卤代联芳基化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种卤代联芳基化合物的合成方法。

背景技术

C-C键的偶联反应研究在现代有机合成方法学中占据着举足轻重的地位，自20世纪以来，在已有研究的基础上，又先后诞生了多个著名的C-C键的偶联反应，如Suzuki偶联反应、Heck偶联反应、Sonogashira偶联反应等，这些反应为许多有机合成砌块的合成提供了高效的方法。

卤代联芳基化合物是一类重要的有机合成中间体，其可作为联芳基膦配体等化合物的前体。然而，传统技术中，采用C-C键偶联反应制备卤代联芳基化合物时，往往涉及苛刻的反应条件，例如需要全程-78℃的低温，且反应产率低，通常仅50%~60%的产率，含有异丙基、叔丁基等大位阻基团时更是仅40%甚至更低的产率，还存在选择性差等缺陷，难以工业化应用。

发明内容

基于此，有必要提供一种卤代联芳基化合物的制备方法，其能够有效改善传统技术中采用C-C键偶联反应制备卤代联芳基化合物时存在的全程反应条件苛刻、产率低以及选择性差的问题。

本发明提供了一种卤代联芳基化合物的制备方法，其包括以下步骤：

非反应性气体氛围下，将二卤代芳基化合物、芳基格氏试剂、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，然后在50℃~75℃条件下反应；

所述二卤代芳基化合物具有式I所示的结构，所述芳基格氏试剂具有式II所示的结构，所述卤代联芳基化合物具有式III所示的结构：

其中，X每次出现，分别独立地选自-Br或-I；

R

R

在一些实施方式中，所述R

R

在一些实施方式中，所述R

在一些实施方式中，所述二卤代芳基化合物具有式I-1~I-8任一项所示的结构：

在一些实施方式中，所述芳基格氏试剂具有式II-1~II-19任一项所示的结构：

在一些实施方式中，所述卤代联芳基化合物具有式III-1~III-23任一项所示的结构：

在一些实施方式中，所述碱为叔丁醇钠、甲醇钠以及碳酸铯中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及乙醚中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯的物质的量为所述二卤代芳基化合物的物质的量的1%~4%。

在一些实施方式中，所述二卤代芳基化合物与所述芳基格氏试剂的物质的量之比为1 : (1.05~1.5)。

在一些实施方式中，所述二卤代芳基化合物与所述碱的物质的量之比为1 : (1~2)。

在一些实施方式中，所述卤代联芳基化合物的制备方法包括以下步骤：

非反应性气体氛围、20℃~30℃条件下，将所述二卤代芳基化合物、所述[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、所述碱以及所述溶剂混合，搅拌25min ~ 35 min，然后加入所述芳基格氏试剂，升温至50℃~75℃进行反应。

本发明通过特别选用[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯作为催化剂，能够使得二卤代芳基化合物和芳基格氏试剂的C-C偶联反应在较温和的50℃~75℃条件下反应，无需传统技术中的-78℃的苛刻条件；且能高选择性地仅发生单取代反应，从而大大降低副反应的发生，以更高的收率制得卤代联芳基化合物目标产物。且该制备方法底物普适性良好，对于卤素等吸电子取代、烷氧基等给电子取代的底物都能顺利发生反应，且反应位点邻位可以存在异丙基、异丙氧基等较大位阻的基团，不会影响反应的进行。

具体实施方式

本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。在本发明的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。

本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。

本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。

术语“烷基”是指包含伯（正）碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C

术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“C

术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C

术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“C

术语“芳氧基”是指具有-O-芳基的基团，即如上所定义的芳基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C

术语“杂芳基”是指在芳基或环戊二烯基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“C

“非反应性气体”是指不参与所在反应体系的反应的气体，例如可以是氮气、氩气或其他惰性气体。

本发明提供了一种卤代联芳基化合物的制备方法，其包括以下步骤：

非反应性气体氛围下，将二卤代芳基化合物、芳基格氏试剂、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，然后在50℃~75℃条件下反应；

二卤代芳基化合物具有式I所示的结构，芳基格氏试剂具有式II所示的结构，所述卤代联芳基化合物具有式III所示的结构：

其中，X每次出现，分别独立地选自-Br或-I；

R

R

通过特别选用[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯（Pd-PEPPSI-IPr）作为催化剂，能够使得二卤代芳基化合物和芳基格氏试剂的C-C偶联反应在较温和的50℃~75℃条件下反应，无需传统技术中的-78℃的苛刻条件；且能高选择性地仅发生单取代反应，从而大大降低副反应的发生，以更高的收率制得卤代联芳基化合物目标产物。且该制备方法底物普适性良好，对于卤素等吸电子取代、烷氧基等给电子取代的底物都能顺利发生反应，且反应位点邻位可以存在异丙基、异丙氧基等较大位阻的基团，不会影响反应的进行。Pd-PEPPSI-IPr的选用对于实现本发明的技术方案而言是至关重要的，除此之外，发明人还选取了其他几种常见的钯催化剂进行尝试，如Pd(DPPF)Cl

在一些实施方式中，反应温度例如可以是55℃、60℃、65℃或70℃，优选地，反应温度为70℃。合适的反应温度能使反应彻底进行，且不会导致副反应的发生。

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，二卤代芳基化合物具有式I-1~I-8任一项所示的结构：

在一些实施方式中，芳基格氏试剂具有式II-1~II-19任一项所示的结构：

在一些实施方式中，卤代联芳基化合物具有式III-1~III-23任一项所示的结构：

在一些实施方式中，碱为叔丁醇钠、甲醇钠以及碳酸铯中的一种或多种。优选地，碱为叔丁醇钠，叔丁醇钠具备更合适的碱性，使反应能以更高的收率进行转化。

在一些实施方式中，溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及乙醚中的一种或多种。优选地，溶剂为四氢呋喃，由于芳基格氏试剂的溶剂通常为四氢呋喃，此处采用四氢呋喃，不仅能使得反应收率更高，且保证了反应体系溶剂的统一，能有效避免混合溶剂共沸和难以回收的问题。

在一些实施方式中，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯的物质的量为二卤代芳基化合物的物质的量的1%~4%。优选地，[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯的物质的量为二卤代芳基化合物的物质的量的2%~3%。合适的催化剂用量能够使反应具备高收率，同时兼顾生产成本。

在一些实施方式中，二卤代芳基化合物与芳基格氏试剂的物质的量之比为1 :(1.05~1.5)。优选地，二卤代芳基化合物与芳基格氏试剂的物质的量之比为1 : (1.2~1.4)。进一步优选地，二卤代芳基化合物与芳基格氏试剂的物质的量之比为1 : 1.3。合适的芳基格氏试剂用量能使二卤代芳基化合物更彻底地转化，同时兼顾成本和后处理易操作性。

在一些实施方式中，二卤代芳基化合物与碱的物质的量之比为1 : (1~2)。可选地，二卤代芳基化合物与碱的物质的量之比例如还可以是1 : 1.2、1 : 1.4、1 : 1.6或1 :1.8。

在一些实施方式中，卤代联芳基化合物的制备方法包括以下步骤：

非反应性气体氛围、20℃~30℃条件下，将二卤代芳基化合物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，搅拌25 min ~ 35 min，然后加入芳基格氏试剂，升温至50℃~75℃进行反应。

优选地，卤代联芳基化合物的制备方法包括以下步骤：

非反应性气体氛围、25℃条件下，将二卤代芳基化合物、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、碱以及溶剂混合，搅拌30 min，然后加入芳基格氏试剂，升温至70℃进行反应。

可以理解，可以采用本领域公知的任何手段对反应进程进行监测，例如，可以通过薄层层析色谱（TLC）对反应进行监测，二卤代芳基化合物原料消失后，即可以停止反应。

可以理解，可以采用本领域公知的手段对反应体系进行后处理，例如：待反应体系停止反应并冷却至室温后，向反应体系中加入水，分液，保留有机相，采用乙酸乙酯或二氯甲烷等有机溶剂对水相进行一次或多次萃取，然后合并所有有机相，采用饱和食盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠等干燥剂进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，再通过柱层析对反应产物进行分离提纯。

可以理解，本发明采用的二卤代芳基化合物原料可以是市售来源，也可以自己合成，以1,4-二甲氧基-2,3-二溴苯为例，可以通过以下步骤合成：

Ar氛围下，于600 mL 四氢呋喃（THF）中加入1,4-二甲氧基-2-氟苯（30 g，1.0eq），冷却至-78℃，滴加n-BuLi（2.5 M, 76.8 mL, 1.0eq），加完后-78℃保温反应30 min，滴加溴素（33.78 g, 1.1 eq)，加完再保温30 min，缓慢恢复至室温搅拌1 h，滴加200 mL硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，EA萃取水相（200 mL×3），合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤（500 mL×1）,无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，石油醚析晶得到类白色固体51.7g，HPLC:98.4%，熔点：154.3~155.7℃（文献参考：154~158℃），产率91%。

可以理解，本发明采用的芳基格氏试剂原料可以是市售来源，也可以自己合成，以2,4,6-三异丙基苯溴化镁为例，可以通过以下步骤合成：

Ar氛围下，于300 mL THF中加入2,4,6-三异丙基溴苯（37.33 g，1.3 eq），金属镁屑（3.52 g, 1.43 eq)，几滴1，2-二溴乙烷回流反应1 h，得到2,4,6-三异丙基苯溴化镁格氏试剂。

以下结合具体实施例和对比例对本发明做进一步详细的说明。以下具体实施例中未写明的实验参数，优先参考本申请文件中给出的指引，还可以参考本领域的实验手册或本领域已知的其它实验方法，或者参考厂商推荐的实验条件。可理解，以下实施例所用的仪器和原料较为具体，在其他具体实施例中，可不限于此；本发明说明书实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明说明书实施例公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化学化工领域公知的质量单位。

实施例1

Ar氛围下，向800 mL THF中加入1,4-二甲氧基-2,3-二溴苯（编号I-4, 30 g, 1.0eq)、Pd-PEPPSI-IPr催化剂（1.38 g，2 mol%）以及

向反应体系中缓慢加入500 mL水，分液并保留有机相，水相用乙酸乙酯萃取（300mL×3），合并所有有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤（1 L×1），无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析提纯，得到编号为III-12的目标产物，为37.8 g白色固体，产率89%。

III-12核磁数据：

实施例2~20

与实施例1基本一致，区别在于，部分反应条件不同，例如，采用的催化剂种类不同、催化剂用量不同、芳基格氏试剂用量不同、碱的种类不同、溶剂的种类或反应温度不同，详见表1：

表1

分析表1的数据，从实施例1~5可知，Pd-PEPPSI-IPr催化剂的选用对实现反应的顺利发生有着决定性的影响，其他常见的钯催化剂，或是完全不能反应（如实施例4），或是产率很低。从实施例1、6~9可知，随着催化剂用量的增加，反应产率也会有所增加，但增加至3%开始对产率的提升变得十分有限。从实施例1、10~12可知，芳基格氏试剂的用量也会对反应产率造成影响，随着用量增加，产率有所上升，但1.3 eq的用量与1.5 eq相近。从实施例1、13~16可知，碱的种类对于反应也有着决定性影响，三乙胺和氢氧化钠几乎不能使得反应发生，碳酸铯作为碱时，产率也有明显下降。从实施例1、17~20可知，合适的溶剂和反应温度也是促使反应顺利发生并取得较高产率的重要因素。

实施例21

与实施例1基本相同，区别在于，二卤代芳基化合物原料的编号为I-3，芳基格氏试剂的编号为II-1，目标产物的编号为III-1，产率为94%。

III-1核磁数据：

实施例22

与实施例1基本相同，区别在于，二卤代芳基化合物原料的编号为I-5，芳基格氏试剂的编号为II-6，目标产物的编号为III-8，产率为85%。

III-8核磁数据：

实施例23

与实施例1基本相同，区别在于，二卤代芳基化合物原料的编号为I-1，芳基格氏试剂的编号为II-13，目标产物的编号为III-17，产率为84%。

III-17核磁数据：

实施例24

与实施例1基本相同，区别在于，二卤代芳基化合物原料的编号为I-1，芳基格氏试剂的编号为II-15，目标产物的编号为III-19，产率为88%。

III-19核磁数据：

实施例25

与实施例1基本相同，区别在于，二卤代芳基化合物原料的编号为I-1，芳基格氏试剂的编号为II-16，目标产物的编号为III-20，产率为90%。

III-20核磁数据：

实施例26

与实施例1基本相同，区别在于，二卤代芳基化合物原料的编号为I-5，芳基格氏试剂的编号为II-19，目标产物的编号为III-23，产率为92%。

III-23核磁数据：

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。