一种7-氟吡唑并1,2-b吡嗪-4-甲腈的合成方法及应用

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法及应用。

背景技术

本发明涉及新的活性成分组合，其由其它已知活性成分组成，已知的是，吡啶-3-甲腈的方法，所述化合物用作用于生产药物的中间体合成化合物，特别是用于生产治疗和/或预防心血管障碍的药物的中间体合成化合物。

CN201180042458.8描述了制备式的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法，所述化合物用于药物的中间体化合物的合成，特别是用于生产治疗和/或预防心血管障碍的药物的中间体化合物。

现有技术中描述的活性成分和活性成分组合物的活性良好，但是在低施用量时在某些情况下却不理想。

因此，本发明的目的是，提供一种具有改善其活性的类似化合物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法，立足于开发一种全新的合成方法，以解决心血管障碍的药物的中间体合成化合物制备方法中反应副产物多，转化率低，后处理操作繁琐，产品纯度低等缺陷，开发一条新型通用且经济、高效、绿色环保的合成方法，从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、和污染少的产品合成原则，最终制备收率达到44％以上，纯度达到99.6％以上。

为实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法，其特征在于，反应式如式(I)所示：

包括下列步骤：

步骤一：将化合物2

反应步骤二：在室温下，将化合物3溶于乙腈和醋酸混合溶剂中，随后向反应液中加入Selectfluor。将反应混合物回流后，在真空下浓缩、经硅胶柱色谱纯化后得到化合物4

进一步的，所述的合成方法，步骤一所述的有机溶剂混合液为将事先备好浓盐酸滴加到的甲醇的反应体系中，自然升温反应过夜。

进一步的，所述的合成方法，步骤一中硅胶柱色谱纯化所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，石油醚/乙酸乙酯的摩尔比为5∶2。

进一步的，所述的合成方法，步骤二中硅胶柱色谱纯化所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，石油醚/乙酸乙酯的摩尔比为5∶1。

进一步的，所述的合成方法，将步骤二得到的粗品化合物4溶于正庚烷与乙酸乙酯3∶1的溶液中，加DCM助溶，溶液用硅胶过滤，用正庚烷与EA 3∶1的溶剂洗干净物料为止，洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体，所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体，二次母液继续浓缩还有固体析出，抽滤固体化合物4。

进一步的，所述的合成方法，将抽滤得到的固体化合物3，收率88％，化学纯度96.6％。

进一步的，所述的合成方法，将抽滤得到的固体化合物4，收率44％以上，手性纯度99.80％以上，异构体低于0.10％，化学纯度99.6％以上。

7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的用途，在心血管障碍中的应用，用于降低血压。

本发明与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明为二步反应，收率不低于44％，第一次合成出7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈同时减少生产工序，降低成本。

(2)本发明所用原料和试剂易得，反应条件温和，后处理及纯化易于操作，可以大规模生产。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。

实施例1

一种7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法，其特征在于，反应式如式(I)所示：

反应步骤二：在室温下，将化合物3(1.25g，10mmol)溶于75L乙腈和75mL醋酸混合溶剂中，随后向反应液中加入Selectfluor(3.55g，10mmol)。将反应混合物回流 5h后，在真空下浓缩、经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)后得到化合物4(浅黄色固体，0.7g，收率44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝ 3.2Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(t，J＝1.6Hz，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ95.67，113.91，135.75，135.88，140.48，147.29，147.32.19F NMR (282MHz，CDCl3)：δ-179.12(s，1F).EI-MS：162，135，108，84，63，51.m.p.： 154-156℃.

再将将步骤二得到的粗品化合物4溶于正庚烷与乙酸乙酯3∶1的溶液中，加DCM 助溶，溶液用硅胶过滤，用正庚烷与FA 3∶1的溶剂洗干净物料为止，洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体，所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体，二次母液继续浓缩还有固体析出，抽滤纯化的固体化合物4。

实施例2

一种7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的合成方法，其特征在于，反应式如式(I)所示：

反应步骤二：在室温下，将化合物3(0.83g，6.67mmol)溶于50mL乙腈和10mL 醋酸混合溶剂中，随后向反应液中加入Selectfluor(2.37g，6.67mmol)。将反应混合物回流5h后，在真空下浓缩、经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)后得到化合物4(浅黄色固体，0.82g，收率52％)：7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝3.2Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)， 8.88(t，J＝1.6Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ95.67，113.91，135.75， 135.88，140.48，147.29，147.32.19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-179.12(s，1F). EI-MS：162，135，108，84，63，51.m.p.：154-156℃。

生物学实验

通过慢性输注哇巴因生成的高血压大鼠中进行了测试，用于测试该化合物在上述模型中的抗高血压活性的步骤如下：收缩压(SBP)和心率(HR)通过间接尾套 (indirecttailcuff)法测得。在高血压哇巴因敏感型大鼠中检测降本发明的合成物 7-氟-吡唑并[1，2-b]吡嗪-4-甲腈的低血压的作用。该化合物悬浮于0.2％(w/v)的甲基纤维素中，并每日以6μg/kg/天的剂量经口施用3个星期。每周在处理后5小时检测SBP和HR。用于对比的是高血压哇巴因敏感型大鼠和非高血压大鼠，两者均仅以 0.2％(w/v)的甲基纤维素处理。如下表1所示，数据均取平均值，以本发明化合物处理的高血压哇巴因敏感型大鼠的血压(180mmHg)被几乎降低至对照组大鼠的水平 (145mmHg)。

表1.高血压哇巴因敏感型大鼠中的收缩压下降。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，由于文字表达的有限性，而客观上存在无限的具体结构，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进、润饰或变化，也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合；这些改进润饰、变化或组合，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均应视为本发明的保护范围。