高负载分散体的混悬剂制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2018年10月17日的美国临时专利申请序列号62/746,608的优先权，将其以其全文通过援引并入本文。

技术领域

本公开涉及用于活性分子化合物的载体和递送体系的领域。特别地，本公开提供了用于递送(例如，通过注射)至受试者的水性分散体的混悬剂制剂。

背景技术

在美国，脓毒症每年影响多于750,000名患者，并且具有的死亡率为30％至65％，这使其成为美国第十最常见的死亡原因。据发现脓毒症的风险与年龄呈负相关。在发展中国家中，脓毒症占儿童死亡的60％至80％。作为其流行的结果，脓毒症或败血症的医院就诊量从2000年的621,000增加到2008年的1,141,000。从经济角度来看，用于治疗脓毒症的总费用在1997年至2008年之间以平均每年11.9％增长(经通货膨胀调整后)，并在2008年在美国总计为$146亿以及目前超过$170亿。除了其他医院治疗之外，每年有超过250万名患者因脓毒症而入住ICU，其中每单个ICU病例的费用增加$5,000或更多/天到总医院费用中，并且其中治疗持续至少两天，以及经常多于20天。另外，在美国，接近50％的被诊断为脓毒症的病例是由医院获得性感染(HAI)引起的，由于健康保险公司很少或根本没有赔偿，这给医院带来了重大的直接费用。

脓毒症是身体对感染的反应。这种反应的特征是在远离感染的组织中发生炎症的基本体征(例如，血管舒张、白细胞聚集和微血管通透性增加)。即使是轻微感染，诸如脓毒性咽喉炎或流感，也可能引发脓毒症。脓毒症通常不会危及生命，但脓毒症的并发症可能导致严重的病情和死亡。

脓毒症是一个通用术语，描述了从感染至多器官功能障碍综合征的连续体(continuum)内的免疫应答。全身炎症反应综合征(SIRS)存在以下中的两种或更多种：体温异常、心率异常、呼吸频率异常或血气异常以及白细胞计数异常，并且脓毒症被定义为对感染过程反应的SIRS。重度脓毒症被定义为具有脓毒症诱导的器官功能障碍或组织灌注不足(例如表现为低血压、乳酸升高或尿排出量减少)的脓毒症。当对感染的天然免疫应答触发全身的微小血管中广泛的炎症和血液凝固时，重度脓毒症就会发生，其也涉及体内关键器官的衰竭，并因此可能导致死亡。最后，脓毒症休克是重度脓毒症加持续低血压。

尽管用于治疗脓毒症的现有技术已经增加了疗法的成功率，但是还需要额外的疗法。

发明内容

本公开涉及用于活性分子化合物的载体和递送体系的领域。特别地，本公开提供了用于递送(例如，通过注射)至受试者的水性分散体的混悬剂制剂。

本公开的组合物是无毒的、稳定的并且适合于体内使用(例如，口服使用或可注射使用)。所述组合物用于治疗疾病和通过多种途径递送活性剂(例如药物)。

例如，在一些实施方式中，本文提供了一种组合物，所述组合物包括混悬介质(suspender)(例如甘油)中的分散体的混悬剂，所述分散体包括水相内的分散相，并且其中所述分散体包括：a)所述分散相中的亲水性粘土；以及b)所述分散相中的季铵化合物。在一些实施方式中，所述混悬剂包括水中的1％(例如0.5至5.0％)的混悬介质(例如甘油)溶液中的0.05％(例如0.01至0.1％)的所述分散体。在一些实施方式中，将所述混悬剂过滤(例如，用0.45微米或更小的过滤器)。在一些实施方式中，所述混悬剂包括直径小于0.45微米的颗粒或由其组成。在一些实施方式中，所述组合物是无毒的。在一些实施方式中，所述组合物适合于注射或口服使用。在一些实施方式中，所述亲水性粘土包括蒙皂石、锂皂石(laponite)和膨润土粘土中的一种或多种。在一些实施方式中，所述季铵化合物包括氯化苄乙氧铵(benzethoniumchloride)或其衍生物。在一些实施方式中，所述分散体进一步包括活性剂(例如，包括但不限于以下中的一种或多种：抗微生物剂、镇痛剂、抗真菌剂或抗炎剂。在一些实施方式中，所述分散体和/或混悬剂包括以下中的一种或多种：螯合剂、乳化剂、润湿剂、保湿剂、防粘剂、润肤剂或增稠剂。在一些实施方式中，在不存在另外活性剂的情况下，所述分散体是活性的(例如，生物学活性的)。

本公开不限于所述的分散体和混悬剂的特定制造方法。在一些实施方式中，所述分散体通过以下方法制造：i)将所述亲水性粘土和所述季铵化合物干混合以产生混合物；ii)向所述混合物中添加水；以及iii)温育所述混合物以形成所述分散体。在一些实施方式中，所述混悬剂通过以下方法制造：a)将所述分散体与甘油混合；b)添加水以制造溶液；以及c)将所述溶液过滤。

本文所述的组合物可以被配制用于任何数目的用途或递送方法。在一些实施方式中，虽然特别考虑了其他制剂，但是所述组合物是口服喷雾剂、口服冲洗剂、滴眼剂或消毒剂。

某些实施方式提供了一种制造本文所述的混悬剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)混合通过以下方法制造的分散体：i)将亲水性粘土和季铵化合物干混合以产生混合物；ii)向所述混合物中添加水；以及iii)将所述混合物与甘油一起温育以形成所述分散体；b)添加水以制造混悬剂；以及c)将所述混悬剂过滤。在一些实施方式中，所述混悬剂包括水溶液中的1％(例如0.5至5.0％)的甘油中的0.05％(例如0.01至0.1％)的所述分散体。

另外的实施方式提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：a)如本文所述的组合物；以及b)药学上可接受的载体。

额外的实施方式提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括：a)如本文所述的组合物；以及b)注射装置。在一些实施方式中，所述试剂盒以剂型提供。

在一些实施方式中，本文提供了一种包括如本文所述的组合物的绷带或敷料。

又其他实施方式提供了一种向受试者给药活性剂的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者给药如本文所述的组合物。在一些实施方式中，所述组合物是口服给药的。在一些实施方式中，所述组合物是静脉内、皮下、肌内等给药的。

其他实施方式提供了一种对身体部位或表面消毒的方法，所述方法包括：使如本文所述的组合物与所述部位或表面(例如，包括但不限于关节、眼睛、喉、伤口、烧伤或医疗装置(例如手术仪器、可植入医疗装置、注射器或用药容器)的表面接触。

还提供了一种治疗受试者的感染的方法，所述方法包括：向所述受试者给药如本文所述的组合物。在一些实施方式中，所述感染是血液感染(例如脓毒症)，并且所述组合物是静脉内给药的。在一些实施方式中，所述感染是细菌、病毒或真菌的注射。在一些实施方式中，所述组合物吸附内毒素。

在另外的实施方式中，本文提供了如本文所述的组合物用于向受试者递送活性剂或对身体部位或表面消毒或治疗感染的用途。

本公开不限于特定主题。在一些实施方式中，所述受试者是人或非人类动物。

本文描述了另外的实施方式。

附图说明

图1示出了本公开的实施方式的组合物对大肠埃希菌(E.coli)8739的细菌吸附(adsorbence)容量。

图2示出了本公开的实施方式的组合物对大肠埃希菌的细菌吸附容量。

图3示出了本公开的实施方式的组合物在96,000EU下的Log

图4示出了本公开的实施方式的组合物在96,000EU下的细菌吸附容量。

图5示出了本公开的实施方式的组合物对抗大肠埃希菌的杀菌活性。

图6示出了本公开的实施方式的组合物对抗黏质沙雷菌(S.marcescens)的杀菌活性。

定义

如本文所用的，术语“分散体”是指稳定的悬浮液。由于例如，如在表面活性剂或乳化剂中的粒度和/或具有亲水性和疏水性位点两者的组分的存在，这样的分散体可以是稳定的。在一些实施方式中，分散体稳定持续多于一天、一周、一个月等。

如本文所用的，术语“连续相”和“分散相”涉及其中第一材料分散在第二材料的细小固体或液体颗粒内的分散体系。在这样的分散体系中，术语“连续相”是指第二“分散相”周围的第一相。“分散相”是指分散在连续相中的悬浮的颗粒或液体液滴。

如本文所用的，术语“乳液”是指包括连续相以及能够在连续相中形成液滴的非连续相的非均相体系。

如本文所用的，术语“乳化剂”是指可以减少和/或消除两相体系中的表面和界面张力的剂。乳化剂可以具有亲水性基团和亲脂性基团两者。乳化剂可以被认为是在连续相、分散相或两者中。

如本文所用的，短语“与……相关”旨在包括以下中的任何或全部：化合、电荷吸引、包埋、全部或部分溶解以及悬浮。

如本文所用的，术语“局部地”是指将本公开的组合物施加到皮肤、伤口和/或粘膜细胞或组织(例如，齿槽(alveolar)、颊、舌、咀嚼或鼻粘膜等)的表面。

如本文所用的，术语“润湿剂”是指具有多个亲水性基团的吸湿性化合物(例如，甘油(丙三醇)、丙二醇等)。

如本文所用的，术语“保湿剂”是指当被施加到表面(例如，皮肤、粘膜组织、伤口等)时引起水在表面内保持的组合物。

如本文所用的，术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类、伴生动物(例如狗、猫等)、家畜(例如，马、牛、山羊、绵羊、猪等)、啮齿动物、鸟等，其将是特定治疗的接受者。

如本文所用的，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，使得该组合物特别适合于体内或离体的诊断或治疗用途。

如本文所用的，术语“有毒的”是指与给药毒物之前的相同细胞或组织相比，对细胞或组织的任何不利或有害作用。

具体实施方式

本公开涉及用于活性分子化合物的载体和递送体系的领域。特别地，本公开提供了用于递送(例如，通过注射)至受试者的水性分散体的混悬剂制剂。

例如，在一些实施方式中，本文提供了分散体的混悬剂制剂。示例性分散体制剂在下文以及美国专利号8,858,970中描述；以其全文通过援引并入本文。

混悬剂例如通过将本文所述的分散体与混悬介质(例如甘油)在水溶液中混合并任选地将溶液过滤来制备。在一些实施方式中，优化分散体:混悬介质(例如甘油):水的比率以获得均匀混悬剂。在本文所述的实验期间，据确定在1％(例如0.05至5％)的甘油混悬剂中的0.05％(例如0.01至0.10％)的分散体给出最佳性能。然而，可以利用其他浓度或比率。

据进一步确定，通过过滤器(例如0.45微米过滤器或其他过滤器尺寸)过滤混悬剂给出无毒的均匀混悬剂。

因此，在一些实施方式中，所述的混悬剂是适合于注射和口服使用的无毒的均匀混悬剂。混悬剂用于本文所述的多种医学和工业设置中。

在一些实施方式中，本公开提供了包括分散体的混悬剂，该分散体包括连续相或水相内的分散相。在一些实施方式中，连续相包括液体或凝胶，并且可以任选地包括以下中的一种或多种：润湿剂、润肤剂、防粘剂、保湿剂、增稠剂、螯合剂或其他添加剂。在一些实施方式中，分散相包括：具有带电的结合位点的亲水性颗粒基底，包括疏水性部分和离子部分(例如带电的部分、亲水性部分)的中间组分，以及任选地包括疏水性部分的活性剂(例如生物学活性剂(例如抗微生物剂等))。在一些实施方式中，中间组分的离子部分被吸引到亲水性颗粒基底的带电的结合位点上。在一些实施方式中，中间组分的疏水性部分被吸引到活性剂的疏水性部分上。在一些实施方式中，中间组分与亲水性颗粒基底和活性剂两者之间的吸引力导致组分组装成复合或超分子颗粒。

下文描述了示例性分散体。

分散体

在一些实施方式中，组合物(例如分散体)具有的粘度为至少100厘泊(例如，>100厘泊、100-150厘泊、150-200厘泊、>200厘泊、200-300厘泊、>300厘泊、>500厘泊)。在一些实施方式中，组合物具有的粘度为150-200厘泊。在一些实施方式中，组合物具有的粘度大于约1000厘泊(例如，1000厘泊…2000厘泊…5000厘泊…10,000厘泊…20,000厘泊…50,000厘泊…100,000厘泊…200,000厘泊等)。在一些实施方式中，组合物是凝胶。在一些实施方式中，通过包含胶凝剂、高粘度添加剂以及增加固体浓度(例如>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>40％、>50％等)来获得期望的粘度。

在一些实施方式中，分散体具有连续水相，其包含通过小粒度(例如亚微米)或通过乳化剂保持悬浮的微粒材料。在一些实施方式中，分散体具有包括悬浮的微粒或更小微粒的悬浮相，并且可以包括疏水性液滴。液滴以及有时是固体颗粒可以在乳化剂的辅助下保持悬浮。在一些实施方式中，“连续水相”或“水相”是指固体颗粒和/或疏水性液滴的周围的连续相。因此，水相包含悬浮或溶解的组分，例如，增稠剂、胶凝剂、润湿剂、保湿剂、乳化剂、螯合剂、稳定剂、粘附剂、润肤剂、染料和香料。润肤剂和乳化剂可以被认为是在水相(极性)与非极性(油)相之间的中间相中。颗粒和疏水性液滴可以被认为是悬浮相。用于形成水相的水是通过任何已知手段获得的去离子水，这些手段例如，离子交换树脂，或在惰性体系(例如在非反应性玻璃)中进行的蒸馏，或反渗透。

在一些实施方式中，用于中间组分的化合物包括配体，即，这些配体被结合到中心颗粒上并被布置成在暴露部分处接受额外的组分。在一些实施方式中，用于中间层的化合物是具有疏水性尾的季铵化合物；虽然，可以使用和吸引具有离子结构的任何其他化合物，如上所述的。

具有抗微生物特性的配体包括具有反应性无机阳离子的化合物，特别是具有可用于化学反应的一个或多个电子的那些(例如过渡金属)，以及已知具有杀菌活性的包含有机阳离子的化合物。例如，已充分记载季铵化合物、碘伏(iodophor)化合物、酚类物质、醇、氯、过氧化物、醛和金属的抗微生物作用。有关进一步的细节，参见美国专利号6,288,076，将其以其全文通过援引并入本文。在本公开中特别期望用作配体的具有抗微生物特性的配体包括季铵化合物、过渡金属、有机金属化合物、高氯酸盐、带电荷的含卤素化合物、带电荷的有机过氧化物、离子聚合物、离子表面活性剂及其混合物。

特别期望的季铵化合物包括十六烷基三甲基溴化铵、三甲基苯基氯化铵及其混合物。特别期望的过渡金属包括铜、铁、锰、锌、银、汞及其混合物。本公开的抗微生物剂包括以超过以及高达200％(例如，大于250％或大于300％)的胶体颗粒的C.E.C.附连至胶体颗粒的配体，导致更高的抗微生物剂的功效。

具有阳离子活性的优选的季化合物是氯化苄乙氧铵。具有离子亲水性位点和疏水性尾且为抗微生物的以及因此活性的氯化苄乙氧铵可以用于第二层和第三层两者中。氯化苄乙氧铵的存在量可以为例如固体的按重量计0.5％。

季铵化合物可以用作第二层和/或抗微生物第三层，例如以例如固体的按重量计0.50％的量。

当化合物具有这样的特性时，它们可以以两层直接和间接地负载到颗粒基底上。在单层上的完全负载可以被认为是100％的负载，并且当在中间第二层和第三层两者中都发生完全负载时，负载可以被认为是200％。由于额外的复杂相互作用，本公开可以允许高达200％或甚至更高的负载。

在一些实施方式中，本公开提供了颗粒基底。在一些实施方式中，颗粒基底包括亲水性颗粒基底。在一些实施方式中，颗粒基底包括亲水性亚微米颗粒基底。在一些实施方式中，颗粒基底包括带电的结合位点。在一些实施方式中，颗粒基底包括亲水性位点(例如，亲水性结合位点)。在一些实施方式中，亲水性位点是由于离子部分，例如，季、羧基、磺基、磷光体或极性组分，诸如可以在具有暴露的电子对的化学结合的氧、氮、硫或磷原子中发现的。这样的组分可以是化合物或聚集体。具体实例是如可以在表面活性剂中发现的阴离子、阳离子和非离子基团。在一些实施方式中，颗粒基底具有亚微米直径(例如，<1μm、<0.5μm、<0.2μm、<0.1μm、<0.05μm、<0.02μm、<0.01μm等)。在一些实施方式中，亚微米尺寸提供稳定性。在一些实施方式中，亚微米颗粒是不需要稳定化的纳米颗粒。

如本文所用的，术语“颗粒基底”意指充当用于与剂、化合物、配体、反应性基团、官能团等相互作用的基底的颗粒。用于本公开的颗粒基底的实例是亲水性水合粘土。这样的粘土主要是其中一些铝和硅离子已被具有不同化合价或电荷的元素替代的铝硅酸盐。例如，铝(Al

颗粒可以是有机和无机颗粒，包括纳米颗粒。优选的无机材料具有的表面积范围为50-1000m

优选的粘土是具有高阳离子交换特性的亲水性蒙皂石、锂皂石和膨润土粘土。其他合适的颗粒是具有带电荷的位点的离子交换树脂颗粒和有机塑料颗粒。

在一些实施方式中，颗粒的特征在于大的表面积和大量的离子交换容量两者。这样的离子交换容量通常为但不总是阳离子交换容量(CEC)。应当理解，也可以使用阴离子交换树脂，例如，包含季胺基团的多官能树脂。一般地，在本文所用的“CEC”的情况下，应当理解，阴离子交换树脂也可以在适当的背景下使用。当树脂的结构式被认为被表面特性，例如由于粒度作用的表面积所改变时，可以通过结合位点/摩尔来确定颗粒上结合位点的数目。已知特定材料的CEC的数目，例如，已知在本文的实施例中使用的锂皂石具有约55.0meq/100克的CEC。本文提供的组合物是独特的，因为可以获得充分过量的CEC的负载，例如超过125％至高达250％或更多。

根据本公开的方法制造的生物活性组合物使用除了附连至基底上的多种生物活性化合物之外的多种基底，下面给出其实例。通过改变用于离子交换以制备有机基底的有机物，可以将有机基底定制为具有亲水性或疏水性表面张力特性。此外，通过选择用于将有机物额外地附连到有机基底上的适当的载体基底，例如粘土，所产生的抗微生物剂可以展现出亲水性或疏水性特性。这允许组合物以水性或非水性制剂使用。

在某些实施方式中，活性剂包括本公开的微粒的第三层。在一些实施方式中，活性剂(例如，用于形成第三层的分子)具有疏水性部分(例如，疏水性尾)。在其他实施方式中，活性剂(例如，用于形成第三层的分子)具有生物学活性部分。在特定的实施方式中，活性剂是季化合物。在一些实施方式中，活性剂是抗微生物剂、润湿剂、保湿剂、抗炎剂和营养物。

在一些实施方式中，季化合物包括一种或多种抗微生物剂，包括但不限于：月桂基二甲基苄基氯化铵、苯扎氯铵、烷基三甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、烷基二甲基苄基氯化铵、烷基二甲基(乙基苄基)氯化铵、其组合等。在其他实施方式中，季化合物包括一种或多种非抗微生物调理剂，包括但不限于：西曲胺(cetrimide)、西曲溴铵、鲸蜡基酰胺基丙基二甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、司拉氯铵(stearalkonium chloride)、二氢化牛脂二甲基氯化铵、其组合等。

合适的疏水性活性成分的具体非限制性实例为：阿维A(acetretin)、阿苯达唑、沙丁胺醇(albuterol)、氨鲁米特、胺碘酮、氨氯地平、安非他明(amphetamine)、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇毒素、巴氯芬、倍氯米松(beclomethasone)、贝那普利(benezepril)、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺(bicalutanide)、布地奈德、安非他酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇(calcipotriene)、骨化三醇、喜树碱(camptothecin)、坎地沙坦、辣椒碱、卡马西平(carbamazepine)、胡萝卜素(carotenes)、塞来昔布、西立伐他汀、西替利嗪、氯苯那敏(chlorpheniramine)、胆钙化醇(cholecalciferol)、西洛他唑、西咪替丁、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、氯马斯汀、克罗米酚(clomiphene)、氯米帕明、氯吡格雷、可待因(codeine)、辅酶Q10、环苯扎林、环孢菌素、达那唑、丹曲林、右氯苯那敏、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)、双氢麦角胺、双氢速甾醇、地红霉素、多奈哌齐(donezepil)、依发韦仑、依普沙坦(eposartan)、维生素D2、麦角胺、必需脂肪酸来源、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、磷苯妥英、夫罗曲坦、呋喃唑酮、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列吡嗪、优降糖(glyburide)、格列美脲、灰黄霉素、卤泛群、布洛芬、厄贝沙坦、伊立替康、硝酸异山梨酯、异维A酸、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉唑、来氟米特、赖诺普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、左旋甲状腺素(L-thryroxine)、叶黄素(lutein)、番茄红素(lycopene)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、米非司酮、甲氟喹、醋酸甲地孕酮、美沙酮、甲氧沙林(methoxsalen)、甲硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘丁美酮、纳布啡、那拉曲坦、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平(nilsolidipine)、尼鲁米特(nilutanide)、呋喃妥因、尼扎替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprevelkin)、雌二醇(oestradiol)、奥沙普秦、紫杉醇、旁卡西醇(paracalcitol)、帕罗西汀、喷他佐辛、吡格列酮、苯唑替吩(pizofetin)、普伐他汀、泼尼松龙、普罗布考、黄体酮、伪麻黄碱、溴吡斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非考昔、瑞格列奈、利福布汀(rifabutine)、利福喷汀、利美索龙、利托那韦(ritanovir)、利扎曲坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、舒马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、蓓萨罗丁(targretin)、他扎罗汀、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪、四氢大麻酚、噻加宾、噻氯匹定、替罗非班(tirofibran)、替扎尼定、托吡酯、拓泊替康、托瑞米芬、曲马多、维A酸、曲格列酮、曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬、氨己烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、扎鲁司特、齐留通、佐米曲坦、唑吡坦以及佐匹克隆。另外，也可以使用以上所列的疏水性活性成分的盐、异构体和衍生物，以及混合物。

在一些实施方式中，分散体进一步包括作为药物(例如，抗炎药、镇痛剂、抗生素等)的活性剂。

分散体可以包括额外的化合物，包括但不限于乳化剂、螯合剂、胶凝剂、稳定剂、粘附剂、润肤剂、染料、防粘剂、增稠剂、非水性保湿剂、抗炎剂、皮肤粘附剂和香料。

分散体也可以包括防粘剂，诸如苯基取代的硅酮流体，例如苯基三甲基硅氧烷。在一些实施方式中，防粘剂还充当润湿剂。在一些实施方式中，分散体包括润肤剂，例如季戊四醇四辛酸酯。

在某些实施方式中，分散体包括一种或多种染料和/或颜料，包括但不限于：二氧化钛、天然存在和合成的铁氧化物、无机氧化物和填料(高岭土、滑石、二氧化硅、云母)的共混物、D&C着色剂(colors)、FD&C着色剂、其组合等。在一些实施方式中，分散体包括一种或多种染料，包括但不限于：分散红13、分散绿9、溶剂黑3、分散蓝148、分散紫63、分散蓝、分散蓝14、溶剂橙15、溶剂橙7、溶剂蓝14、分散黄82、9-二乙基氨基-5H-苯并[α]-吩噁嗪-5-酮、1-二甲基氨基-5-氨磺酰基-萘、芘、1-芘甲醛、赖卡特染料(Reichardt's dye)、4-氨基邻苯二甲酰亚胺、4-(N,N-二甲基氨基)邻苯二甲酰亚胺、溴萘、2-(二甲基氨基)萘、溶剂化变色染料(solvatochromatic dye)、其组合等。

在特定的实施方式中，分散体包括一种或多种香料，包括但不限于：茶树油、柑橘油(例如柠檬油、橙油等)、来自草药的油(例如迷迭香、油、百里香油、牛至油等)、来自木材的油(例如降香油、柏木油)、肉桂醛或肉桂皮油、丁香油酚或丁香花油、桉树脑或桉树油、樟脑或樟脑树油、香叶醇或玫瑰草油(palmarosa oil)、香茅油、老鹳草油、柏木脑等。在一些实施方式中，本公开提供了任何合适的精油。在一些实施方式中，香料进一步提供抗微生物、杀真菌和/或驱虫功能。

在一些实施方式中，分散体包括一种或多种乳化剂，包括但不限于：PEG-聚二甲基硅氧烷、聚甘油聚二甲基硅氧烷、山梨聚糖油酸酯(Sorbian oleate)、甘油酯、苯甲酸C12-15烷基酯、蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、己二酸二异丙酯、鸸鹋油(emu oil)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、芒果籽脂(mangifera indica seedbutter)、矿物油、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、山梨聚糖油酸酯、红花油、乳木果油(shea butter)、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酰乳酸钙、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、椰油酰胺MEA、甘油月桂酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、二醇二硬脂酸酯、二醇硬脂酸酯、异鲸蜡醇聚醚-20、异硬脂醇聚醚-20、月桂酰胺DEA、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、亚油酰胺DEA、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油醇聚醚-10、油醇聚醚-10/聚乙二醇10油基醚NF、油醇聚醚-2、油醇聚醚-20、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20扁桃仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-40山梨聚糖全油酸酯、PEG-60扁桃仁甘油酯、PEG-月桂酸酯、PEG-80山梨聚糖月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、硬脂酰乳酸钠、山梨聚糖异硬脂酸酯、山梨聚糖月桂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯、山梨聚糖三油酸酯、硬脂酰胺MEA、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、其组合等。

分散体可以包括一种或多种润湿剂，包括但不限于：聚甘油聚二甲基硅氧烷、明胶、甘油、蜂蜜、透明质酸、泛醇、丙二醇、乳酸铵钠、吡咯烷甲酸钠、山梨糖醇、脲、1,2,6己三醇、己二醇和丁二醇、二丙二醇、己二醇、泛醇、植烷三醇(phytantriol)、PCA钠、三乙二醇、聚甘油山梨糖醇、葡萄糖、果糖、聚右旋糖、PCA钾、氢化蜂蜜、肌醇、己二醇蜂蜡、己三醇蜂蜡、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、水解蚕丝、水解角蛋白、赤藓糖醇、辛二醇(Caprylglycol)、异鲸蜡醇聚醚-(3-10、20、30)、异月桂醇聚醚-(3-10、20、30)、羊毛脂醇聚醚-(5-50)、月桂醇聚醚-(1-30)、硬脂醇聚醚-(4-20)、十三烷醇聚醚-(5-50)、蔗糖、葡萄糖、芦荟、α-羟基酸(AHA)、其组合等。

在一些实施方式中，分散体包括一种或多种增稠剂和/或稳定剂，包括但不限于：聚二甲基硅氧烷胶、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硬脂酸、具有鲸蜡醇的硬脂酸、纤维素、carbopol、聚丙烯酸、粘土、角叉菜胶、果胶和槐豆胶、黄多醣胶(xanthum gum)、卡波姆(carbomer)(高分子量丙烯酸的均聚物，其与几种多元醇烯丙基醚中的任何一种交联)、其组合等。

在某些实施方式中，分散体包括一种或多种防粘剂和/或润肤剂，包括但不限于：聚二甲基硅氧烷交联聚合物、环甲基硅酮(cyclomethicone)、植物油、聚异丁烯、squaline、神经酰胺(如乳酸神经酰胺)、必需脂肪酸(亚油酸)、脂肪酸以及脂肪醇与脂肪酸的酯、羊毛脂、具有的碳链长度为16和18的月桂酸、硬脂酸和棕榈酸(椰子油、葡萄籽油和棕榈仁油)、神经酰胺、其组合等。在一些实施方式中，提供了在皮肤(或伤口)上收缩，留下平滑皮肤的膜，从而避免失水的蛋白质，如润肤剂(例如胶原蛋白、角蛋白、弹性蛋白、蛋白质混合物(如小麦蛋白))。

在各种实施方式中，分散体包括一种或多种醇，包括但不限于：无环醇(例如乙醇)、异丙醇等。

在其他实施方式中，分散体包括一种或多种粘附剂和/或成膜剂，包括但不限于：三甲基硅烷氧基硅酸酯、丙烯酸酯/聚二甲基硅氧烷等。

在一些实施方式中，分散体包括一种或多种调理剂，包括但不限于：聚二甲基硅氧烷胶、胺改性的硅酮、西曲胺、西曲溴铵、鲸蜡基酰胺基丙基二甲基氯化铵、其组合等。

在特定的实施方式中，分散体包括一种或多种防腐剂，包括但不限于：Phenonip、对羟基苯甲酸酯和对苯甲酸的酯(苯氧乙醇)、抗氧化剂(生育酚、BHT、其组合等。

在各种实施方式中，分散体包括一种或多种油和/或蜡，包括但不限于：石栗(aleurites moluccana)籽油、扁桃仁油NF、无水羊毛脂USP、杏仁油、鳄梨油、巴巴树油(babassu oil)、蜂蜡、琉璃苣籽油、巴西坚果(brazil nut)油、大麻(cannibas sativa)籽油、油菜籽油、辛酸/癸酸甘油三酯、胡萝卜籽油、地蜡、椰子油、胡萝卜(daucus carotasativa)根提取物、聚二甲基硅氧烷、犬蔷薇果油、月见草油、葡萄籽油、杂交红花油、霍霍巴油、澳洲坚果油、芒果籽脂、橄榄油、稻米油(oryza sativa oil)、花生油NF、凡士林、PPG-15甾醇基醚、视黄醇棕榈酸酯、芝麻油、大豆油、葵花籽油、甜扁桃仁油、可可籽脂(theobromacacao seed butter)、生育酚、其组合等。

在一些实施方式中，组合物也可以包含保湿剂(moisturizing agent)(保湿剂(moisturizer))。保湿剂预防和治疗皮肤干燥，保护敏感性皮肤，改善肤色和质地，并掩饰瑕疵。保湿剂经常是被专门设计为通过减少蒸发来增加皮肤的水分含量，使皮肤(表皮)的外层变得更柔和且更柔软的化学剂的复杂混合物。天然存在的皮肤脂质和甾醇，以及人造或天然油、润湿剂、润肤剂和润滑剂，例如可以是保湿剂组合物的一部分。在本公开中使用的保湿物质的一个实例是甘油。考虑用于本公开的其他皮肤保湿剂包括但不限于：经常发现脲、乳酸铵、NaPCA、糖类、单糖、潮解盐(hydroscopic salt)和甘油与润肤剂诸如Butyrospernum Parkii(牛油树脂)果、野生大豆(glycine soja)(大豆)甾醇和向日葵(Helianthus Annuus)(杂交向日葵)油和橄榄油组合。如前所述，另一种合适的保湿剂是与苯甲酸钠组合的葡糖酸内酯。

螯合剂(例如葡萄糖酸盐)可以用于螯合可能干扰期望的反应和组合的物质，例如，可能存在螯合剂以吸引可能干扰季化合物与胶体基底结合的化合物，通常不需要螯合剂。可以存在螯合剂，例如葡萄糖酸和葡萄糖酸钠的60％溶液中的20％，如中和之后确定的。

一些实施方式提供了呈局部抗微生物载体体系的形式的分散体，其中微粒材料包括亲水性粘土，第二层包括季铵化合物，以及第三层包括抗微生物化合物。在一些实施方式中，分散体包括季化合物，诸如氯化苄乙氧铵。在一些实施方式中，分散体呈局部抗炎组合物的形式，例如，其中第三层包含抗炎化合物，诸如ω3脂肪酸。在一些实施方式中，分散体呈局部镇痛剂的形式，例如其中第三层包含辣椒碱或利多卡因。

在一些实施方式中，用于注射的分散体或混悬剂包括药学上可接受的载体。例如，用于肠胃外、鞘内或心室内给药的组合物和制剂可以包括无菌水性溶液，无菌水性溶液还可以包含缓冲液、稀释剂和其他合适的添加剂，诸如但不限于透皮吸收促进剂、载体化合物以及其他药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施方式中，用于口腔护理产品的分散体或混悬剂包括在口腔护理产品(例如漱口液、牙膏等)中常见的一种或多种组分。实例包括但不限于氯化鲸蜡基吡啶鎓、氯己定、精油、氟化物、过氧化物、醇和调味剂。

在一些实施方式中，用于眼科产品的分散体或混悬剂包含在眼科产品中常见的一种或多种组分。实例包括但不限于盐水、甾体、抗组胺、拟交感神经剂(sympathomimetics)、β受体阻滞剂、拟副交感神经剂(parasympathomimetics)、副交感神经阻滞剂(parasympatholytics)、前列腺素、非甾体抗炎药(NSAID)、抗生素、抗真菌剂或局部麻醉剂。

本公开的分散体提供了超过通过其他载体和/或体系给药活性剂的显著的优势，包括但不限于：增加的对细菌细胞和毒素的吸附容量、活性成分的毒性的减少、活性成分的活性时间延长、时间释放特性、活性成分的控释、易用性、增加的活性成分负载最高达离子交换容量的200％或更高、减少的刺激以及增强的有效性。

本公开的方法可以包括以下步骤：将呈具有带电荷的位点的颗粒形式的亲水性粘土与具有离子部分和疏水性尾的化合物组合以形成预组合，以及将该预组合引入到水相中以获得中间分散体，以及将疏水性活性化合物与该中间分散体组合以获得具有基底颗粒的颗粒的另外分散体，该基底颗粒与具有疏水性尾的中间第二层和包括该活性化合物的第三层组合。

制造和使用本公开的分散体的详细方法的另外的实例包括但不限于以下。在某些实施方式中，本公开提供了制造分散体的方法，这些方法包括以下步骤中的一个或多个：向去离子水中添加润湿剂以形成水性悬浮液；将亲水性粘土和季化合物均匀混合；向所得粘土和季化合物的混合物中添加水以形成亲水性粘土-季铵化合物组合；将水性悬浮液和亲水性粘土-季铵化合物组合组合以获得悬浮液；将悬浮液加热至70至90℃之间；任选地将至少一种活性剂分散在一起以获得分散体；将分散体加热至70至90℃之间；将分散体与悬浮液混合；抽真空；以及将所得组合物均质化。在一些实施方式中，本公开提供了制造用于具有阳离子部分和疏水性部分的生物学活性化合物的载体体系的方法，这些方法包括以下步骤中的一个或多个：将生物学活性化合物和亲水性粘土混合以形成活性化合物-亲水性粘土混合物；将活性化合物-亲水性粘土混合物悬浮在水性液体中以形成混悬剂；以及将混悬剂掺入载体中。以上或以下方法中的任何一种都可以包括如果需要的话调节pH，例如，通过将KOH添加到混合的内容物中以将pH调节到约5.2至6.2。

方法

本公开用于各种应用和组合物中。示例性应用和组合物在下文提供。这些不应当被视为限制性的；相反，这些实施方式的改变和组合在本公开的范围内。

本文所述的混悬剂用于多种应用中。实例包括但不限于可注射应用、可摄取应用、口腔护理应用、眼科应用、伤口应用、手术应用、烧伤应用和工业应用。

例如，在一些实施方式中，混悬剂用于通过注射或局部向眼睛、喉、伤口或烧伤递送活性剂(例如药物)。

在一些实施方式中，将混悬剂在不添加另外活性剂的情况下用作抗微生物剂。这样的混悬剂用于例如杀死喉、眼睛、伤口或体内(例如脓毒症)中的细菌。在一些实施方式中，混悬剂吸附内毒素(例如，在血液中)。

在一些实施方式中，混悬剂用于消毒医疗装置(例如，包括但不限于手术仪器、可植入医疗装置、注射器或用药容器(例如，IV袋))。

下文提供了本文所述的混悬剂制剂的额外的应用。

本公开还包括用于局部消毒表皮表面的方法，该方法包括使表皮表面与本公开的组合物接触的步骤，其中第三层包含抗微生物化合物。

在另外的实施方式中，本公开包括将药剂局部施加到表皮表面的方法，该方法包括施加本公开的组合物，其中第三层包含药剂。

在一些实施方式中，组合物作为抗微生物组合物提供。组合物用于受试者，包括但不限于：健康护理工作者、护士、医生、兽医、外科医生、患者、术前和术后患者、学校、教师、学生、旅行者、空乘人员、环卫工作者等。抗微生物组合物(例如，包括本文所述的混悬剂)用于保护防止多种病原体的传播和/或杀死多种病原体，这些多种病原体包括但不限于：革兰氏阳性菌(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、梭菌属(Clostridium spp.)、李斯特菌属(Listeria spp.)、芽孢杆菌属(Bacillus spp.)等)、革兰氏阴性菌(例如大肠埃希菌、黏质沙雷菌(Serratia marcescens)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、沙门菌属(Salmonella spp.)、螺杆菌(Helicobacter)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter Baumanii)等)、酵母菌(例如白念珠菌(Candida albicans)、新型隐球菌(CryptococcusNeoformans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)等)、霉菌(例如黑曲霉(Aspergillusniger)、枝孢属(Cladosporium)、枝顶孢霉(Acremonium)等)、病毒(例如，腺病毒、流感病毒、轮状病毒、鼻病毒等)等。在一些优选的实施方式中，抗微生物组合物中的活性剂是氯化苄乙氧铵。

提供了用于任何数目的递送体系的本文所述的组合物。在一些实施方式中，组合物被配制用于注射(例如，静脉内、肌内、硬膜外、动脉内、腹膜内、鞘内或皮下给药)。在一些实施方式中，用于注射的组合物被配制为如上所述的药物组合物。

在一些实施方式中，这样以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括混悬剂和给药部件或装置，该混悬剂包括一种或多种活性剂。在一些实施方式中，适合于注射的组合物被提供有注射器、自动注射器、静脉内递送装置、输注装置等。在一些实施方式中，用于局部递送的组合物被提供有用于喷雾或饮用该组合物的装置。在一些实施方式中，试剂盒包括组合物的单位剂量形式。

在一些实施方式中，抗微生物组合物用于治疗体内(例如血源性或其他体内感染)中的感染性疾病(例如通过病毒、真菌或细菌)。

在一些实施方式中，本文所述的组合物用于治疗兽医学感染。兽医学组合物通过例如饲料添加剂、液体、注射、口服、浸透、颈圈、浸、防尘袋等给药。

本文所述的组合物用于在灵长类、家畜、伴生动物等中治疗任何数目的感染。常见的家畜疾病和感染原的实例包括但不限于牛呼吸系统疾病综合症(BRDC)、梭菌病(Clostridial disease)、BRSV(牛呼吸道合胞病毒)、BVD(牛病毒性腹泻)、睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)、IBR(感染性牛鼻气管炎)、PI3(3型副流感(Parainfluenza Type3))、溶血性巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)和多杀巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、布鲁氏菌病和结核病、口蹄疫、破伤风、马脑脊髓炎病毒、马流感、马疱疹病毒：EHV-1和EVH-4、西尼罗病毒、由猪链球菌(Streptococcus suis)、巴斯德菌(Pasteurella)和胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、猪痢疾短螺旋体(Brachyspira hyodsenteriae)引起的呼吸系统感染、乳腺炎和细小病毒。

伴生动物中常见疾病和感染原的实例包括但不限于细小病毒、狂犬病、癣(ringworm)、犬种布鲁氏菌(Brucella canis)、犬瘟热病毒(CDV)、钩端螺旋体病、埃立克体病(Ehrlichiosis)、猫免疫缺陷病毒(FIV)以及猫白血病病毒(FelV)。

应当理解，本公开不限于所描述的特定方法、材料和修改，并且因此当然可以变化。还应当理解，本文中使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且不旨在限制本公开的范围，本公开的范围仅由所附权利要求限制。尽管类似于或等同于本文所述的那些方法、装置或材料的任何方法、装置或材料都可以用于本公开的实践或测试中，但是它们不应当被视为限制性的。

实验

以下实施例利用锂皂石/氯化苄乙氧铵分散体(BC200)。BC200通过以下方法制备：

1将6.3g的氯化苄乙氧铵(BTC)添加到1L的瓶中。

2将463.0g的去离子(DI)水添加到瓶中，然后混合以溶解BTC。

3将25.0g的LAPONITE RDS添加到瓶中并混合。

4将瓶置于60C的烘箱中持续24小时。

5将瓶以3500rpm离心5分钟，并倾析出上清液。

6将BTC的第二溶液(6.3g的BTC和463.0g的DI)添加并混合。

7将瓶放回60C的烘箱中持续24小时。

8将瓶以3500rpm离心5分钟，并倾析出上清液。

9将BTC的第三溶液(6.3g的BTC和463.0g的DI)添加并混合。

10将瓶放回60C的烘箱中持续24小时。

11将瓶以3500rpm离心5分钟，并倾析出上清液。

12将463.0g的DI水添加到瓶中，然后混合。这是洗涤1。

13将瓶以3500rpm离心5分钟，并倾析出上清液。

14将步骤12和13再重复两次。这是洗涤2和3。

实施例I

该实施例描述了分散体的可注射制剂的制备。制造方法：称出900g的锂皂石/氯化苄乙氧铵分散体(参见例如美国专利号8,858,970；以其全文通过援引并入本文)。样品1为0.05％的分散体(BC200)、1.0％甘油以及98.9％无菌水(0.011％可用的BZT)。样品2为0.5％的BC200、10％甘油以及89.0％无菌水(0.1100％可用的BZT)。用甘油将样品补足至10g。将1mL转移至100mL容量瓶中，并用水进行QS。通过真空过滤将溶液通过0.45微米的过滤器过滤。

HPLC提取方法：将1mL的样品转移到20mL的容量瓶中，用甲醇进行QS，以及使用注射器通过0.45微米过滤器过滤两次。将1mL的最终溶液用于HPLC分析

分散体(Busumite分散体)的理论回收物计算

氯化苄乙氧铵中的11％的Busumite

0.0019g/mL X 0.11＝0.000209g/mL X 1000＝0.209mg/mL的氯化苄乙氧铵

将1mL的这种最终溶液转移到20mL用于提取

HPLC数据

样品1

未过滤的回收物-10.3257ug/mL

过滤的回收物一5.2723ug/mL

样品2

未过滤的回收物-11.1991ug/mL

过滤的回收物-5.0742ug/mL

数据示出了未过滤的样品中两层的完全回收。过滤的样品中的回收物示出过滤期间损失了～50％。借助于通过最佳的BC200：甘油：水的比率降低粒度并通过过滤降低粒度(除去任何团聚)来实现BC200与甘油在水中的均匀混悬剂。

使用USP指南对混悬剂进行细胞毒性测试。在测试之前将样品涡旋。在48-72小时接种周期之后，抽取来自复制的10em

阴性对照制品的描述和制备：USP参考标准高密度聚乙烯(HDPE)用作阴性对照。在使用之前，将阴性对照在Pacific BioLabs进行高压灭菌。将阴性对照(测量为1.0cm

阳性对照制品的描述和制备：将乳胶手术手套用作阳性对照。将阳性对照(测量为1.0cm2)置于10cm

温育：所有孔在37±1℃下的具有5±1％CO

得分：温育后，从孔中取出测试制品和对照。在倒置光学显微镜下以100X放大率检查细胞培养物的细胞毒性反应。

样品1的过滤的分散体没有展现出细胞毒性。未过滤的分散体展现出适度的细胞毒性。

实施例2

该实施例描述了BC200的抗细菌活性。表1示出了BC200和苄乙氧铵锂皂石的细菌粘附。图1-4示出了BC200和苄乙氧铵锂皂石的细菌吸附。表2和3示出了各种材料的吸附容量和效率。表2示出了实验细节，而表3示出了结果。表4-5和图5-6示出了各种材料的杀菌活性。图表4和图5示出了对抗大肠埃希菌的活性。表5和图6示出了对抗黏质沙雷菌的活性。

表1

表2

设置

*标准偏差

表3

结果

*标准偏差

表4

表5