甲酚。

在一个实施方案中，所述组合物不包含浓度为25.15至25.22mM和24.20至24.26mM的间甲酚。

在一个实施方案中，所述组合物不包含浓度为25.15至25.22mM和24.20至24.26mM的间甲酚以及浓度为30μM的聚山梨酯20。

在一个实施方案中，所述组合物包含仅一种抗菌剂，其是间甲酚。

在一个实施方案中，所述组合物包含苯酚。

在一个实施方案中，所述组合物不包含苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至100mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至50mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至25mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度低于或等于30mM的间甲酚和浓度为10至50mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至30mM的间甲酚和浓度为10至50mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至30mM的间甲酚和浓度为10至30mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至29mM的间甲酚和浓度为10至50mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至29mM的间甲酚和浓度为10至30mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至20mM的间甲酚和浓度为10至50mM的苯酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为10至20mM的间甲酚和浓度为10至30mM的苯酚。

有利地，苯酚的添加不干扰间甲酚浓度的降低所带来的改善，同时使得可获得令人满意的防腐活性。

根据一个实施方案，所述组合物具有符合将药物投放至市场的要求的抗微生物保存水平。

根据一个实施方案，所述组合物可包含苄醇。

在一个实施方案中，所述组合物包含Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至20mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至10mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至5mM的Zn离子。

在一个实施方案中，所述组合物包含0.2至2mM的锌。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.5至20mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.5至10mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.5至5mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.5至2mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至20mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至10mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至5mM的Zn离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至2mM的Zn离子。

在一个实施方案中，所述组合物包含NaCl。

在一个实施方案中，NaCl以2至25mM的浓度存在。

在一个实施方案中，NaCl以2.5至20mM的浓度存在。

在一个实施方案中，NaCl以1至15mM的浓度存在。

在一个实施方案中，NaCl以4至15mM的浓度存在。

在一个实施方案中，NaCl以4至12mM的浓度存在。

在一个实施方案中，NaCl以5至10mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述组合物包含Zn和NaCI离子。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至5mM的Zn离子和浓度为2至25mM的NaCl。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至5mM的Zn离子和浓度为2.5至20mM的NaCl。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至5mM的Zn离子和浓度为4至15mM的NaCl。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为1至5mM的Zn离子和浓度为5至10mM的NaCl。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为4至15mM的NaCl、浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度低于28mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤28mM)。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为4至15mM的NaCl、浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度低于30mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤30mM)。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为4至15mM的NaCl、浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度低于或等于29mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤29mM)。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为4至15mM的NaCl、浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度低于或等于28mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤28mM)。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度低于或等于28mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤28mM)。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度为25至30mM的间甲酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度为25至29mM的间甲酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为0.2至2mM的Zn离子和浓度为约28mM的间甲酚。

根据一个实施方案，所述组合物包含浓度为4至15mM的NaCl、浓度为0.5至2mM的Zn离子和浓度低于20mM的间甲酚(0＜[间甲酚]≤20mM)。

在下文中，用于胰岛素的单位是药典推荐的单位，其相应的mg/ml值在下表中给出：

基础胰岛素应理解为等电点为5.8至8.5的胰岛素。其是pH为7的不溶性胰岛素，并且在标准糖尿病模型中，其作用持续时间为8至24小时或更长。

这些等电点为5.8至8.5的基础胰岛素是重组胰岛素，其一级结构主要是通过引入碱性氨基酸(例如精氨酸或赖氨酸)来修饰。例如，其在以下专利、专利申请或公布中描述：WO 2003/053339、WO 2004/096854、美国专利No.5,656,722和美国专利No.6,100,376，其内容通过引用并入。

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素是甘精胰岛素。甘精胰岛素由SANOFI以商标名

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素是生物类似物甘精胰岛素。

生物类似物甘精胰岛素处于由ELI LILLY以商标名

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含75U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含150U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含250U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素与共聚氨基酸之间的质量比即共聚氨基酸/基础胰岛素为0.2至8。

在一个实施方案中，质量比为0.2至6。

在一个实施方案中，质量比为0.2至5。

在一个实施方案中，质量比为0.2至4。

在一个实施方案中，质量比为0.2至3。

在一个实施方案中，质量比为0.2至2。

在一个实施方案中，质量比为0.2至1。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多60mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多40mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多20mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多10mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多5mg/ml。

在一个实施方案中，带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度为至多2.5mg/ml。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含餐时胰岛素。餐时胰岛素在pH为7时是可溶的。

餐时胰岛素应理解为已知是快速或“常规”的胰岛素。

所谓的快速作用餐时胰岛素是这样的胰岛素：其必须满足在进餐期间由摄入蛋白质和碳水化合物引起的需要，因此其必须在少于30分钟内发挥作用。

在一个实施方案中，所谓的“常规”餐时胰岛素是人胰岛素。

在一个实施方案中，餐时胰岛素是如欧洲药典和美国药典中所述的重组人胰岛素。

例如，人胰岛素以商标名

所谓的快速作用胰岛素是通过重组获得的胰岛素，并且其一级结构已被修饰以降低其作用时间。

在一个实施方案中，快速作用餐时胰岛素选自包含赖脯胰岛素

在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖脯胰岛素。

在一个实施方案中，餐时胰岛素是谷赖胰岛素。

在一个实施方案中，餐时胰岛素是天冬胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含60至800U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100至500U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共800U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共700U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共600U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共500U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共400U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共300U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共266U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共200U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含总共100U/mL的具有餐时胰岛素和等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的组合的胰岛素。

对于包含60至800U/mL的如上所述的制剂，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素与餐时胰岛素之间的比例为，例如，以百分比计25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、63/37、70/30、75/25、80/20、83/17、90/10。然而，可实现任何其他比例。

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别以以下浓度(以U/ml计)存在：75/25、150/50、200/66或300/100。

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别以以下浓度(以U/ml计)存在：75/25。

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别以以下浓度(以U/ml计)存在：150/50。

疏水基团与基础胰岛素的比定义为其各自摩尔浓度的比：[Hy]/[基础胰岛素](mol/mol)，以获得预期的性能，即基础胰岛素在pH为6.0至8.0下的溶解、基础胰岛素的沉淀和根据本发明的组合物的稳定性。

疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]的最小测量值为溶解基础胰岛素的值，因为溶解是获得的最小作用；这种溶解是对于所有其他技术作用的条件，只有当基础胰岛素在pH为6.0至8.0下溶解时才可观察到。

在根据本发明的组合物中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]可大于通过溶解极限确定的最小值。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤3。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤2。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤1.75。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤1.5。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤1.25。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤1.00。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤0.75。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤0.5。

在一个实施方案中，疏水基团与基础胰岛素的比[Hy]/[基础胰岛素]≤0.25。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含胃肠激素。

“胃肠激素”意指选自以下的激素：GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide，葡萄糖依赖性胰岛素释放肽)、胃泌酸调节素(胰高血糖素原的衍生物)、肽YY、胰岛淀粉素、胆囊收缩素、胰多肽(PP)、胃促生长素和肠抑肽，其类似物或衍生物和/或其可药用盐。

在一个实施方案中，胃肠激素是选自以下的GLP-1RA的类似物或衍生物：艾塞那肽或

在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽(pramlintide)或

在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽或

在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽或

在一个实施方案中，胃肠激素是利西那肽或

在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽或

在一个实施方案中，胃肠激素是杜拉鲁肽或

在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽或

当用于提及肽或蛋白质时，术语“类似物”意指这样的肽或蛋白质：其中一个或更多个组成氨基酸残基已被其他氨基酸残基替换和/或其中一个或更多个组成氨基酸残基已被消除和/或其中已添加一个或更多个组成氨基酸残基。本发明定义的类似物所允许的同源性百分比为50％。

当用于提及肽或蛋白质时，术语“衍生物”意指被肽或蛋白质或相关类似物中不存在的取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，即已通过产生共价键以引入取代基进行修饰的肽或蛋白质。

在一个实施方案中，取代基选自脂肪链。

在一个实施方案中，胃肠激素浓度为0.01至100mg/mL。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为0.04至0.5mg/mL。

在一个实施方案中，利拉鲁肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为1至10mg/mL。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为0.01至1mg/mL。

在一个实施方案中，阿必鲁肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为5至100mg/mL。

在一个实施方案中，杜拉鲁肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为0.1至10mg/mL。

在一个实施方案中，普兰林肽、其类似物或衍生物及其可药用盐的浓度为0.1至5mg/mL。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物通过将等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的商业溶液与GLP-1RA、GLP-1RA类似物或衍生物的商业溶液以体积比为10/90至90/10混合来产生。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含日剂量的基础胰岛素和日剂量的胃肠激素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.05至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西那肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的杜拉鲁肽。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至100mM的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15至50mM的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自以下的缓冲剂：磷酸盐缓冲剂、Tris(三羟基甲基氨基甲烷)和柠檬酸钠。

在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。

在一个实施方案中，缓冲剂是Tris(三羟基甲基氨基甲烷)。

在一个实施方案中，缓冲剂是柠檬酸钠。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至5000μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至4000μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至3000μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至2000μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为0至1000μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为50至600μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为100至500μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含浓度为200至500μM的锌盐。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含表面活性剂。

在一个实施方案中，表面活性剂选自丙二醇和聚山梨酯。

在一实施方案中，聚山梨酯是聚山梨酯20。

在一个实施方案中，所述组合物包含10至100μM的聚山梨酯20。

在一个实施方案中，所述组合物包含15至60μM的聚山梨酯20。

在一个实施方案中，所述组合物包含20至40μM的聚山梨酯20。

在一个实施方案中，所述组合物包含25至35μM的聚山梨酯20。

根据本发明的组合物还可包含添加剂，例如张度剂。

在一个实施方案中，张度剂选自甘油、甘露醇和甘氨酸。

根据本发明的组合物还可包含与药典相容并与所用使用浓度的胰岛素相容的所有赋形剂。

本发明还涉及根据本发明的药物制剂，其特征在于其通过干燥和/或冷冻干燥获得。

在局部和全身释放的情况下，设想的施用途径是静脉内、皮下、皮内或肌内。

还考虑了经皮、经口、经鼻、经阴道、经眼、经口和经肺施用途径。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其每天施用一次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其还包含餐时胰岛素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种餐时胰岛素，并且其特征在于其每天施用一次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种餐时胰岛素，并且其特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种餐时胰岛素，并且其特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其还包含胃肠激素。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种胃肠激素，并且其特征在于其每天施用一次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种胃肠激素，并且其特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种胃肠激素，并且其特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，胃肠激素是GLP-1RA。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种GLP-1RA，并且其特征在于其每天施用一次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种GLP-1RA，并且其特征在于其每天施用2次。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种GLP-1RA，并且其特征在于其每天施用2次。

本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。

本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和如上限定的胃肠激素。

本发明还涉及pH为6.0至8.0的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上限定的胃肠激素。

本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。

本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和如上限定的胃肠激素。

本发明还涉及pH为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上限定的胃肠激素。

本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素。

本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。

本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素和如上限定的胃肠激素。

本发明还涉及pH为6.6至7.6的单剂量制剂，其包含等电点为5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上限定的胃肠激素。

在一个实施方案中，所述单剂量制剂还包含如上限定的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，所述制剂是可注射溶液的形式。

在一个实施方案中，等电点为5.8至8.5的基础胰岛素是甘精胰岛素。

在一个实施方案中，GLP-1RA、GLP-1RA的类似物或衍生物选自包含艾塞那肽

在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是利西那肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是杜拉鲁肽。

通过溶液外观的变化，可以以简单的方式，用肉眼观察和控制通过根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸对等电点为5.8至8.5的基础胰岛素在pH为6.0至8.0下的溶解。

通过溶液外观的变化，可以以简单的方式，用肉眼观察和控制通过根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸对等电点为5.8至8.5的基础胰岛素在pH为6.6至7.8下的溶解。

此外，并且同样重要地，申请人已经能够证实，在根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸的存在下，在pH为6.0至8.0下溶解的等电点为5.8至8.5的基础胰岛素无论单独使用或与餐时胰岛素或胃肠激素组合都保持其缓慢作用胰岛素的作用。

申请人还已经能够证实，在根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸以及等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的存在下，在pH为6.0至8.0下混合的餐时胰岛素保持其快速作用胰岛素的作用。

根据本发明的组合物的制剂具有以下优点：能够通过以水溶液或冷冻干燥形式将等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液与根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸简单地混合来进行。如有必要，将制剂的pH调节至6.0至8.0的pH。

根据本发明的组合物的制剂具有以下优点：能够通过以水溶液或冷冻干燥形式将等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液与根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸简单地混合来进行。如有必要，将制剂的pH调节至6.0至8.0的pH。

根据本发明的组合物的制剂具有以下优点：能够通过以水溶液或冷冻干燥形式将等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液，GLP-1RA、GLP-1RA的类似物或衍生物的溶液与根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸简单地混合来进行。如有必要，将制剂的pH调节至6.0至8.0的pH。

根据本发明的组合物的制剂具有以下优点：能够通过以水溶液或冷冻干燥形式将等电点为5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液，餐时胰岛素的溶液，GLP-1RA、GLP-1RA的类似物或衍生物的溶液与根据本发明的带有羧酸根电荷和至少一个疏水基团的共聚氨基酸简单地混合来进行。如有必要，将制剂的pH调节至6.0至8.0的pH。

在一个实施方案中，以水溶液或冷冻干燥形式的基础胰岛素和共聚氨基酸的混合物在与餐时胰岛素混合之前通过超滤浓缩。

在一个实施方案中，如与包含至少胰岛素、带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸以及高于30mM(特别是高于35mM)的间甲酚的组合物相比，根据本发明的组合物允许改善至少5％的AUC

Xh可以是例如在注射甘精胰岛素之后的13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时。

在一个实施方案中，AUC

如有必要，用赋形剂(例如甘油和氯化锌)调节混合物的组成，通过将这些赋形剂的浓溶液添加至混合物。如有必要，将制剂的pH调节至6.0至8的pH。

实施例

表1：在接枝到共聚氨基酸之前疏水基团的疏水分子前体的列表和结构。

实施例A1：分子A1

在1小时内，向0℃下的L-脯氨酸(300.40g，2.61mol)在2N氢氧化钠水溶液(1.63L)中的溶液缓慢添加豆蔻酰氯(322g，1.30mol)在二氯甲烷(DCM，1.63L)中的溶液。添加结束时，将反应介质在3小时内升至20℃，然后再搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，并然后在15分钟内添加37％HCl水溶液(215ml)。将反应介质在0℃至20℃下搅拌1小时。将有机相分离，用10％HCl水溶液(3×430mL)、饱和NaCl水溶液(430mL)洗涤，经Na

产量：410g(97％)

LC/MS(ESI)：326.4；651.7；(计算值([M+H]

向0℃下的分子1(190.0g，583.7mmol)在DCM(2.9L)中的溶液添加1-羟基苯并三唑(HOBt，8.94g，58.37g).mmol)，然后在15分钟的时间内将溶解于DCM(150mL)的N-Boc-乙二胺(BocEDA，112.2g，700.5mmol)引入。然后逐份添加(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，123.1g，642.1mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时以及在0℃至室温下搅拌17小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×1.5L)、1N HCl水溶液(2×1.5L)、饱和NaCl水溶液(1.5L)洗涤，然后经Na

产量：256.5g(93％).

LC/MS(ESI)：468.3；(计算值([M+H]

分子A1

向分子2(256.5g，548.4mmol)在DCM(2.75L)中的溶液逐滴并在0℃下添加4M盐酸在二氧六环中的溶液(685mL，2.74mol)。在0℃下搅拌16小时之后，使反应介质在1小时内回到环境温度，并将溶液在减压下浓缩。将残余物在戊烷(1.6L)烧结过滤器中研磨，并在减压下于40℃干燥，以得到盐酸盐形式的A1分子的白色固体。

产量：220.0g(99％)

LC/MS(ESI)：368.2；(计算值([M+H]

实施例A2：分子A2

向0℃下的分子1(356.1g，1.1mol)在四氢呋喃(THF，1.7L)中的溶液依次添加N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，132.2g，1.15mol)随后是N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，237.1g，1.15mol)。将反应介质在0℃至室温下搅拌43小时，烧结过滤，并然后在50分钟内添加至L-赖氨酸(84g，574.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DPEIA，707.1g，5.47mol)在水(220mL)中的溶液。在室温下搅拌17小时之后，将介质在减压下浓缩，将残余物用水(3L)稀释，并将水相用乙酸乙酯(EtOAc)(2×1.3L)洗涤，然后通过添加6N HCl水溶液酸化至pH 1。将水相用DCM萃取，然后将有机相用饱和NaCl水溶液(2×1.3L)洗涤，经Na

产量：224.2g(54％)

LC/MS(ESI)：761.8；(计算值([M+H]

通过类似于用于制备分子2应用于分子3(174.0g，228.6mmol)和Boc EDA(44g，274.3mmol)的过程，在乙腈中重结晶之后获得白色固体分子4。

产量：195.0g(94％)

LC/MS(ESI)：903.7；(计算值([M+H]

分子A2

在类似于用于制备分子A1并应用于分子4(192.3g，212.9mmol)的过程之后，将在减压下蒸发反应混合物之后获得的残余物用DCM(1.1L)稀释，将有机相用2M氢氧化钠水溶液(2×0.7L)洗涤，经Na

产量：152.1g(89％)

LC/MS(ESI)：803.9；(计算值([M+H]

实施例A3：分子A3

通过在2-氯三苯甲基氯化物树脂(CTC)(40.00g，1.16mmol/g)上的固相肽合成(solid phase peptide synthesis，SPPS)的常规方法获得分子A3。

在DCM(10V)中进行乙二胺(20.0当量)的接枝。在反应结束时，将未反应的位点用甲醇(0.8mL/g树脂)封端。

在HATU(相对于酸为1.0当量)和DPEIA(相对于酸为1.5当量)的存在下，在DMF(10V)中进行保护的氨基酸Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.5当量)、Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5当量)与分子1(2.5当量)的偶联。使用80：20DMF/哌啶的溶液(10V)除去Fmoc保护基。

使用50∶50DCM/TFA溶液(10V)从树脂上剥离(cleave)产物。蒸发之后，将残余物溶解于水(600mL)，通过添加5N NaOH溶液将溶液的pH调节至7，并将产物冻干。将冻干物通过硅胶上的色谱柱(二氯甲烷，甲醇，NH

产量：24.6g(7步总计50％).

LC/MS(ESI+)：1061.9(计算值([M+H]

实施例A4：分子A4

通过在2-氯三苯甲基氯化物树脂(CTC)(25.00g，1.24mmol/g)上的固相肽合成(SPPS)的常规方法获得分子7。

在DCM(15V)中进行4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(TOTA，20.0当量)的接枝。在反应结束时，将未反应的位点用甲醇(0.8mL/g树脂)封端。

在HATU(相对于酸为1.0当量)和DPEIA(相对于酸为2.0当量)的存在下，在DMF(10V)中进行保护的氨基酸Fmoc-Phe-OH(3.0当量)、与分子1(3.0当量)的偶联。

使用(10V)的80：20DMF/哌啶溶液除去Fmoc保护基。

使用50∶50DCM/TFA溶液(10V)从树脂上剥离产物。蒸发之后，将残余物溶解于DCM(500mL)，并将有机相用pH为10.4的碳酸盐缓冲水溶液(3×250mL)洗涤。经Na

产量：15.07g(72％)

LC/MS(ESI)：675.6；(计算值([M+H]

分子A4

向分子7(13.79g，20.43mmol)在THF(70mL)中的溶液依次添加琥珀酸酐(5.11g，51.06mmol)和DPEIA(8.90mL，51.06mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。添加二氯甲烷(140ml)，并将有机相用1N HCl水溶液(2×140ml)洗涤，经Na

产量：12.23g(77％)

LC/MS(ESI)：775.5；(计算值([M+H]

实施例A5：分子A5

通过在2-氯三苯甲基氯化物树脂(CTC)(8.00g，1.24mmol/g)上的固相肽合成(SPPS)的常规方法获得分子A5。

在DPEIA(5.0当量)的存在下，在DCM(15V)中进行第一Fmoc-Lys(Fmoc)-OH氨基酸(2.5当量)的接枝。在反应结束时，将未反应的位点用甲醇(0.8mL/g树脂)封端。

在HATU(相对于酸为1.0当量)和DPEIA(相对于酸为2.0当量)的存在下，在DMF(15V)中进行保护的氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(5.0当量(x3))与分子1(5.0当量)的偶联。

使用80∶20的DMF/哌啶溶液(15V)除去Fmoc保护基。

使用80∶20DCM/HFIP溶液(15V)从树脂上剥离产物。

在减压下浓缩之后，将残余物与二氯甲烷进行两次共蒸发，并然后将产物通过硅胶上的色谱(二氯甲烷，甲醇)纯化。获得来自分子A5的白色固体。

产最：9.2g(10步为50％)

LC/MS(ESI+)：1894.5(计算值([M+Na]

实施例A6：分子A6

通过在2-氯三苯甲基氯化物树脂(CTC)(50.0g，1.14mmol/g)上的固相肽合成(SPPS)的常规方法获得分子8。

在DPEIA(2.6当量)的存在下，在DCM(10V)中进行第一氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(1.3当量)的接枝。在反应结束时，将未反应的位点用甲醇(0.8mL/g树脂)封端。

在HATU(相对于酸为1.0当量)和DPEIA(相对于酸为1.5当量)的存在下，在DMF(10V)中进行保护的氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(1.3当量)与分子1(3.0当量)的偶联。

使用80∶20DMF/哌啶溶液(10V)除去Fmoc保护基。

使用80∶20DCM/HFIP溶液(10V)从树脂上剥离产物。

在减压下浓缩之后，将残余物通过在二异丙基醚中研磨来纯化。

产量：35.78g(90％)

LC/MS(ESI+)：696.4(计算值([M+H]

通过类似于用于制备分子2并应用于分子8(30.0g，43.11mmol)和N-CBz乙二胺盐酸盐(CBzEDA·HCl，11.93g，51.73mmol)的过程，在DIPEA(15.0mL，86.22mmol)的存在下，并使用甲基四氢呋喃(Me-THF)作为溶剂，从分子9获得米色固体。其在不进行进一步纯化的情况下使用。

产量：37.6g(100％)

LC/MS(ESI+)：872.5(计算值([M+H]

在氩气氛下，向分子9(37.6g，43.11mmol)在甲醇(376mL)中的溶液添加Pd/Al

产量：31.06g(98％)

LC/MS(ESI+)：738.5(计算值([M+H]

表2：接枝疏水性疏水基团之后获得的共聚氨基酸的列表和结构

实施例B1

共聚氨基酸B1：在其一端被分子A2修饰并具有3,264g/mol的平均数均分子量(Mn)的聚L-谷氨酸钠

在先前经烘箱干燥的烧瓶中，将γ-苄基-L-谷氨酸酯N-羧酸酐(144.2g，548mmol)溶解于无水DMF(525mL)。将混合物在氩气下搅拌直至完全溶解，冷却至-10℃，并迅速引入分子A2(20.0g，24.9mmol)在DCM(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌13小时，在20℃下搅拌6小时，并然后在65℃下加热2小时。在减压下于70℃蒸馏所有DCM和60％的DMF，然后将反应介质冷却至55℃，并在50分钟的时间内添加甲醇(1.1L)。将获得的悬液在0℃下搅拌18小时，并然后烧结过滤。将通过所获得的分子A2修饰的聚-L-(谷氨酸苄基酯)(PBLG)的白色固体用二异丙基醚(PEI，2×275mL)冲洗，并在减压下于30℃干燥。

将PBLG(25.0g)在TFA(150mL)中稀释，并然后逐滴并在0℃下添加乙酸中的33％氢溴酸(HBr)溶液(70mL，400mmol)。然后将溶液在室温下搅拌2小时，并然后冷却至10℃。将PEI(125ml)并然后将水(125ml)引入反应混合物中，同时将温度维持在10℃。将获得的悬液搅拌30分钟，烧结过滤并用PEI(2×100mL)随后用水(2×100mL)冲洗。将获得的固体混悬于0.1N NaOH水溶液(310mL)，并然后通过添加1N氢氧化钠水溶液来通过将pH调节至7来溶解。完全溶解之后，通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH升至12，并将混合物搅拌30分钟，之后通过添加27％乙酸溶液中和至pH 7。将丙酮(按重量计30％)添加至溶液，并将产物在活化的R53SLP碳盘(3M)上以5.4g/min的流速过滤。然后于40℃并在减压下蒸馏丙酮，并然后将产物通过针对0.9％NaCl溶液以及然后是水的超滤进行纯化，直至渗透物的电导测定(conductimetry)小于50μS/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩至理论上的约30g/L，并将pH调节至7。将水溶液于0.2微米过滤并在2至8℃下储存。

干燥提取物：25.5mg/g

DP(由

来自

共聚氨基酸B1的计算平均摩尔质量为4,390g/mol。

水性HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝3,264g/mol。

实施例B2

共聚氨基酸B2：在其一端被分子A3修饰并具有2,100g/mol的平均数均分子量(Mn)的聚L-谷氨酸钠

在先前烘箱中干燥的烧瓶中，将γ-苄基-L-谷氨酸酯N-羧酸酐(72.46g，275.2mmol)溶解于无水DMF(270mL)。然后搅拌混合物直至完全溶解，冷却至0℃，然后迅速引入分子A3(13.28g，12.51mmol)在CHCl

将沉淀物溶解于DMAc(300mL)，并然后在氩气氛下添加Pd/Al

干燥提取物：29.9mg/g

DP(由

来自

共聚氨基酸B2的计算平均摩尔质量为4,541g/mol。

水性HPLC-SEC水溶液(PEG校准物)：Mn＝2,100g/mol。

实施例B3

共聚氨基酸B3：被分子A1修饰并具有4,771g/mol的平均数均分子量(Mn)的聚L-谷氨酸钠

在先前经烘箱干燥的烧瓶中，将γ-苄基-L-谷氨酸酯N-羧酸酐(200.8g，763mmol)溶解于无水DMF(480mL)。然后将混合物在氩气下搅拌直至完全溶解，冷却至0℃，并然后迅速引入己胺(2.5mmol，19.1mmol)。然后将混合物在0℃下和室温下搅拌18小时。然后将反应介质在70℃下加热2小时，冷却至室温，并然后在搅拌下逐滴倒入二异丙基醚(6.7L)。将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙基醚(3×450mL)洗涤，并然后在真空中于30℃干燥，以得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸)酸(PBLG)。

向4℃下的PBLG(159.3g)在三氟乙酸(TFA，730mL)中的溶液逐滴添加乙酸中的33％氢溴酸(HBr)(510mL，2.9mol)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并然后在搅拌的同时逐滴倒入二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(8.7L)。搅拌2小时之后，使异质混合物静置过夜。将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙基醚(2×725mL)以及然后用水(2×725mL)洗涤。

然后通过添加10N氢氧化钠水溶液以及然后是1N氢氧化钠水溶液来通过将pH调节至7，将获得的固体溶解于水(3.2L)。溶解之后，通过添加水(1.7L)将理论浓度调节至理论上的20g/L。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，并然后通过针对0.9％NaCl溶液以及然后是水的超滤进行纯化，直至渗透物的电导测定小于50μS/cm。然后将共聚氨基酸溶液浓缩至最终体积为2.5L。

然后通过添加12N的HCl溶液(55mL)直至达到pH为2来酸化水溶液。搅拌16小时之后，将获得的沉淀物滤出，用水(2×730ml)洗涤，并然后在减压下于30℃干燥。

将获得的白色固体溶解于DMF(1.16L)，并然后在80℃下加热22小时。冷却至室温之后，在搅拌下将混合物逐滴倒入pH为2的含有按重量计为15％的NaCl的水(9.3L)，并将pH维持在2。搅拌2小时之后，使异质混合物静置过夜。将白色沉淀物通过过滤回收，用水(2×1.2L)洗涤，并然后在减压下于30℃干燥，以得到相对于聚氧乙二醇(polyoxyethyleneglycol，PEG)标准的数均摩尔质量(Mn)为5200g/mol的聚-L-谷氨酸。

共聚氨基酸B3

通过在40℃下加热10分钟，将共聚氨基酸B3-1(12.0g)溶解于DMF(500mL)，并然后在室温下依次添加N-甲基吗啉(N-methyl morpholine，NMM，9.1g，90.3mmol)和2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO，3.0g，27.1mmol)。然后将反应介质冷却至0℃，然后添加EDC.HCl(5.2g，27.1mmol)，并将介质在0℃下搅拌1小时并然后升至室温。添加分子A1(5.5g，13.5mmol)和三乙胺(TEA，1.9mL，13.5mmol)在DMF(72mL)中的溶液，并将溶液搅拌2小时。将反应介质通过0.2mm编织过滤器过滤，并在搅拌下逐滴倒入4.6L的含有按重量计为15％的NaCl和HCl(pH 2)的水。在添加结束时，将pH用37％HCl溶液重新调节至2，并将悬液静置过夜。将沉淀物通过过滤收集，并然后用水(3×250mL)冲洗。通过在搅拌下缓慢添加1N NaOH水溶液至pH12，将获得的白色固体溶解于水(850mL)，并将溶液搅拌45分钟。用HCl水溶液将pH调节至7，添加水(150mL)和乙醇(580mL)，并将溶液通过活性炭盘R53SLP(3M)过滤。将获得的溶液通过0.2μm PES过滤器过滤，并然后通过针对0.9％NaCl溶液以及然后是水的超滤进行纯化，直至渗透物的电导测定小于50μS/cm。将溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。

干燥提取物：17.7mg/g

DP(由

来自

共聚氨基酸B3的计算平均摩尔质量为7,870g/mol。

水性HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝4,771g/mol。

实施例B4

共聚氨基酸B4：在其两端被分子A4修饰并具有3,350g/mol的平均数均分子量(Mn)的聚L-谷氨酸钠

在先前经烘箱干燥的反应器中，将γ-苄基-L-谷氨酸酯N-羧酸酐(500.0g，1.899mmol)溶解于无水DMF(1.12L)。然后将混合物搅拌直至完全溶解，冷却至0℃，并然后迅速引入乙二胺(4.76g，79.14mmol)。在0℃下搅拌24小时之后，添加4M HCl在二氧六环中的溶液(99mL，396mmol)，并然后在30分钟内将反应混合物倒入甲醇(1.6L)和PEI(6.3L)的混合物。在搅拌下16小时之后，将沉淀物通过烧结过滤器过滤，用PEI(2×1.12L)洗涤，并在减压下于30℃干燥。

共聚氨基酸B4

向分子A4(7.03g，9.07mmol)在DMAc(40mL)中的溶液依次添加HOPO(1.11g，9.98mmol)和EDC(2.26g，11.80mmol)。

向室温下的共聚氨基酸B4-1(18.1g)在DMAc(50mL)中的溶液依次添加DIPEA(1.58mL，9.07mmol)以及然后是如上所述的先前制备的分子A4溶液。

在室温下搅拌24小时之后，添加DMAc(200mL)，并在5％氧化铝上的钯(4.6g)的存在下，将溶液在6巴氢下于60℃放置。反应24小时之后，将反应介质通过烧结过滤器过滤并然后通过Omnipore 0.2μm PTFE亲水膜过滤。

然后搅拌滤液，然后依次添加丙酮(1V)，并然后逐滴添加300g/L的碳酸钠溶液(1当量的Na

然后将获得的白色固体溶解于水(800mL)，然后通过添加10N氢氧化钠水溶液将pH调节至12。将混合物搅拌1小时，之后通过添加37％HCl溶液中和至pH 7。将乙醇(按重量计30％)添加至溶液，并将产物在活化的R53SLP碳盘(3M)上以及然后通过0.2μm PES过滤器过滤。然后将溶液通过针对0.9％NaCl溶液以及然后是水的超滤进行纯化，直至渗透物的电导测定小于50μS/cm。将获得的溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2至8℃下储存。

干燥提取物：23.2mg/g

DP(由

来自

共聚氨基酸B4的计算平均摩尔质量为5,140g/mol。

有机HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝3,350g/mol。

实施例B5

共聚氨基酸B5：在其两端被酯已去保护的分子A5修饰并具有3,700g/mol的平均数均分子量(Mn)的聚L-谷氨酸钠

向0℃下的DMF(30mL)中的分子A5溶液(2.67g，1.43mmol)添加HATU(0.54g，1.43mmol)和DIPEA(0.503g，3.89mmol)。然后在0℃下将溶液引入共聚氨基酸B4-1(3.5g)和三乙胺(TEA，0.132g，1.30mmol)在DMF(40mL)中的溶液，并将介质在0℃至室温下搅拌18小时。添加二氯甲烷(175ml)，并将有机相用0.1N HCl水溶液(3×90ml)洗涤，经Na

将共聚氨基酸B5-1溶解于TFA(30mL)，并将溶液在室温下搅拌2小时，并然后在搅拌下逐滴倒入二异丙基醚(300mL)。18小时之后，将白色沉淀物通过过滤回收，用PEI研磨，并在减压下干燥，以得到在其两端被酯已去保护的分子A5修饰的聚-L-苄基谷氨酸酯。

共聚氨基酸B5

将共聚氨基酸B5-2(1.97g)溶解于DMAc(10mL)，并然后氢化(1atm，48小时，65℃)，并根据类似于用于制备共聚氨基酸B4，但没有活性炭圆盘过滤步骤的过程进行纯化。在其两端被酯已去保护的A5分子修饰的聚-L-谷氨酸钠

干燥提取物：13.2mg/g

DP(由

来自

共聚氨基酸B5的计算平均摩尔质量为6,537g/mol。

有机HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝3,700g/mol。

实施例B6

共聚氨基酸B6：在其两端被酯已去保护的分子A5修饰并具有5,000g/mol的平均数均分子量(Mn)的聚L-谷氨酸钠

在夹套反应器中，将γ-苄基-L-谷氨酸N-羧酸酐(500g，1.90mol)溶解于无水DMF(1100mL)。然后搅拌混合物直至完全溶解，冷却至0℃，并然后迅速引入己胺(6.27mL，47.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时，在0℃至20℃下搅拌7小时，并然后在20℃下搅拌7小时。然后将反应介质在65℃下加热2小时，冷却至55℃，并在1小时30内引入甲醇(3300mL)。然后将反应混合物冷却至0℃并在搅拌下放置18小时。将白色沉淀物通过过滤回收，用二异丙基醚(2×800mL)洗涤，并然后在减压下于30℃干燥，以得到聚(γ-苄基-L-谷氨酸)酸(PBLG)。

在氩气氛下，向N，N-二甲基乙酰胺(DMAc，450mL)中的PBLG溶液(180g)添加Pd/Al

共聚氨基酸B6

通过类似于用于制备共聚氨基酸B3应用于分子A6(31.06g，42.08mmol)和共聚氨基酸B6-1(36.80g)的偶联方法，在酸沉淀步骤之后获得米色固体。将该固体在TFA(100g/L)中稀释，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在搅拌下将溶液逐滴倒入水(3V)。搅拌16小时之后，将沉淀物通过过滤回收，并然后用水洗涤。然后通过添加10N氢氧化钠水溶液来通过将pH调节至7，将获得的固体溶解于水。一旦溶解完成，通过添加1N NaOH溶液将pH调节至pH 12持续1小时。通过添加1N HCl溶液中和至pH 7之后，通过类似于用于制备共聚氨基酸B3的方法(碳过滤和超滤)纯化产物。获得用酯已去保护的A6分子修饰的聚-L-谷氨酸钠。

干燥提取物：28.2mg/g

DP(由

来自

共聚氨基酸B6的计算平均摩尔质量为9,884g/mol。

有机HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝5,000g/mol。

该溶液是由赖脯胰岛素粉末制备的胰岛素溶液。该产品是快速作用胰岛素类似物。所用的赋形剂是间甲酚和/或酚、甘油、氯化锌、用于pH调节(pH 7至7.8)的氢氧化钠和盐酸以及水。氯化锌的浓度为1800μm，并且甘油的浓度为230mM。间甲酚和苯酚的浓度根据最终CB1和CB2制剂中所需的浓度而变化。

该溶液是由甘精胰岛素粉末制备的甘精胰岛素溶液。该产品是缓慢作用的胰岛素类似物。所用的赋形剂是氯化锌、间甲酚和/或苯酚、甘油、用于pH调节(pH 4)的氢氧化钠和盐酸以及水。锌浓度为4.5μM/1U/ml胰岛素。甘油和酚类赋形剂间甲酚和苯酚的浓度根据最终CB1和CB2制剂中所需的浓度而变化。

该溶液是由甘精胰岛素粉末制备的甘精胰岛素溶液。该产品是缓慢作用的胰岛素类似物。所用的赋形剂是氯化锌、间甲酚、甘油、用于pH调节(pH 4)的氢氧化钠和盐酸以及水。锌浓度为2μM/1 IU/ml胰岛素。甘油和酚类赋形剂间甲酚和苯酚的浓度根据最终CB1和CB2制剂中所需的浓度而变化。

向pH为7.1的共聚氨基酸储备溶液中添加NaCl和氯化锌的浓溶液，以达到最终组合物中的目标浓度。如实施例C2所述，向该共聚氨基酸溶液添加甘精胰岛素溶液。出现浊度。通过添加浓NaOH将pH调节至7.5，并将溶液置于+40℃的静态条件下直至实现完全溶解。所得溶液在视觉上是澄清的，使其冷却至20至25℃。通过添加盐酸溶液将pH调节至7.2。

如实施例C3中所述，向该pH为7.1的共聚氨基酸储备溶液添加甘精胰岛素溶液。出现浊度。通过添加浓NaOH将pH调节至pH 8.5。在20至25℃下30分钟之后，所得溶液在视觉上是澄清的。添加浓氯化锌溶液以在最终的CB2组合物中获得目标浓度。通过添加盐酸溶液将pH调节至7.2。

根据CA1或CA2的制备方法，已经制备了具有浓度为50U/mL至200U/mL的甘精胰岛素的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物。

如实施例CA1中所述，向pH为7.2的浓缩的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物添加如实施例C1中所述的赖脯胰岛素溶液以及(如有必要)水。获得的溶液是澄清的，并且包含所需浓度的共聚氨基酸、锌、甘油、NaCl、间甲酚和/或苯酚。

如有必要，通过添加盐酸或氢氧化钠溶液将pH调节至7.2的目标。

将组合物过滤(0.22μm)并在4℃下储存。

如实施例CA2中所述，向pH为7.2的浓缩的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物添加如实施例C1中所述的赖脯胰岛素溶液以及(如有必要)水。获得的溶液是澄清的，并且包含所需浓度的共聚氨基酸、锌、甘油、NaCl、间甲酚和/或苯酚。

如有必要，通过添加盐酸或氢氧化钠溶液将pH调节至7.2的目标。

将组合物过滤(0.22μm)并在4℃下储存。

根据CB1和CB2的制备方法，制备了具有浓度为75或150U/mL的甘精胰岛素以及25或50U/mL的赖脯胰岛素的共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物。该溶液包含230mM甘油和多种浓度的氯化钠、氯化锌和酚类配体。这些组合物在表3中描述。

表3：在共聚氨基酸的存在下甘精胰岛素和赖脯胰岛素的组合物

DA部分：根据本发明的组合物在pH 7.1下对甘精胰岛素的溶解的证明。

向pH为7的共聚氨基酸的储备溶液添加间甲酚、甘油、NaCl和氯化锌的浓溶液。调节添加的赋形剂的量，以使得在pH 7.1下获得共聚氨基酸/甘精胰岛素50U/mL的目标组合物。

在3mL小瓶中，将0.5mL的根据实施例C2制备的浓度为100U/mL的甘精胰岛素溶液添加至0.5mL体积的共聚氨基酸溶液和赋形剂，以获得pH为7.1的50U/mL的共聚氨基酸(mg/mL)/甘精胰岛素组合物。出现浊度。通过添加浓NaOH将pH调节至pH 7.1，并将溶液在40℃的烘箱中静态放置1晚。对不同浓度的共聚氨基酸进行该操作。在40℃过夜之后，目视检查样品，并使用Zetasizer(Malvern)以173°角在静态条件下进行光散射测量。可溶解甘精氨酸的共聚氨基酸的最低浓度定义为pH为7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素混合物是视觉上澄清的并且具有小于1000kcps/s(每秒的千张数(kilo shots per second))的散射强度的最低浓度。

实施例DA1：在pH7.1下甘精胰岛素的溶解。

根据方案DA1，通过改变共聚氨基酸的浓度来制备pH为7.1的共聚氨基酸和甘精胰岛素溶液。这些溶液包含184mM甘油以及酚类配体和氯化钠的组合物和可变含量。对于溶解甘精胰岛素的共聚氨基酸的最低浓度在散射强度小于1000kcps的浓度值与散射强度大于1000kcps的浓度值之间。结果在表4中给出。

表4：在pH 7.1下溶解50IU/mL甘精胰岛素的共聚氨基酸的最低浓度

显示出间甲酚浓度降低的组合物表现出改善的最低溶解浓度。

DB部分：通过研究先前制备的组合物对根据本发明的组合物的物理稳定性的证明

将至少五个装有1mL共聚氨基酸/甘精胰岛素/餐时胰岛素组合物的3mL玻璃药筒置于静态条件下30℃的烘箱。以每两个月的频率对药筒进行目视检查，以检测可见颗粒或浊度的出现。该检查是根据欧洲药典(EP 2.9.20)的建议进行的：药筒经受至少2000Lux的照明，并且在白色背景和黑色背景下观察。稳定性的周数对应于大多数药筒具有可见颗粒或浑浊的时间。结果在表5中描述。

表5：本发明组合物的物理稳定性。

*在正在进行的稳定性研究中所测量的

示例性组合物的物理稳定性保持在优异的水平。

D药代动力学

D1：用于在猪中测量甘精胰岛素和赖脯胰岛素制剂的药代动力学的方案。

已经进行了在猪中的研究以评价在施用CB1-5和CB2-3组合物之后胰岛素的药代动力学。

在2个同时的时段中在猪中观察到来自CB1-5和CB2-3组合物的基础胰岛素(甘精胰岛素及其主要代谢物M1的循环浓度之和)的药代动力学谱。

将禁食约2.5小时的十四只动物以0.5U/kg胰岛素的剂量皮下注射到胁部。在施用之后22小时期间采集血液样品以描述基础胰岛素的药代动力学。甘精胰岛素、甘精胰岛素-M1的水平通过特定的生物分析方法确定。

表6中展现了基础胰岛素的药代动力学参数。

确定的药代动力学参数如下：

-AUC

-AUC

获得的结果显示出，虽然两种制剂之间保留了AUC

表6：组合物CB1-5和CB2-3(包含共聚氨基酸B1/甘精胰岛素150U/mL/赖脯胰岛素50U/mL以及分别为35mM间甲酚和25mM间甲酚)的平均药代动力学参数(均值之比)。

D2：包含共聚氨基酸B2/甘精胰岛素150U/mL/赖脯胰岛素50U/mL的组合物CB1-9和CB1-10在狗中的药代动力学研究。

已经进行了在狗中的研究，以评价在施用CB1-9和CB1-10组合物之后胰岛素的药代动力学。

对于这些组合物，获得了基础胰岛素(甘精胰岛素及其主要代谢物M1的循环浓度之和)和赖脯胰岛素的药代动力学谱。

将禁食17.5小时的十只狗以0.67U/kg胰岛素的剂量进行皮下注射。在注射之后接下来16小时内采集血液样品以描述胰岛素药代动力学。甘精胰岛素、甘精胰岛素-M1和赖脯胰岛素的浓度水平通过特定的生物分析方法确定。

表7总结了基础胰岛素(甘精胰岛素及其主要代谢物M1的循环浓度之和)的平均(CV％)药代动力学参数。

确定的药代动力学参数如下：

-AUC

-AUC

即使在两种组合物之间基础胰岛素的总暴露类似(AUC

表7：组合物CB1-9和CB1-10(包含共聚氨基酸B2/甘精胰岛素150U/mL/赖脯胰岛素50U/mL以及分别为35mM间甲酚和28mM间甲酚)的平均药代动力学参数(均值之比)。