共轭二烯信息素及相关化合物的合成

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年12月10日提交的第62/777,680号美国临时专利申请的优先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。

发明背景

虫害是世界各地作物歉收的主要原因。过去依靠各种化学杀虫剂来防治害虫。然而，环境问题以及消费者安全问题已经导致许多杀虫剂被注销，并且人们不愿意对最终作为食品消费的农产品使用其它杀虫剂。因此，希望开发替代的生物防治剂。

信息素是分泌到昆虫体外的化学物质，并且可以根据它们诱导的行为反应的类型进行分类。信息素类别包括聚集信息素、性信息素、踪迹信息素和警报信息素。例如，性信息素通常由昆虫分泌以吸引配偶进行交配。当信息素在连续的时间段少量散布在作物的叶子上或果园环境中时，信息素水平会达到可以改变昆虫行为的阈值。将信息素水平维持在这类阈值或这类阈值以上可影响昆虫的繁殖过程并减少交配。因此信息素与常规杀虫剂联合使用可减少有效防治所需的杀虫剂量，并且可以特别靶向有害昆虫，同时保护有益的昆虫种群。这些优点可降低对人类和环境的风险，并降低总体昆虫防治成本。

尽管有这些优点，但信息素目前并没有被广泛使用，因为这些活性成分的成本高。尽管已经鉴定了数千种昆虫信息素，但目前全世界采用信息素策略防治的害虫不到约二十种，并且仅0.05％的全球农业用地使用信息素。作为天然存在的化合物的鳞翅目昆虫信息素或者相同或基本上类似的合成化合物通常的特征是以醇、醛或乙酸酯官能团为末端，并且在脂肪族主链中含有最多3个双键的无支链的脂肪族链(9个至18个碳原子)。烯烃几何形状在两个位置都得到控制的共轭二烯信息素化合物的制备仍是特别具有挑战性的。

发明简述

本文提供了制备根据式I的共轭二烯的方法：

所述方法包括：

(i)形成反应混合物，所述反应混合物包含：

根据式V的烯烃：

根据式IV的醛：

复分解催化剂，其包含过渡金属以及(a)第一卡宾配体、(b)N-杂环卡宾配体和(c)苯基膦配体、三(异丙氧基)膦配体、二甲基亚砜配体、乙腈配体或吡啶配体；

(ii)将所述反应混合物保持在足以形成根据式III的复分解产物的条件下：

(iii)在足以形成根据式I的共轭二烯的条件下将根据式III的复分解产物与根据式II的鏻叶立德合并：

其中：

R

R

R

R

R

每个R

下标x是范围为1至12的整数。

发明详述

本文提供了用于制备在目标产物及相关合成中间体中具有高度控制的烯烃几何形状的1,3-二烯产物的有效方法。使用具有高选择性的过渡金属催化剂(例如，第二代格拉布催化剂)，末端烯烃(例如，经由辛-7-烯-1-醇的乙酰化获得的乙酸辛-7-烯-1-基酯)和α,β-不饱和醛(例如，巴豆醛)经由交叉复分解被转化为共轭醛中间体。交叉复分解可以在非常低的催化剂负载量下进行。然后共轭醛中间体可以不经分离直接与烷基卤化鏻进行维蒂希反应，以高选择性产生目标产物。分馏短程蒸馏可用于在工业规模上以(例如，>87％)的高异构纯度产生纯化产物(例如，E,Z-十二碳二烯-7,9-1-基乙酸酯)。所述方法的一个非限制性实施方案示于方案1中。

方案1.

I.定义

以下定义和缩写用于解释本发明。如本文所用的术语“发明”或“本发明”是非限制性术语，并且不旨在指代任何单个实施方案，而是涵盖所有可能的实施方案。

如本文所用，术语“包含(comprises)”、包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”或其任何其它变型旨在涵盖非排他性包含。包括一系列要素的组合物、混合物、工艺或方法不一定仅局限于那些要素，而是可以包括未明确列出或者这种组合物、混合物、工艺或方法所固有的其它要素。进一步地，除非明确有相反的说明，“或”是指包含性“或”而非排他性“或”。

如本文用于修饰数值的术语“约”和“大约”表示围绕该明确值的接近范围。如果“X”是该值，则“约X”或“大约X”将表示0.9X至1.1X的值，并且在某些情况下，表示0.95X至1.05X、0.98X至1.02X或0.99X至1.01X的值。任何对“约X”或“大约X”的提及具体表示至少值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”和“大约X”旨在教导和提供对例如“0.99X”的权利要求限制的书面描述支持。

如本文所用，术语“信息素”是指由有机体分泌和释放并被相同物种或密切相关物种的第二有机体检测到的物质或物质的特征性混合物。通常，第二有机体对信息素的检测促进了特定反应，如明确的行为反应或发育过程。例如，昆虫信息素可影响诸如交配和聚集的行为。信息素的实例包括但不限于由鳞翅目(例如，属于尺蛾科(Geometridae)、夜蛾科(Noctuidae)、灯蛾科(Arctiidae)和毒蛾科(Lymantriidae)的蛾和蝴蝶)产生的化合物，如C

如本文所用，术语“接触”和“组合”是指使至少两种不同的物质接触以使它们能够反应的过程。将要理解的是，所得反应产物可直接由添加试剂之间的反应产生或者由来自可在反应混合物中产生的一种或多种添加试剂的中间体产生。

如本文所用，术语“烯烃”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃化合物及其衍生物。烯烃可以是未取代的，或者被一个或多个官能团取代，所述官能团包括醇基团、被保护的醇基团、羧酸盐基团和羧酸酯基团。具有一个以上碳-碳双键的烃及其衍生物也被称为“多烯”。术语“脂肪烯烃”是指具有至少四个碳原子的烯烃；脂肪烯烃可具有例如4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24或28个碳原子。“烯烃衍生物”是指由烯烃起始材料(例如，脂肪烯烃起始材料)获得的化合物。烯烃衍生物的实例包括但不限于不饱和醇、不饱和醇乙酸酯、不饱和醛、不饱和脂肪酸酯和多烯。

如本文所用，术语“复分解反应”是指催化反应，其涉及在含有一个或多个碳-碳双键的化合物(例如，烯属化合物)中经由碳-碳双键的形成和裂解的亚烷基单元(即，R

如本文所用，术语“复分解催化剂”是指催化复分解反应的任何催化剂或催化剂体系。本领域技术人员将理解的是，复分解催化剂可参与复分解反应，以致增加反应的速率，但其本身在反应中不被消耗。“钌催化剂”是指具有一个或多个钌原子的复分解催化剂。

如本文所用，术语“复分解产物”是指含有至少一个双键的烯烃，所述键经由复分解反应形成。

如本文所用，术语“转化”是指使起始材料与至少一种试剂反应以形成中间物质或产物。转化还可以包括使中间体与至少一种试剂反应以形成进一步的中间物质或产物。

如本文所用，术语“酰化”是指将醇基团(-OH)转化为酯基团(-OC(O)R，其中R是如下所述的烷基)。

如本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”是指完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链的、取代或未取代的烃链，或者完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃、双环烃或三环烃(本文也称为“碳环”或“脂环族”)，其与分子的其余部分具有单个连接点。除非另有规定，脂肪族基团含有1-30个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子，在其它实施方案中，脂肪族基团含有1、2、3或4个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”)是指完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C

如本文所用，术语“烷基”具有本领域中给出的普通含义，并且包括直链烷基和支链烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约1-30个碳原子(例如，对于直链C

如本文所用，术语“烷氧基”是指部分–OR，其中R是如上所定义的烷基。

如本文所用，术语“环烷基”是指与分子的其余部分具有单个连接点的饱和单环烃、双环烃或三环烃基团。环烷基包括烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，环烷基环在其环结构中具有约3-10个碳原子，其中这类环是单环或双环，或者在环结构中具有约5、6或7个碳。

如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个双键的如本文所定义的烷基。术语“杂烯基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子(例如，氮、氧或硫，包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式)置换的烯基。

如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的如本文所定义的烷基。

单独或作为另一取代基的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环状环体系，其中体系中的至少一个环是芳族的，且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用的术语“芳基”的范围内还包括其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。术语“芳氧基”是指部分-OR，其中R是如上所定义的芳基。

单独或作为另一取代基的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子(例如，单环或双环)，在一些实施方案中具有5、6、9或10个环原子的基团。在一些实施方案中，这类环具有以环状排列的6、10或14个共享π电子；并且除了碳原子之外还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，其中的任何术语包括任选取代的环。

芳基和杂芳基的实例包括但不限于苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。应当理解的是，当芳基和杂芳基用作与金属中心配位的配体时，芳基和杂芳基可具有足够的离子特性以与金属中心配位。例如，当杂芳基如吡咯用作含氮配体时，如本文所述，应当理解的是，吡咯基团具有足够的离子特性(例如，被充分去质子化以定义吡咯基)以与金属中心配位。在一些情况下，芳基或杂芳基可包含至少一个具有足够的离子特性以与金属中心配位的官能团，诸如例如联苯酚酯(biphenolate)基团。

如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且除了碳原子之外还具有一个或多个如上所定义的杂原子(例如，一至四个杂原子)。当用于提及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或

杂环状环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可以是任选取代的。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、哌啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环庚三烯基、氧氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(group)”、“杂环部分”和“杂环基团(radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。

术语“卤素”和“卤代”可互换使用，是指F、Cl、Br或I。

如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。一般来说，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选”，都意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。除非另外指出，“任选取代的”基团可在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定的结构中有一个以上的位置可以被选自特定基团的一个以上取代基取代时，取代基在每一个位置处可以是相同的或不同的。本发明预期的取代基的组合通常是导致形成稳定的或在化学上可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定的”是指当经历允许其产生、检测以及在某些实施方案中允许其回收、纯化的条件和用于本文公开的一种或多种目的使用时基本上不改变的化合物。

“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；-(CH

R

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O；＝S；＝NNR

R

“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括–R

R

术语“取代的”通常意指包括有机化合物的所有可允许的取代基，“可允许的”是在本领域普通技术人员已知的化学价化学规律的背景下。在一些情况下，“取代的”通常可以指氢原子被如本文所述的取代基置换。然而，如本文所用的“取代的”不涵盖通过其来鉴定分子的关键官能团的置换和/或改变，例如使得“取代的”官能团通过取代变成不同的官能团。例如，“取代的苯基”基团必须仍然包含苯基部分，并且在本定义中不能通过取代被修饰而变成例如环己基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。说明性的取代基包括例如本文所述的那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。例如，取代的烷基可以是CF

取代基的实例包括但不限于烷基、芳基、芳基烷基、环状烷基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、全卤代烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷基磺酰基、甲酰氨基烷基芳基、甲酰氨基芳基、羟烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基烷基、全卤代烷基、芳基烷氧基烷基等。

II.共轭二烯合成的方法

本文提供了制备根据式I的共轭二烯的方法：

所述方法包括：

(i)形成反应混合物，所述反应混合物包含：

根据式V的烯烃：

根据式IV的醛：

复分解催化剂，其包含过渡金属以及(a)第一卡宾配体、(b)N-杂环卡宾配体和(c)苯基膦配体、三(异丙氧基)膦配体、二甲基亚砜配体、乙腈配体或吡啶配体；

(ii)将所述反应混合物保持在足以形成根据式III的复分解产物的条件下：

(iii)在足以形成根据式I的共轭二烯的条件下将根据式III的复分解产物与根据式II的鏻叶立德合并：

其中：

R

R

R

R

R

每个R

下标x是范围为1至12的整数。

在一些实施方案中，R

A.起始材料的制备

在一些实施方案中，所述烯烃具有根据式Va的结构：

其中R

可以使用碱来促进酰化剂对烯醇的酰化。合适碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、Huenig’s碱(即，N,N-二异丙基乙胺)、卢剔啶(包括2,6-卢剔啶，即2,6-二甲基吡啶)、三乙胺、三丁胺、吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、奎宁环和三甲吡啶(collidine)。可以使用两种或更多种碱的组合。通常，相对于烯醇少于一摩尔当量的碱将用于本发明的方法中。例如，可以使用0.05-0.9摩尔当量或0.1-0.5摩尔当量的碱。在一些实施方案中，相对于烯醇大约0.05、0.1、0.15或0.2摩尔当量的碱(例如，乙酸钠)与酰化剂(例如，乙酸酐)结合使用以形成式Va的酰化烯烃。

任何合适的溶剂可用于酰化烯醇。合适的溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、苯、氯仿、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、石油醚及其混合物。可选地，可以在没有另外的溶剂的情况下将烯醇与酰化剂如乙酸酐和碱如乙酸钠组合。酰化反应通常在范围为大约25℃至约100℃的温度下进行足以形成式Va的酰化烯烃的一段时间。反应可进行范围为几分钟至数小时或更长的一段时间，这取决于反应中使用的特定烯醇和酰化剂。例如，反应可以在大约40℃或大约50℃或大约60℃或大约70℃或大约80℃下进行大约10分钟或大约30分钟或大约1小时或大约2小时或大约4小时或大约8小时或大约12小时。

B.复分解催化剂

许多催化剂可用于形成根据式III的复分解产物，包括但不限于第9,598,531号美国专利；WO 00/015399；WO 00/046256；和WO 2013/029079中所述的那些。现已发现，下述催化剂—含有过渡金属以及(a)第一卡宾配体、(b)N-杂环卡宾配体和(c)苯基膦配体、三(异丙氧基)膦配体、二甲基亚砜配体、乙腈配体或吡啶配体—特别适用于工业规模上制备昆虫信息素及其它具有合成挑战性共轭二烯基序(例如，E,Z-1,3-二烯)的化合物。在一些实施方案中，复分解催化剂中的过渡金属是第8族过渡金属。第8族过渡金属可以是例如铁、钌或锇。在一些实施方案中，过渡金属是钌。在一些实施方案中，催化剂是具有如本文所述的配体的钌(II)络合物。在一些实施方案中，催化剂包括(a)第一卡宾配体、(b)N-杂环卡宾配体和(c)苯基膦配体、三(异丙氧基)膦配体或吡啶配体。

在一些实施方案中，复分解催化剂具有根据式VI的结构：

其中：

R

R

L

L

在一些实施方案中，第一卡宾配体是任选取代的亚烷基、任选取代的苯亚甲基、任选取代的亚茚基、任选取代的亚乙烯基或任选取代的亚丙二烯基。在一些实施方案中，R

如本文所用，术语“苯基膦配体”是指具有至少一个共价键合的苯基的膦。在一些实施方案中，苯基膦配体是三苯基膦、甲氧基-二苯基-膦或苯氧基-二苯基-膦。

在一些实施方案中，L

在一些实施方案中，复分解催化剂选自：

其中“Ph”表示苯基，“iPr”表示异丙基，“Cy”表示环己基，以及DMSO表示二甲基亚砜。

C.复分解反应条件

催化剂通常以亚化学计量的量(例如，催化量)提供在复分解反应混合物中。在某些实施方案中，该量相对于化学反应的限量试剂为约0.001至约50摩尔％，这取决于哪种试剂是化学计量过量的。在一些实施方案中，相对于限量试剂，催化剂以小于或等于约40摩尔％存在。在一些实施方案中，相对于限量试剂，催化剂以小于或等于约30摩尔％存在。在一些实施方案中，相对于限量试剂，催化剂以小于约20摩尔％、小于约10摩尔％、小于约5摩尔％、小于约2.5摩尔％、小于约1摩尔％、小于约0.5摩尔％、小于约0.1摩尔％、小于约0.015摩尔％、小于约0.01摩尔％、小于约0.0015摩尔％或更少存在。在一些实施方案中，相对于限量试剂，催化剂以约2.5摩尔％至约5摩尔％存在。在一些实施方案中，反应混合物含有约0.5摩尔％的催化剂。在催化剂络合物的分子式包括一种以上金属的情况下，可相应地调节反应中使用的催化剂络合物的量。

在一些实施方案中，相对于根据式V的烯烃和根据式IV的醛的总量，反应混合物中复分解催化剂的量小于0.05摩尔％。

在一些情况下，在不存在溶剂(例如，纯净)的情况下进行复分解反应。在一些情况下，在复分解反应中可以使用一种或多种溶剂。可适用于本发明的溶剂的实例包括但不限于苯、对甲酚、甲苯、二甲苯、乙醚、二醇、乙醚、石油醚、己烷、环己烷、戊烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二噁烷、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺、甲基吡啶等，以及它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂选自苯、甲苯、戊烷、二氯甲烷和THF。在某些实施方案中，溶剂是苯。

在一些实施方案中，在减压下进行复分解反应。这在复分解反应过程期间可能产生挥发性副产物如乙烯的情况下可能是有利的。例如，从反应容器中移除乙烯副产物可有利地使复分解反应的平衡向形成所需产物的方向移动。在一些实施方案中，复分解反应在小于约760托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在小于约600托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在小于约500托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在小于约250托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在小于约100托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在小于约50托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在小于约25托的压力下进行。在一些实施方案中，复分解反应在约10托(例如，小于5托或小于1托)的压力下进行。

通常，用过量的根据式IV的醛进行复分解反应。例如，根据式IV的醛和根据式V的烯烃(例如，根据式Va的化合物)可以以约20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1.25:1或1.1:1的摩尔比存在于复分解反应混合物中。在一些实施方案中，根据式IV的醛和根据式V的烯烃以约5:1的摩尔比存在。在某些实施方案中，根据式IV的醛和根据式V的烯烃以约2:1的摩尔比存在。

在一些实施方案中，根据式IV的醛与根据式V的烯烃的摩尔比范围为约1.5:1至约3:1。

在一些实施方案中，根据式IV的醛是巴豆醛。

有利地，本发明的方法以范围从几毫克至数百千克或更多的规模提供复分解产物。例如，可以使用大约1-10克根据式V的烯烃(例如，根据式Va的化合物)；或大约10-100克根据式V的烯烃；或大约100-500克根据V的烯烃；或大约500-1000克根据V的烯烃进行复分解反应。可以使用至少1、5、10、25、50、100或1,000千克起始材料进行复分解反应。可以使用例如WO 2011/046872中描述的复分解反应器进行复分解反应，该反应器可与一个或多个下游分离单元联合操作，用于分离和/或再循环特定的产物或副产物流(例如，烯烃流、C

本领域技术人员将理解的是，时间、温度和溶剂(或不存在溶剂)的选择可以是彼此依赖的，并且改变一种可需要改变其它，以在本发明的方法中制备复分解产物。复分解步骤可以在多种温度和时间下进行。一般来说，采用数分钟至数天的反应时间进行本发明方法中的反应。例如，可采用约12小时至约7天的反应时间。在一些实施方案中，可采用1-5天的反应时间。在一些实施方案中，可采用约10分钟至约10小时的反应时间。一般来说，在约0℃至约200℃的温度下进行本发明方法中的反应。例如，可在15-100℃下进行反应。在一些实施方案中，可在20-80℃下进行反应。在一些实施方案中，可在100-150℃下进行反应。

在某些情况下，可通过向底物中缓慢添加催化剂来提高复分解催化剂的功效(例如，可以增加转换数或者可以减少总催化剂负载量)。当缓慢施用以实现与单次全批量装载相同的转换数时，总催化剂负载量可减少至少10％、至少20％或至少30％。缓慢添加总催化剂负载量可包括以每小时的催化剂的重量计大约250ppm(ppmwt/hr)、100ppmwt/hr、50ppmwt/hr、25ppmwt/hr、10ppmwt/hr、5ppmwt/hr、1ppmwt/hr、0.5ppmwt/hr、0.1ppmwt/hr、0.05ppmwt/hr或0.01ppmwt/hr的平均速率向反应材料中添加部分催化剂负载量。在一些实施方案中，以约0.01-10ppmwt/hr、0.05-5ppmwt/hr或0.1-1ppmwt/hr的速率缓慢添加催化剂。可以按每5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、12小时或1天的频率分批装载进行催化剂的缓慢添加。在其它实施方案中，按连续添加过程进行缓慢添加。

可以依据复分解反应的选择性来评估复分解步骤—也就是说，反应产生特定烯烃异构体的程度，无论是E烯烃，例如根据式IIIa的反式烯烃：

还是Z烯烃，例如根据式IIIb的顺式烯烃：

一般来说，E-选择性催化剂提供其中超过50％的烯烃是E烯烃的复分解产物。优选地，E-选择性催化剂提供其中超过85％的烯烃是E烯烃的复分解产物。例如，复分解产物可含有范围为约86％至约100％的量的E烯烃。复分解产物可含有范围为约86％至约99％或约88％至约98％或约90％至约96％或约92％至约94％的量的E烯烃。复分解产物可含有范围为约86％至约89％或约89％至约92％或约92％至约95％或约95％至约98％的量的E烯烃。复分解产物可含有约86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的量的E烯烃。

E-选择性催化剂包括但不限于根据式VI的化合物。E选择性催化剂包括但不限于下表中列出的催化剂：

一般来说，Z-选择性催化剂提供其中超过15％的烯烃是Z烯烃的复分解产物。例如，复分解产物可含有范围为约20％至约100％的量的Z烯烃。复分解产物可含有范围为约25％至约95％或约30％至约90％或约35％至约85％或约40％至约80％或约45％至约75％或约50％至约70％或约55％至约65％的量的Z烯烃。复分解产物可含有范围为约15％至约20％或约20％至约25％或约25％至约30％或约30％至约35％或约35％至约40％或约40％至约45％或约45％至约50％或约50％至约60％或约60％至约65％或约65％至约70％或约70％至约75％或约75％至约80％或约80％至约85％或约85％至约90％或约90％至约95％或约95％至约99％的量的Z烯烃。复分解产物可含有约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的量的Z烯烃。

Z-选择性催化剂描述于例如WO 2017/087710和WO 2018/150379以及Shahane等人(Shahane,S.等人，ChemCatChem,2013.5(12):p.3436-3459)中，上述文献通过引用以其整体并入本文。先前已经描述了以下示出的具体催化剂1-5(Khan,R.K.等人，J.Am.Chem.Soc.,2013.135(28):p.10258-61；Hartung,J.等人，J.Am.Chem.Soc.,2013.135(28):p.10183-5；Rosebrugh,L.E.等人，J.Am.Chem.Soc.,2013.135(4):p.1276-9；Marx,V.M.等人，J.Am.Chem.Soc.,2013.135(1):p.94-7；Herbert,M.B.等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2013.52(1):p.310-4；Keitz,B.K.等人，J.Am.Chem.Soc.,2012.134(4):p.2040-3；Keitz,B.K.等人，J.Am.Chem.Soc.,2012.134(1):p.693-9；Endo,K.等人，J.Am.Chem.Soc.,2011.133(22):p.8525-7)。

另外的Z-选择性催化剂描述于(Cannon和Grubbs 2013；Bronner等人，2014；Hartung等人，2014；Pribisko等人，2014；Quigley和Grubbs 2014)中，并且通过引用以其整体并入本文。这类复分解催化剂包括但不限于中性钌或锇金属卡宾络合物，它们具有形式上处于+2氧化态的金属中心，电子计数为16，是五配位的，并具有通式LL′AA′M═CRbRc或LL′AA′M═(C═)nCRbRc(Pederson和Grubbs 2002)；其中

M是钌或锇；

L和L′各自独立地为任何中性电子供体配体，并且优选选自膦、磺化膦、亚磷酸酯、次亚磷酸酯、亚膦酸酯、胂、辉锑矿、醚、胺、酰胺、亚胺、亚砜、羧基、亚硝酰基、吡啶、硫醚或杂环卡宾；以及

A和A′是独立地选自卤素、氢、C

R

D.维蒂希反应条件

复分解产物可经由与叶立德的维蒂希反应转化为共轭二烯，所述叶立德包括由根据式IIa的烷基卤化鏻产生的叶立德：

通常，在维蒂希反应中相对于复分解产物中间体将使用1-5摩尔当量(例如，1-2摩尔当量)的烷基卤化鏻。在一些实施方案中，相对于复分解产物中间体，大约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5摩尔当量的烷基卤化鏻(例如，乙基三苯基溴化鏻)用于形成共轭二烯。在添加复分解产物之前，可以用碱处理烷基卤化鏻以形成相应的鏻叶立德。用于形成鏻叶立德的合适碱包括但不限于叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基氨基锂等。通常，等摩尔量的碱和烷基卤化鏻将用于产生要在维蒂希反应中使用的叶立德。用于产生叶立德的合适溶剂包括但不限于甲苯、四氢呋喃、乙醚、其混合物。所得叶立德与根据式III的复分解产物的反应通常在范围为大约0℃至约30℃的温度下进行足以形成根据式I的共轭二烯的一段时间。反应可进行范围为几分钟至数小时或更长的一段时间，这取决于反应中使用的特定叶立德和复分解产物。例如，反应可在大约0℃或大约2-4℃或高达20-25℃下进行大约10分钟或大约30分钟或大约1小时或大约2小时或大约4小时或大约8小时或大约12小时。

在一些实施方案中，步骤(ii)的根据式III的复分解产物以粗品形式(例如，部分纯化或未经纯化)用于步骤(iii)中的维蒂希反应中。在一些这类实施方案中，第一反应混合物(复分解反应混合物)可与第二反应混合物(维蒂希反应混合物)中的叶立德合并。在一些实施方案中，步骤(iii)中的碱是叔丁醇钾或叔丁醇钠。

根据诸如醛复分解产物(例如，式III的化合物)和鏻叶立德(例如，式II的化合物)的结构的因素，维蒂希反应可以以Z-选择性方式或E-选择性方式提供烯烃产物(例如，在式I的共轭二烯中与R

在一些实施方案中，维蒂希反应混合物中可包括过量的锂盐(例如，卤化锂，如氯化锂)，以促进E-烯烃(例如，在根据式I、式Ib或式Ic的共轭二烯中与R

在一些实施方案中，在步骤(ii)期间形成的E烯烃与Z烯烃的摩尔比大于20:1。在一些实施方案中，在步骤(iii)期间形成的Z烯烃与E烯烃的摩尔比大于8:1。

根据本文提供的方法可以制备各种共轭二烯，包括昆虫信息素及相关化合物。在一些实施方案中，所述共轭二烯是根据式Ia的E,Z-二烯：

在一些实施方案中，所述共轭二烯是根据式Ib的E,E-二烯：

在一些实施方案中，所述共轭二烯是根据式Ic的Z,E-二烯：

在一些实施方案中，所述共轭二烯是根据式Id的Z,Z-二烯：

根据式I的共轭二烯可以是例如(4E,6Z)-十六碳-4,6-二烯-1-醇；(4E,6Z)-十六碳-4,6-二烯-1-基乙酸酯；(4E,6Z)-十六碳-4,6-二烯醛；(2E,4Z)-癸-2,4-二烯醛；(9E,11Z)-十六碳-9,11-二烯-1-基乙酸酯；(9E,11Z)-十六碳-9,11-二烯醛；(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯-1-醇；(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯-1-基乙酸酯；(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯醛；(3E,5Z)-十四碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯；(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯-1-醇；(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯-1-基乙酸酯；(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯醛；(8E,10Z)-十四碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯；(8E,10Z)-十四碳-8,10-二烯醛；(9E,11Z)-十四碳-9,11-二烯-1-基乙酸酯；(3E,5Z)-十二碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯；(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯-1-醇；(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯-1-基乙酸酯；(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯醛；(10E,12Z)-十四碳-10,12-二烯-1-基乙酸酯；(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-醇；(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯；(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯醛；(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯-1-醇；(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯；(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯醛；(8E,10Z)-十五碳-8,10-二烯-1-醇；(8E,10Z)-十五碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯；或(9E,11Z)-十五碳-9,11-二烯醛。

在一些实施方案中，所述共轭二烯选自(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯、(3E,5Z)-十二碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯、(3E,5Z)-十二碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯、(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯-1-基乙酸酯、(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯、(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯-1-醇、(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯醛、(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-醇、(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯醛、(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯-1-醇、(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯醛、(2E,4Z)-庚-2,4-二烯-1-醇、(2E,4Z)-庚-2,4-二烯醛、(2E,4Z)-辛-2,4-二烯醛、(4E,6Z)-辛-4,6-二烯酸、(2E,4Z)-癸-2,4-二烯醛、(2E,4Z)-癸-2,4-二烯酸乙酯、(10E,12Z)-十四碳-10,12-二烯-1-基乙酸酯、(3E,5Z)-十四碳-3,5-二烯酸、(3E,5Z)-十四碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯、(8E,10Z)-十四碳-8,10-二烯醛、(8E,10Z)-十四碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯、(9E,11Z)-十四碳-9,11-二烯-1-基乙酸酯、(6E,8Z)-十五碳-6,8-二烯醛、(8E,10Z)-十五碳-8,10-二烯-1-醇、(8E,10Z)-十五碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯、(9E,11Z)-十五碳-9,11-二烯醛、(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯-1-醇、(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯醛、(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯-1-基乙酸酯、(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯-1-醇、(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯醛、(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯-1-基乙酸酯、(9E,11Z)-十六碳-9,11-二烯醛和(9E,11Z)-十六碳-9,11-二烯-1-基乙酸酯。在一些实施方案中，所述共轭二烯是(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯。

III.实施例

实施例1.乙酸辛-7-烯-1-基酯(7-OAc)的合成

在惰性气氛下，向容器中装入辛-7-烯-1-醇(1摩尔当量)和催化量的无水乙酸钠(0.1摩尔当量)。搅动悬浮液并加热到～55℃。经大约1小时向混合物中添加乙酸酐(1.2摩尔当量)，添加速率使得反应温度不超过60℃。将混合物在～60℃下再搅动一小时，然后使其冷却到环境温度。将粗混合物用一个反应体积的去离子(DI)水洗涤一次，用一个反应体积的饱和碳酸钠溶液洗涤两次，并最后用一个反应体积的DI水洗涤两次。然后经由与甲苯一起在～45℃和15托下共沸蒸馏将粗混合物干燥，得到淡黄色油状物。然后通过真空蒸馏纯化该油状物，得到最终产物，摩尔收率为～85-90％，总纯度为～93％。主要污染物是E/Z-辛-6-烯-1-基乙酸酯，其来源于辛-7-烯-1-醇原料中存在的E/Z-辛-6-烯-1-醇。还在大约700g的辛-7-烯-1-醇的规模上进行该反应，得到范围为95％至98％的摩尔收率。

实施例2.经由7-OAc和巴豆醛的交叉复分解合成E-9-氧代壬-7-烯-1-基乙酸酯

在惰性气氛下，向容器中装入7-OAc(200g，1摩尔当量)和新蒸馏的巴豆醛(2摩尔当量)。在搅动下经由原料表面下方的插管引入惰性气体，其中出口被引导首先通过-10℃冷凝器，并且最后通过硅油鼓泡器。复分解催化剂1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(3-苯基-1H-茚-1-亚基)(三苯基膦)钌(II)(相对于所有原料为0.015摩尔％)作为在甲苯中的溶液添加。立即观察到丙烯气体逸出，并经接下来的两个小时缓慢减弱。通过反应混合物等分试样的GC-FID分析监测反应进程。所有产物中7-OAc的转化率经测定>80摩尔％，在7-位置的E-选择性>97％，并且共轭醛相对于其它复分解共产物的选择性>85％。在真空下汽提过量的巴豆醛，并且粗混合物不经分离直接进入下一合成步骤。还在大约700g乙酸辛-7-烯-1-基酯的规模上进行该反应，得到范围为95％至98％的摩尔收率。

实施例3.经由维蒂希反应合成E,Z-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯(E7Z9-12Ac)

在惰性气氛下，向容器中装入丙基三苯基溴化鏻(1.2摩尔当量)和THF以制成0.7M–1M溶液。搅动混合物，并经30分钟的过程分批添加固体叔丁醇钠(1.2摩尔当量)，得到带有沉淀的亮橙色溶液。然后将反应混合物在冰浴中冷却到2-4℃，并经60分钟的过程以纯净形式或作为在THF中的溶液滴加来自实施例2的粗制的E-9-氧代壬-7-烯-1-基乙酸酯产物(1摩尔当量)，包括所有其它剩余组分。在整个反应过程中将混合物在0℃下搅拌。2小时后，GC-FID分析表明共轭醛中间体被完全消耗。然后真空移除THF，并添加等体积的己烷。将粗混合物冷却到4℃，并经接下来的24小时使无机盐沉淀。倾析上清液，并真空移除己烷。使用短程设备在10托下分馏残余物，得到E,Z-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯，纯度>90％，异构体纯度>87％，且收率>75％(包括蒸馏损失)。还在大约100g的规模上进行该反应，得到范围为65％至75％的摩尔收率。

IV.示例性实施方案

根据本公开的主题提供的示例性实施方案包括但不限于权利要求和以下实施方案：

1.制备根据式I的共轭二烯的方法：

所述方法包括：

(i)形成反应混合物，所述反应混合物包含：

根据式V的烯烃：

根据式IV的醛：

复分解催化剂，其包含过渡金属以及(a)第一卡宾配体、(b)N-杂环卡宾配体和(c)苯基膦配体、三(异丙氧基)膦配体、二甲基亚砜配体、乙腈配体或吡啶配体；

(ii)将所述反应混合物保持在足以形成根据式III的复分解产物的条件下：

(iii)在足以形成根据式I的共轭二烯的条件下将根据式III的复分解产物与根据式II的鏻叶立德合并：

其中：

R

R

R

R

R

每个R

下标x是范围为1至12的整数。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述复分解催化剂具有根据式VI的结构：

其中：

R

R

L

L

3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中所述第一卡宾配体是任选取代的亚烷基、任选取代的苯亚甲基、任选取代的亚茚基、任选取代的亚乙烯基或任选取代的亚丙二烯基。

4.如实施方案2或实施方案3所述的方法，其中R

5.如实施方案4所述的方法，其中R

6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中L

7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述复分解催化剂选自：

其中“Ph”表示苯基，“iPr”表示异丙基，“Cy”表示环己基，且DMSO表示二甲基亚砜。

8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中相对于根据式V的烯烃和根据式IV的醛的总量，所述反应混合物中的复分解催化剂的量小于0.05mol％。

9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中根据式IV的醛与根据式V的烯烃的摩尔比范围为约1.5:1至约3:1。

10.如实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述根据式IV的醛是巴豆醛。

11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)之前不纯化步骤(ii)的根据式III的复分解产物。

12.如实施方案1-11中任一项所述的方法，其中通过使碱与根据式IIa的烷基卤化鏻反应形成根据式II的鏻叶立德

其中X是卤素。

13.如实施方案12所述的方法，其中所述碱是叔丁醇钠。

14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中所述共轭二烯选自E,Z-二烯、E,E-二烯、Z,E-二烯、Z,Z-二烯及其组合。

15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中所述共轭二烯选自(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯、(3E,5Z)-十二碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯、(3E,5Z)-十二碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯、(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯-1-基乙酸酯、(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯、(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯-1-醇、(5E,7Z)-十二碳-5,7-二烯醛、(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-醇、(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯醛、(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯-1-醇、(8E,10Z)-十二碳-8,10-二烯醛、(2E,4Z)-庚-2,4-二烯-1-醇、(2E,4Z)-庚-2,4-二烯醛、(2E,4Z)-辛-2,4-二烯醛、(4E,6Z)-辛-4,6-二烯酸、(2E,4Z)-癸-2,4-二烯醛、(2E,4Z)-癸-2,4-二烯酸乙酯、(10E,12Z)-十四碳-10,12-二烯-1-基乙酸酯、(3E,5Z)-十四碳-3,5-二烯酸、(3E,5Z)-十四碳-3,5-二烯-1-基乙酸酯、(8E,10Z)-十四碳-8,10-二烯醛、(8E,10Z)-十四碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯、(9E,11Z)-十四碳-9,11-二烯-1-基乙酸酯、(6E,8Z)-十五碳-6,8-二烯醛、(8E,10Z)-十五碳-8,10-二烯-1-醇、(8E,10Z)-十五碳-8,10-二烯-1-基乙酸酯、(9E,11Z)-十五碳-9,11-二烯醛、(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯-1-醇、(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯醛、(10E,12Z)-十六碳-10,12-二烯-1-基乙酸酯、(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯-1-醇、(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯醛、(11E,13Z)-十六碳-11,13-二烯-1-基乙酸酯、(9E,11Z)-十六碳-9,11-二烯醛和(9E,11Z)-十六碳-9,11-二烯-1-基乙酸酯。

16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述共轭二烯是(7E,9Z)-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯。

17.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)期间形成的E烯烃与Z烯烃的摩尔比大于20:1。

18.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)期间形成的Z烯烃与E烯烃的摩尔比大于8:1。

19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中：

所述根据式V的烯烃是乙酸辛-7-烯-1-基酯，

所述根据式IV的醛是巴豆醛，

所述根据式III的复分解产物是E-9-氧代壬-7-烯-1-基乙酸酯，

所述根据式II的鏻叶立德是三苯基(亚丙基)-λ

所述共轭二烯是E,Z-十二碳-7,9-二烯-1-基乙酸酯。

20.如实施方案19所述的方法，其中所述复分解催化剂是1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(3-苯基-1H-茚-1-亚基)(三苯基膦)钌(II)：

尽管为了清楚和理解的目的已经通过举例说明和实施例的方式对前述内容进行了一些详细描述，但本领域技术人员将理解的是，在所附权利要求的范围内可以实施某些变化和修改。本文引用的所有出版物、专利、专利申请和序列登录号出于所有目的在此通过引用以其整体并入。