一种制备唑吡坦的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体而言，本发明涉及一种制备唑吡坦的方法。

背景技术

唑吡坦(zolpidem)，是一种非苯二氮

临床研究表明，唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，可选择性作用于苯二氮

目前文献报道的唑吡坦制备方法主要有以下几类。

方法一，α-卤代苯乙酮法，该方法通过α-卤代苯乙酮和2-氨基-5-甲基吡啶的环合构建咪唑并吡啶环，然后在咪唑环上引入乙酰胺类结构得到唑吡坦。涉及此方法的文献如CN102295642、CN109053726、CN113264932、US20070043074等，其反应过程可概述如下：

该方法中合成咪唑并吡啶环类中间体为关键步骤，其中α-卤代苯乙酮一般为通过苯乙酮的溴代反应制备的α-溴代苯乙酮。但是，所用的溴对设备腐蚀性强且总体成本较高。另外，该方法不可避免的产生溴代芳烃类基因毒杂质，给分离纯化和质量研究造成不便，而且对环境不友好。

另外，其中一些制备方法在环合后引入乙酰胺类片段时，需要使用氰化钠、钯/碳氢化还原或水合肼还原，造成产品收率降低、成本增加、引入高毒性杂质等问题。

方法二，环合-卤代-偶联法，文献为CN111057053。该法以2-氨基-5-甲基吡啶和马来酸酐为原料环合构建咪唑并吡啶环，然后将羧酸进行保护后使用卤代试剂在咪唑环上引入卤代基团，随后与对甲基苯硼酸偶联，得到唑吡坦。其反应式如下：

该方法反应步骤虽然减少，但在卤代时易出现卤代芳烃类基因毒杂质，而且偶联时用到价格较贵的镍类催化剂，总体成本相对较高。

方法三，文献Chem.Sci.2013,4,764-769公开了一种使用连续流制备唑吡坦乙酯的方法，包括将苯甲酰基丙烯酸乙酯与2-氨基-5-甲基吡啶环合的步骤。但是，该方法的原料成本较高，且所得唑吡坦乙酯需要进一步碱水解才能获得目的产物，而且，该方法本身有局限性，在将其放大为传统方法时收率很低，产生许多焦油类副产物，不仅导致生产成本显著提高，而且对环境不友好。

综上所述，现有制备方法主要存在制备步骤长、收率低、原料成本高、易引入基因毒杂质、总体生产成本高等问题，因此，非常需要开发一种新的更高效且成本低廉的适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料易得、步骤短、收率高、生产成本低、易于工业化生产的唑吡坦的合成方法，主要解决了现有方法中唑吡坦合成路线长，收率低，易引入基因毒杂质，工业化生产成本高的技术问题。

本发明提供了一种制备唑吡坦的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将化合物B1与2-氨基-5-甲基吡啶在催化剂存在下环合，得到式(I)的化合物，

其中，R

R

在一个优选实施方案中，当R

在另一个优选实施方案中，

(A)当R

(2)将步骤(1)所得的式(I)化合物水解得到式(II)的唑吡坦酸，和

(3)将式(II)的唑吡坦酸与二甲胺反应得到唑吡坦；或者

(4)将步骤(1)所得的式(I)化合物直接与二甲胺反应得到唑吡坦；

或者

(B)当R

(3)将式(II)的唑吡坦酸直接与二甲胺反应得到唑吡坦；

或者

(C)当R

(2)将步骤(1)所得的式(I)化合物水解得到式(II)的唑吡坦酸，和

(3)将式(II)的唑吡坦酸与二甲胺反应得到唑吡坦；

化合物B1可按照本领域技术人员已知的方法制备，例如按照European Journalof Medicinal Chemistry,2011,vol.46,#8,p.3265-3273所述的方法制备。

在步骤(1)中，所述的催化剂为分子筛类复合物，其中分子筛为3A或4A分子筛活化粉，负载的催化剂为选自三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃、四氟硼酸乙醚、三溴化磷、三溴氧磷、三氯化磷、三氯氧磷、无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化亚铜中的一种或多种，优选为三氟化硼乙醚和无水氯化亚铜。

在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中，当2-氨基-5-甲基吡啶的摩尔当量为1.0时，化合物B1的摩尔当量范围为0.5-10.0当量，优选为1.0-1.5当量；反应溶剂用量为2-氨基-5-甲基吡啶的3.0-10.0V体积量，优选为5.0-10.0V体积量；催化剂中载体分子筛的用量为2-氨基-5-甲基吡啶质量比的0.01-2.0倍，优选为0.1-1.0倍；催化剂负载物的用量为2-氨基-5-甲基吡啶质量比的0.01-2.0倍，优选为0.1-0.5倍。

反应温度范围为50-140℃，优选为80-120℃。

所述的反应溶剂可选自非质子有机溶剂，例如醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、甲基四氢呋喃等，芳烃类溶剂如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等，酰胺类溶剂如DMF、NMP等，氯代烃类溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等，其他如乙腈等，优选为氯苯和乙腈。

在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中，所述反应在加入催化剂后，控温50-140℃反应1-8h，经中控检查合格后停止反应。

在一个优选的实施方案中，在步骤(1)中，可进行以下后处理及分离纯化：过滤，移除反应溶剂后加入萃取溶剂及水淬灭反应(当反应溶剂同时作为萃取溶剂时可不必移除溶剂)，萃取，合并萃取溶剂；加入水，调碱性，分液，后经分离纯化得到式(I)化合物。

所述的萃取溶剂可选自非质子有机溶剂，例如甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳的一种或多种。

在所述的后处理及分离纯化中，调碱性所用的碱为常用的有机或无机碱，例如选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中等的一种或多种。所述分离纯化为本技术领域常用的调酸碱、重结晶或打浆等方法的一种或多种。

以上所述的步骤(2)、(3)、(4)的方法为本领域常用的制备方法。例如，在步骤(2)中，式(I)化合物可以在本领域常用的无机酸或碱的存在下水解，得到式(II)的唑吡坦酸。在步骤(3)中，唑吡坦酸与二甲胺或其盐酸盐可以在偶联剂例如DCC和DMAP的存在下反应得到唑吡坦。在步骤(4)中，向式(I)化合物在醇类溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇的溶液中通入二甲胺气体，反应得到唑吡坦。

本领域常用的无机碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其任意组合，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。

本领域常用的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或其任意组合。

定义

在本申请中，下列术语具有以下所述的含义：

术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团。优选地，烷基具有1-8个，例如1至8个、1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。术语“C

术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“卤代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替，其中的卤素选自氟、氯、溴和碘。优选地，卤代烷基为“C

术语“卤代烷氧基”指上文所述的烷氧基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替，其中的卤素选自氟、氯、溴和碘。优选地，卤代烷基为“C

术语“芳基”是指通过从芳族环系统中的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。具体地，芳基是指具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。例如，芳基包括含有6至14个、例如6至10个、优选6个环原子的基团。芳基实例包括C

术语“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基，例如C

术语“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基，例如C

术语“任选取代的”是指该基团可以是未取代的或被一个或多个(例如1、2、3、4或5或更多个)如上所定义的取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或不同。

“任选取代的芳基”是指任选地被一个、两个或三个相同的或不同的选自C

“任选取代的芳烷基”是指任选地被一个、两个或三个相同的或不同的选自C

“任选取代的芳烷氧基”是指任选地被一个、两个或三个相同的或不同的选自C

附图说明

图1为根据本发明方法制备得到的唑吡坦的核磁图。

图2为根据本发明方法制备得到的唑吡坦的质谱图。

图3为根据本发明方法制备得到的唑吡坦的液相纯度图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

将108ml乙腈加入到250ml三口瓶中，机械搅拌下加入2-氨基-5-甲基吡啶10.81g和N,N-二甲基-2-烯-3-(4-甲基苯甲酰基)-丙酰胺21.73g(制备方法参照WO2004000874A1及WO2001080857A1)，加温度计及回流冷凝管。加入3A分子筛活化粉5.40g及三氟化硼乙醚5.40g，室温搅拌0.5h。升温至80±2℃，回流反应4h，取样检测中控合格，停止反应，降温至室温。

过滤，控温＜55℃减压移除乙腈，加入200ml乙酸正丁酯及150ml水，搅拌及静置后分液，水相另加入50ml乙酸正丁酯萃取，合并有机相。加入150ml水，用饱和碳酸钠溶液调pH为8-9，分液，有机相减压移除溶剂。加入适量DCM-MTBE重结晶，湿品干燥后得唑吡坦纯品22.82g(收率74.2％，HPLC纯度99.95％)。

实施例2

将86ml氯苯加入到250ml三口瓶中，机械搅拌下加入2-氨基-5-甲基吡啶10.81g和反式-3-(4-甲基苯甲酰)丙烯酸乙酯26.20g(制备方法参照WO2004000874 A1及ChemistryLetters(2008),37(12),1284-1285)，加温度计及回流冷凝管。室温下加入4A分子筛活化粉4.33g及无水氯化亚酮4.33g，室温搅拌0.5h。升温至115±2℃，保温反应2h，取样检测中控合格，停止反应，降温至室温。

过滤，加入150ml水，搅拌及静置后分液，水相另加入50ml氯苯萃取，合并有机相。加入150ml水，用20％NaOH溶液调pH为8-9，分液，有机相减压移除溶剂得唑吡坦乙酯粗品。

将以上唑吡坦乙酯溶于104ml无水乙醇中，通入二甲胺气体，取样中控合格后停止通气，减压移除溶剂得唑吡坦粗品。粗品经分离纯化得唑吡坦精品21.03g(收率68.4％，HPLC纯度99.86％)。

实施例3

将100ml氯苯加入到250ml三口瓶中，机械搅拌下加入2-氨基-5-甲基吡啶10.81g和反式-3-(4-甲基苯甲酰)丙烯酸(制备方法参照WO2004000874 A1)36.44g，加温度计及回流冷凝管。室温下加入4A分子筛活化粉5.40g及三氟化硼乙醚5.40g，室温搅拌0.5h。升温至120±2℃，保温反应2h，取样检测中控合格，停止反应，降温至室温。

过滤，加入150ml水，加入10.81g浓盐酸，搅拌及静置后分液，水相用150ml氯苯萃取，合并有机相，减压移除溶剂得唑吡坦酸粗品。

将以上唑吡坦酸置于150ml二氯甲烷中，加入8.15g二甲胺盐酸盐，加入20.63g的DCC及0.50g的DMAP反应，取样中控合格后停止反应。反应体系后处理及分离纯化得唑吡坦精品21.86g(收率71.1％，HPLC纯度99.89％)。

以上列出了本发明的优选实施方案，但它们并不用于限制本发明的范围，对于本领域技术人员来说，本发明的实施方案可以有各种更改和变化。在不脱离本发明的精神和原则的情况下，对这些实施方案所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。