用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物

本申请要求2020年5月19日提交的美国临时申请63/027,113和2020年9月30日提交的美国临时申请63/085,672的权益。这些申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本发明属于基于嘧啶的化合物的领域，所述化合物用于治疗涉及异常细胞增殖的病症，包括但不限于治疗癌症和肿瘤。

背景技术

在正常组织中，细胞增殖通常限制于补充组织所需的细胞。一旦细胞已终末分化，它们就具有了特化功能而不再分裂。大多数组织由不分裂的细胞组成。因此，正常细胞增殖受到严格控制以确保只有必要的细胞才分裂。在细胞分裂与程序性细胞死亡(凋亡)之间也存在谨慎的平衡。

细胞分裂——有时也称为细胞周期——具有四个阶段：G

当细胞增殖过程变得功能失调时，会发生一系列病症，包括良性生长、瘤、肿瘤发生、癌发生、自身免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥和纤维化病症。

已经开发出了许多广谱抗瘤剂。细胞骨架药物例如紫杉醇靶向微管蛋白以阻滞有丝分裂细胞分裂并用于治疗多种癌症，包括卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、胰腺肿瘤和睾丸肿瘤(参见例如Jordan,Wilson,Nature Reviews Cancer(2004)4:253-265)。基于有机金属的药物如顺铂已被用于治疗淋巴瘤、肉瘤、生殖细胞肿瘤和一些癌，包括膀胱癌、小细胞肺癌和卵巢癌。顺铂具有结合含氮碱基并引起最终导致凋亡的广泛DNA交联的能力(参见例如Siddick,Oncogene(2003)22:7265-7279)。嵌入剂和烷化剂也已广泛用于临床中以治疗各种瘤，然而，与这些药物相关联的整体毒性对于需要长期治疗的患者来说是一个关键问题。

帕博西尼(PD-033299；Ibrance)由辉瑞公司出售，用于与来曲唑联合治疗雌激素阳性、HER2阴性乳腺癌。该化合物抑制CDK4和CDK6。帕博西尼的结构为：

玻玛西尼(LY2835219)是一种CDK 4/6抑制剂，目前正在人类临床试验中用于治疗各种类型的癌症。它正处于IV期非小细胞肺癌的III期试验中；与氟维司群联合用于患乳腺癌的女性；并与阿那曲唑或来曲唑联合用于乳腺癌的一线治疗。玻玛西尼的结构为：

瑞博西尼(Lee011；Kisqali)是一种CDK 4/6抑制剂，获准与芳香酶抑制剂联合使用以治疗一些转移性乳腺癌，目前正处于治疗某些其他肿瘤的临床试验中。瑞博西尼的结构为：

Lerociclib是G1 Therapeutics在临床开发中的一种口服选择性CDK4/6抑制剂，可与其他靶向疗法联合用于多种肿瘤学适应症中。Lerociclib目前正在两项1/2期临床试验中进行评价：一项试验是与氟维司群

曲拉西尼是G1 Therapeutics在临床开发中的一种选择性CDK4/6抑制剂，用作同类首创的骨髓保护疗法，该疗法设计为通过保护造血干细胞和祖细胞(HSPC)及免疫系统功能来改善接受化疗的患者的预后。曲拉西尼是一种在化疗前施用的短效静脉注射CDK4/6抑制剂，目前正在四项随机2期临床试验中进行评价，包括与依托泊苷和卡铂化疗方案联合的一线SCLC试验(NCT02499770)；以及与同一化疗方案和检查点抑制剂

已经开发出了各种其他基于嘧啶的剂来治疗过度增殖性疾病。由Tavares和Strum提交并转让给G1 Therapeutics的美国专利号8,822,683、8,598,197、8,598,186、8,691,830、8,829,102、8,822,683、9,102,682、9,260,442、9,481,691、9,499,564、9,957,276、10,189,849、10,189,850和10,189,851描述了一类N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括下式的那些(具有如其中所定义的变量)：

同样转让给G1 Therapeutics的美国专利号9,464,092、9,487,530、9,527,857、10,076,523、10,085,992和10,434,104描述了上述基于嘧啶的剂在治疗癌症中的用途。

由Tavares提交并也转让给G1 Therapeutics的题为“Lactam KinaseInhibitors”的WO 2013/148748(U.S.S.N.61/617,657)、题为“Synthesis of Lactams”的WO 2013/163239(U.S.S.N.61/638,491)和WO 2015/061407描述了N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的合成及其作为内酰胺激酶抑制剂的用途。

其他专利出版物包括以下。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144326描述了在化疗期间使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂来保护正常细胞的化合物和方法。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144596描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂来保护造血干细胞和祖细胞免受电离辐射影响的化合物和方法。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144847描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂对异常细胞增殖的HSPC保留治疗。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144740描述了高度活性的抗瘤和抗增殖的基于嘧啶的CDK 4/6抑制剂。Strum等人提交并转让给G1Therapeutics的WO 2015/161285描述了用于辐射防护的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161287描述了用于在化疗期间保护细胞的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161283描述了用于RB阳性异常细胞增殖的HSPC保留治疗中的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161288描述了用作抗瘤和抗增殖剂的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2016/040858描述了基于嘧啶的CDK4/6抑制剂与其他抗瘤剂的组合的用途。Strum等人提交并转让给G1Therapeutics的WO 2016/040848描述了用CDK4/6抑制剂和拓扑异构酶抑制剂治疗某些Rb阴性癌症的化合物和方法。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2018/005860、WO 2018/005533和WO 2018/005863描述了各种CDK抑制剂。Sorrentino等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2018/106739描述了与特定剂量方案一起使用CDK4/6抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2018/156812描述了使用CDK4/6抑制剂来治疗EGFR驱动的癌症。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2019/199883描述了用于治疗化疗抗性癌症的化合物和方法。Beelen等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO2019/136451描述了关于G1T38的施用的剂量方案。Strum等人提交并转让给G1Therapeutics的WO 2019/136244描述了另外的用于抑制CDK的化合物。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2019/222521描述了另外的用于抑制CDK的化合物。Schneider等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2020/041770描述了用于制备CDK抑制化合物的合成方法。Schneider等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2020/097625描述了CDK4/6抑制剂与艾瑞布林的组合的用途。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2020/206034描述了另外的用于抑制CDK的化合物。Jung等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO2020/206035描述了另外的用于抑制CDK的化合物。Roberts等人提交并转让给G1Therapeutics的WO 2020/257536描述了增强用CDK4/6抑制剂治疗肿瘤的患者选择。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2021/072319描述了使用CDK4/6抑制剂来治疗成纤维细胞生长因子介导的癌症。

尽管在细胞周期抑制化合物领域进行了研究以治疗宿主(例如，人)中的异常细胞增殖，但鉴于这些疾病的严重性，仍然需要找出能够满足这种医学需求的新化合物。

因此，本发明的一个目的在于提供新的化合物、方法、组合物和制造方法以抑制宿主(例如，人)中不希望的细胞周期，其中所述化合物可用于治疗异常细胞增殖。本发明的另一个方面在于提供可用于治疗天然地或已变得对其他疗法具有抗性的细胞中的细胞周期病症的化合物、方法和组合物。

发明内容

本发明提供了式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的治疗活性化合物或其药学上可接受的盐或其组合物。在某些实施方案中，活性化合物或其盐、组合物或其同位素类似物以有效量用于治疗有此需要的宿主(通常，人)中涉及异常细胞增殖的医学病症，包括肿瘤或癌症。

在某些实施方案中，本发明的化合物针对各种细胞周期蛋白依赖性激酶具有活性，包括例如针对CDK2具有优先活性。在某些实施方案中，本发明的化合物对CDK2的抑制选择性优于对CDK1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和/或CDK9。基于这一发现，提供了用于治疗患有包括肿瘤或癌症在内的增殖性病症的患者的化合物和方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐中之一或组合，任选地在药学上可接受的载体中。在某些实施方案中，抗增殖病症选自癌症、肿瘤、瘤、良性生长、自身免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥和纤维化病症。在一个典型的实施方案中，患者为人。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有高的口服生物利用度，例如大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％ F(作为完整药物到达体循环的药物分数)的口服生物利用度。在某些实施方案中，本发明的化合物具有高的代谢稳定性，例如本发明的化合物可以在人微粒体中表现出大于约30分钟、45分钟、1小时、1.5小时或2小时的稳定性。

本发明还提供了治疗患有选择性CDK4/6抑制剂抗性增殖性病症例如肿瘤或癌症的患者的有利方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。尽管开发了选择性CDK4/6抑制剂，但具有成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白缺失或高的细胞周期蛋白E表达水平的MYC驱动肿瘤类型如三阴性乳腺癌(TNBC)和小细胞肺癌(SCLC)由于对现有选择性CDK4/6抑制剂的内在抗性或原发性抗性而难以治疗。另外，某些癌症尽管是Rb阳性的，但对选择性CDK4/6抑制剂的作用具有内在抗性。另外，由于存在其他遗传或表型异常，因此某些具有完整Rb通路的癌症可能以其他方式对选择性CDK4/6抑制剂具有内在抗性。例如，据估计，尽管Rb完整，但40％的子宫癌、20％的卵巢癌、15％的膀胱癌、20％的前列腺癌和15％的乳腺癌可能由于细胞周期蛋白E的上调而对选择性CDK4/6抑制具有内在抗性。参见例如Knudsen等人,The Strange Case of CDK4/6Inhibitors:Mechanisms,Resistance,and CombinationStrategies.Trends Cancer.2017Jan；3(1):39–55。此外，某些癌症，例如ER+乳腺癌，能够在选择性CDK4/6抑制剂疗法过程中获得对选择性CDK4/6抑制剂的抗性，例如通过上调细胞周期蛋白E，这允许通过CDK2从G1向S细胞周期进展。在某些实施方案中，本文描述的化合物有效地抑制对选择性CDK4/6抑制剂具有内在抗性、易于获得对选择性CDK4/6抑制剂的抗性或已变得对选择性CDK4/6抑制剂具有抗性的癌细胞中的细胞周期进展。

本文描述的活性化合物充当细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂，例如通过抑制CDK2和/或CDK4和/或CDK6或其组合而在复制细胞中提供细胞周期抑制。然而，与选择性CDK4/6抑制剂不同，本文中的某些活性化合物能够通过活性化合物优先抑制另一种CDK(例如，CDK2)的能力而抑制对选择性CDK4/6抑制剂具有抗性或已变得对CDK4/6抑制剂具有抗性的细胞，从而提供附加的细胞-周期抑制机制。在一个实施方案中，本发明提供了一种选择性CDK2抑制剂。这一特性在抑制癌症或其他Rb阴性或已变为Rb阴性从而逃避CDK4/6细胞周期控制的增殖性病症的细胞周期进展中尤其有用。

在本发明的某些方面，式I、式II、式III、式IV或式V的化合物：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；

其中：

X

每个R

每个R

或者每个R

R

每个R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

在一个替代的实施方案中，式I为：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；

其中每个R

在本发明的某些方面，提供了式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；

其中：

X

R

R

在某些实施方案中，本发明的化合物对CDK2或CDK9抑制优于对CDK4和/或CDK6抑制。在某些实施方案中，本发明的化合物为具有增加的针对CDK2的活性的CDK抑制剂。

这些化合物可用于治疗有此需要的宿主(通常，人)中的异常细胞增殖的病患。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗宿主中的纤维化病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗宿主中的类风湿性关节炎或银屑病的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗宿主中的自身免疫病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。

在某些实施方案中，提供了一种治疗宿主中的肿瘤或癌症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。在该实施方案的一个方面，癌症为Rb阳性肿瘤或癌症。在该实施方案的另一个方面，癌症为Rb阴性肿瘤或癌症。在某些方面，癌症选自乳腺癌、前列腺癌(包括抗雄激素前列腺癌)、结肠癌(包括转移性结肠癌)、另一种生殖系统癌症如子宫内膜癌、卵巢癌或睾丸癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和头和/或颈癌。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗宿主如人中的异常细胞增殖病症的方法，其包括与另一种活性化合物组合或交替地施用有效量的一种或多种本文描述的活性化合物的组合。在本发明的某些方面，第二化合物为化疗剂。在该实施方案的另一个方面，第二活性化合物为免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂如抗-PD1、Ant-PD-L1、抗-CTLA、抗-LAG-3、抗-Tim等抗体、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂，包括但不限于伊匹单抗(Yervoy)、派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、阿替利珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)和度伐利尤单抗(Imfinzi)。

在另一个实施方案中，本文描述的活性化合物之一与有效量的雌激素抑制剂组合或交替地以有效量施用以治疗雌性生殖系统的异常组织如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌，所述雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或者另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂。

在另一个实施方案中，本文描述的活性化合物之一与有效量的雄激素(如睾酮)抑制剂组合或交替地以有效量施用以治疗雄性生殖系统的异常组织如前列腺癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或者另一形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在某些实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。

在某些实施方案中，本文描述的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)。例如，本发明中描述的化合物对受试者的CDK复制依赖性健康细胞例如HSPC或肾上皮细胞提供剂量依赖性的G1阻滞作用。本文提供的方法足以在化疗剂暴露期间为靶向CDK复制依赖性健康细胞提供化学保护，例如，在DNA损伤化疗剂能够对受试者中的CDK复制依赖性健康细胞产生DNA损伤作用的时间段期间。

在某些实施方案中，将使用本文描述的方法施用化合物与使用造血生长因子相联合，造血生长因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促血小板生成素、白介素(IL)-12、steel因子和促红细胞生成素(EPO)或它们的衍生物。在某些实施方案中，在施用造血生长因子之前施用所述化合物。在某些实施方案中，造血生长因子的施用是定时的，使得所述化合物对HSPC的作用已经消散。

在某些实施方案中，本文描述的化合物与BTK抑制剂组合施用。在另一个实施方案中，本文描述的化合物与EGFR抑制剂组合施用。

本发明还提供了治疗患有选择性CDK4/6抑制剂抗性癌症的患者的有利方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。在某些方面，本发明的化合物用于治疗患有对选择性CDK4/6抑制具有内在抗性的癌症的患者。在某些方面，本发明的化合物用于治疗患有对一种或多种选择性CDK4/6抑制剂具有获得性抗性的癌症的患者。在某些方面，本发明的化合物与选择性CDK4/6抑制剂组合施用于患有CDK4/6抑制反应性癌症的患者以延长癌症中细胞周期抑制的治疗有效性。

同样，最初对选择性CDK4/6抑制剂抑制敏感的癌症，如ER+乳腺癌，可能会通过上调细胞周期蛋白E而获得对选择性CDK4/6抑制的抗性，这允许通过CDK2从G1向S细胞周期进展。因此，本发明的化合物可以有效量用于治疗患有已随着时间推移产生选择性CDK4/6抑制剂抗性的癌症的患者，所述抗性是由于先前暴露于CDK 4/6抑制剂或通过肿瘤的自然进展。因此，本发明包括施用有效量的本发明的化合物来治疗患有最初对选择性CDK4/6抑制有反应或对选择性CDK4/6抑制敏感的癌症的患者的方法，所述方法通过延迟对选择性CDK4/6抑制剂的抑制作用的获得性抗性来延长选择性CDK4/6抑制剂治疗对CDK4/6反应性癌症的功效。

在一个特定的方面，本发明提供了通过向患者施用有效量的本发明的化合物来治疗患有已对选择性CDK4/6抑制剂产生获得性抗性的癌症的患者的方法。在一些实施方案中，癌症已对其产生抗性的选择性CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、lerociclib、曲拉西尼、SH6390和瑞博西尼。

在某些方面，本发明为一种通过与选择性CDK 4/6抑制剂组合地施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗患有癌症的患者的方法，其中所述患者是选择性CDK4/6抑制剂治疗初治的。通过与选择性CDK 4/6抑制剂组合地施用本发明的化合物，可以实现选择性CDK4/6抑制剂获得性抗性发生的延迟。在一些实施方案中，与本发明的化合物组合地施用的选择性CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。

在本发明的某些方面，提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的化合物，其中所述患者先前已接受过选择性CDK4/6抑制剂，并且所述癌症已变为选择性CDK4/6抑制剂抗性的。通过施用本发明的化合物，在选择性CDK 4/6抑制剂抗性的产生之后，目前的方法允许继续使用细胞周期抑制来治疗癌症。在一些实施方案中，癌症已对其产生抗性的选择性CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。

在一个替代的方面，本发明为一种治疗患有Rb阳性癌症的患者的方法，其包括：

a)向患者施用选择性CDK4/6抑制剂；

b)监测患者癌症中的细胞周期蛋白E水平；和

c)在检测到细胞周期蛋白E水平的升高后，向患者施用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物，其中细胞周期蛋白E水平的升高赋予癌症对选择性CDK4/6抑制剂的抑制作用的抗性。在一些实施方案中，施用的选择性CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。

在一个替代的方面，本发明为一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：

a)确定癌症的Rb状态；

b)如果Rb状态为阳性，则与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物组合地向患者施用选择性CDK4/6抑制剂；

c)如果Rb状态为阴性，则向患者施用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物，而不施用选择性CDK4/6抑制剂。

在一些实施方案中，与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物组合地施用的选择性CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。

在一个替代的方面，本发明为一种治疗患有异常细胞增殖如癌症的患者的方法，其包括：

a)向患者施用选择性CDK4/6抑制剂；

b)监测患者癌症对选择性CDK4/6抑制剂的反应；

c)在检测到患者的癌症变得对选择性CDK4/6抑制剂无反应后，向患者施用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物。

在一些实施方案中，与式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物组合地施用的CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。在一些实施方案中，无反应性是疾病进展。

在另一个替代的方面，本发明为一种治疗患有异常细胞增殖例如癌症的患者的方法，其包括：

a)向患者施用选择性CDK4/6抑制剂；

b)监测指示癌症中选择性CDK4/6抑制剂抗性的产生的一种或多种细胞信号；

c)如果一种或多种细胞信号指示癌症中选择性CDK4/6抑制剂抗性的产生，则向患者施用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物。在一些实施方案中，施用的选择性CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。

在一些实施方案中，指示癌症中选择性CDK4/6抑制剂抗性的产生的一种或多种细胞信号选自细胞周期蛋白E表达的增加、CCNE1/2扩增、E2F扩增、CDK2扩增、CDK6的扩增、CDK4的扩增、p16扩增、WEE1过表达、DM2过表达、CDK7过表达、FZR1的缺失、HDAC激活、FGFR通路的激活、PI3K/AKT/mTOR通路的激活、ER或PR表达的缺失、更高的AP-1转录活性、上皮-间充质转化、Smad 3抑制、自噬激活、Rb1缺失和RB1突变失活。

在另一个替代的方面，本发明为一种药学上可接受的组合物，其包含式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物和选择性CDK4/6抑制剂，例如但不限于选自帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib中的一种。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗宿主如人中的异常细胞增殖病症的方法，其包括与另外的活性化合物组合或交替地施用有效量的式I、式II、式III、式IV的化合物的组合，式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物与选择性CDK4/6抑制剂的组合。在本发明的某些方面，所述另外的活性化合物为化疗剂。在该实施方案的另一个方面，所述另外的活性化合物为免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂如抗-PD1、抗-PD-L1、抗-CTLA、抗-LAG-3、抗-Tim等抗体、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂，包括但不限于伊匹单抗(Yervoy)、派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)、西米普利单抗(Libtayo)、阿替利珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)和度伐利尤单抗(Imfinzi)。

在另一个实施方案中，本发明的化合物与选择性CDK4/6抑制剂组合地与有效量的雌激素抑制剂组合或交替地以有效量施用以治疗雌性生殖系统的异常组织如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌，所述雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或者另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂。

在另一个实施方案中，本发明的化合物与选择性CDK4/6抑制剂组合地与有效量的雄激素(如睾酮)抑制剂组合或交替地以有效量施用以治疗雄性生殖系统的异常组织如前列腺癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或者另一形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一些实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。

在一些实施方案中，本发明的化合物与CDK4/6抑制剂组合地以有效量与BTK抑制剂组合地施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物与CDK4/6抑制剂组合地以有效量与EGFR抑制剂组合地施用。

在某些实施方案中，本发明的化合物抑制CDK2、CDK4、CDK6和/或CDK9。在某些实施方案中，化合物为CDK2抑制剂。在某些实施方案中，化合物为CDK4抑制剂。在某些实施方案中，化合物为CDK6抑制剂。在某些实施方案中，化合物为CDK9抑制剂。

因此，本发明至少包括以下特征：

(a)如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐；

(b)如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其可以有效量用于治疗异常细胞增殖病症，包括肿瘤或癌症；

(c)如本文所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗对用为CDK4/6抑制剂的化合物的治疗具有抗性的癌症，例如用帕博西尼、玻玛西尼或瑞博西尼的治疗；

(d)本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗异常细胞增殖病症如肿瘤或癌症的药物中的用途；

(e)本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗对用为CDK4/6抑制剂的化合物的治疗具有抗性的癌症的药物中的用途，例如用帕博西尼、玻玛西尼或瑞博西尼的治疗；

(f)一种制造旨在用于治疗包括肿瘤或癌症在内的异常细胞增殖病症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的本发明的化合物；

(q)一种药物制剂，其包含有效宿主治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂；

(r)如本文所述的本发明的化合物，作为对映异构体或非对映异构体(根据相关情况(as relevant))的混合物，包括作为外消旋物；

(s)如本文所述的本发明的化合物，呈对映异构体或非对映异构体(根据相关情况)富集的形式，包括作为分离的对映异构体或非对映异构体(即，纯度大于85％、90％、95％、97％或99％)；

(t)一种制备含有有效量的如本文所述的本发明的化合物的治疗产品的方法；

(u)本发明的化合物或其药学上可接受的盐在药学上可接受的载体中的用于口服递送的固体剂型；

(v)本发明的化合物或其药学上可接受的盐在药学上可接受的载体中的用于全身递送(包括经由静脉注射递送)的肠胃外剂型；和

(w)一种制造旨在用于抗瘤疗法的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的本发明的化合物。

具体实施方式

I.化合物

在某些实施方案中，本发明的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；其中y为0、1、2、3或4而其余变量为如本文中所定义。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；其中变量为如本文中所定义。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；其中变量为如本文中所定义。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；其中变量为如本文中所定义。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；其中变量为如本文中所定义。

在某些实施方案中，本发明的化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；其中变量为如本文中所定义。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

“烷基”的实施方案

在某些实施方案中，“烷基”为C

在某些实施方案中，“烷基”具有一个碳。

在某些实施方案中，“烷基”具有两个碳。

在某些实施方案中，“烷基”具有三个碳。

在某些实施方案中，“烷基”具有四个碳。

在某些实施方案中，“烷基”具有五个碳。

在某些实施方案中，“烷基”具有六个碳。

“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

“烷基”的另外的非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。

“烷基”的另外的非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。

“烷基”的另外的非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。

“烷基”的另外的非限制性实例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。

在某些实施方案中，“烷基”为“被取代的烷基”。

在某些实施方案中，“烯基”为“被取代的烯基”。

在某些实施方案中，“炔基”为“被取代的炔基”。

“卤代烷基”的实施方案

在某些实施方案中，“卤代烷基”为C

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有两个碳。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有三个碳。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有四个碳。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有五个碳。

在某些实施方案中，“卤代烷基”具有六个碳。

“卤代烷基”的非限制性实例包括：

“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：

“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：

“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：

“芳基”的实施方案

在某些实施方案中，“芳基”为6碳芳族基团(苯基)。

在某些实施方案中，“芳基”为10碳芳族基团(萘基)。

在某些实施方案中，“芳基”为与杂环稠合的6碳芳族基团；其中连接点为芳基环。“芳基”的非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃；并且其中每个基团的连接点在芳族环上。

例如，

然而，

在某些实施方案中，“芳基”为与环烷基稠合的6碳芳族基团，其中连接点为芳基环。“芳基”的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在芳族环上。

例如，

然而，

在某些实施方案中，“芳基”为“被取代的芳基”。

“杂芳基”的实施方案

在某些实施方案中，“杂芳基”为含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。

在某些实施方案中，“杂芳基”为含有1、2、3或4个独立地选自氮和氧的原子的5元芳族基团。

5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻三唑。

5元“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“杂芳基”为含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即，吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。

具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“杂芳基”为含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。

为双环状的“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑和苯并噻唑。

为双环状的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

为双环状的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

为双环状的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“杂芳基”为含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。

为双环状的“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉和萘啶。

为双环状的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“杂芳基”为“被取代的杂芳基”。

“环烷基”的实施方案

在某些实施方案中，“环烷基”为C

在某些实施方案中，“环烷基”具有三个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有四个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有五个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有六个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有七个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有八个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有九个碳。

在某些实施方案中，“环烷基”具有十个碳。

“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。

“环烷基”的另外的非限制性实例包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在环烷基环上。

例如，

然而，

在某些实施方案中，“环烷基”为“被取代的环烷基”。

“杂环”的实施方案

在某些实施方案中，“杂环”是指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。

在某些实施方案中，“杂环”是指具有一个氮和一个氧及3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。

在某些实施方案中，“杂环”是指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。

在某些实施方案中，“杂环”是指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。

在某些实施方案中，“杂环”是指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。

“杂环”的非限制性实例包括氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。

“杂环”的另外的非限制性实例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。

“杂环”的另外的非限制性实例包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、1,2-氧硫杂环戊烷和1,3-氧硫杂环戊烷。

“杂环”的另外的非限制性实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。

“杂环”的另外的非限制性实例包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在杂环状环上。

例如，

然而，

“杂环”的非限制性实例还包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

“杂环”的非限制性实例还包括：

“杂环”的非限制性实例还包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“杂环”为“被取代的杂环”。

“-烷基-芳基”的实施方案

在某些实施方案中，“-烷基-芳基”是指被芳基基团所取代的1碳烷基基团。

“-烷基-芳基”的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“-烷基-芳基”为

在某些实施方案中，“-烷基-芳基”是指被芳基基团所取代的2碳烷基基团。

“-烷基-芳基”的非限制性实例包括：

在某些实施方案中，“烷基-芳基”是指被芳基基团所取代的3碳烷基基团。

任选的取代基

在某些实施方案中，可被1或2个取代基所取代的本文描述的基团被一个取代基所取代。

在某些实施方案中，可被1或2个取代基所取代的本文描述的基团被两个取代基所取代。

在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基所取代的本文描述的基团被一个取代基所取代。

在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基所取代的本文描述的基团被两个取代基所取代。

在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基所取代的本文描述的基团被三个取代基所取代。

在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基所取代的本文描述的基团被四个取代基所取代。

R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少两个R

在某些实施方案中，至少两个R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，两个R

在某些实施方案中，两个R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，每个R

R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，存在一个R

在某些实施方案中，存在一个R

在某些实施方案中，存在一个R

X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

在某些实施方案中，X

另外的实施方案

1.在某些实施方案中，提供了下式的化合物：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；

其中：

X

X

每个R

每个R

R

每个R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

R

R

每个R

2.在某些实施方案中，提供了下式的化合物：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素类似物和/或药学上可接受的组合物；

其中每个R

3.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

4.实施方案1的化合物，其中R

5.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

6.实施方案1的化合物，其中一个R

7.实施方案1的化合物，其中两个R

8.实施方案1的化合物，其中任一个R

9.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

10.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

11.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

12.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

13.实施方案10-12中任一项的化合物，其中X

14.实施方案10-12中任一项的化合物，其中X

15.实施方案10-12中任一项的化合物，其中X

16.实施方案10-15中任一项的化合物，其中X

17.实施方案10-15中任一项的化合物，其中X

18.实施方案10-15中任一项的化合物，其中X

19.实施方案10-18中任一项的化合物，其中X

20.实施方案10-18中任一项的化合物，其中X

21.实施方案10-18中任一项的化合物，其中X

22.实施方案10-21中任一项的化合物，其中X

23.实施方案10-21中任一项的化合物，其中X

24.实施方案10-21中任一项的化合物，其中X

25.实施方案10-24中任一项的化合物，其中X

26.实施方案10-24中任一项的化合物，其中X

27.实施方案10-24中任一项的化合物，其中X

28.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

29.实施方案1-28中任一项的化合物，其中R

30.实施方案1-28中任一项的化合物，其中R

31.实施方案1-28中任一项的化合物，其中R

32.实施方案1-28中任一项的化合物，其中R

33.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

34.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

35.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

36.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

37.实施方案1的下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

38.实施方案1或实施方案33-37中任一项的化合物，其中两个R

39.实施方案1或实施方案33-37中任一项的化合物，其中两个R

40.实施方案1或实施方案33-37中任一项的化合物，其中一个R

41.实施方案1或实施方案33-37中任一项的化合物，其中一个R

42.实施方案1或实施方案33-37中任一项的化合物，其中一个R

43.实施方案1或实施方案33-37中任一项的化合物，其中R

44.实施方案1-43中任一项的化合物，其中R

45.实施方案1-43中任一项的化合物，其中R

46.实施方案1-43中任一项的化合物，其中R

47.实施方案1-46中任一项的化合物，其中每个R

48.实施方案1-46中任一项的化合物，其中每个R

49.实施方案1-43中任一项的化合物，其中R

50.实施方案1-49中任一项的化合物，其中

51.实施方案1-50中任一项的化合物，其中X

52.实施方案1-50中任一项的化合物，其中X

53.实施方案1-50中任一项的化合物，其中X

54.实施方案1-50中任一项的化合物，其中X

55.实施方案1-54中任一项的化合物，其中X

56.实施方案1-54中任一项的化合物，其中X

57.实施方案1-54中任一项的化合物，其中X

58.实施方案1-54中任一项的化合物，其中X

59.实施方案1-58中任一项的化合物，其中

60.实施方案1-58中任一项的化合物，其中X

61.实施方案1-58中任一项的化合物，其中X

62.实施方案1-58中任一项的化合物，其中X

63.实施方案1-58中任一项的化合物，其中X

64.实施方案60-63中任一项的化合物，其中

65.实施方案1-64中任一项的化合物，其中X

66.实施方案1-64中任一项的化合物，其中X

67.实施方案1-64中任一项的化合物，其中X

68.实施方案1-64中任一项的化合物，其中X

69.实施方案1-68中任一项的化合物，其中X

70.实施方案1-68中任一项的化合物，其中X

71.实施方案1-68中任一项的化合物，其中X

72.实施方案1-68中任一项的化合物，其中X

73.实施方案1-72中任一项的化合物，其中至少一个R

74.实施方案1-72中任一项的化合物，其中至少一个R

75.实施方案1-72中任一项的化合物，其中至少一个R

76.实施方案1-72中任一项的化合物，其中至少一个R

77.在某些实施方案中，化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

78.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

79.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

80.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

81.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

82.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

83.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

84.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

85.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

86.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

87.实施方案77的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

88.实施方案1的以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

89.提供了一种治疗与异常细胞增殖相关联的病症的方法，其包括向有此需要的宿主施用有效量的实施方案1-88中任一项的化合物，任选地在药学上可接受的载体中。

90.实施方案89的方法，其中所述宿主为人。

91.实施方案89或90的方法，其中所述病症为炎性病症。

92.实施方案89或90的方法，其中所述病症为纤维化病症。

93.实施方案89或90的方法，其中所述病症为自身免疫病症。

94.实施方案89或90的方法，其中所述病症为肿瘤。

95.实施方案89或90的方法，其中所述病症为癌症。

96.实施方案89或90的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎。

97.在某些实施方案中，提供了一种降低化疗对因癌症或异常细胞增殖而治疗的人中的健康细胞的影响的方法，其中所述健康细胞为造血干细胞或造血祖细胞，所述方法包括向所述人施用有效量的实施方案1-88中任一项的化合物，任选地在药学上可接受的载体中。

98.提供了一种药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含实施方案1-88中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

99.实施方案98的药物组合物，其用于治疗与异常细胞增殖相关联的病症。

100.实施方案99的药物组合物，其中所述病症为炎性病症。

101.实施方案99的药物组合物，其中所述病症为纤维化病症。

102.实施方案99的药物组合物，其中所述病症为自身免疫病症。

103.实施方案99的药物组合物，其中所述病症为肿瘤。

104.实施方案99的药物组合物，其中所述病症为癌症。

105.实施方案99的药物组合物，其中所述病症为类风湿性关节炎。

106.实施方案98的药物组合物，其用于降低化疗对因癌症或异常细胞增殖而治疗的人中的健康细胞的影响，其中所述健康细胞为造血干细胞或造血祖细胞。

107.在某些实施方案中，提供了用于制造用于治疗与异常细胞增殖相关联的病症的药物的化合物，其中所述化合物选自实施方案1-88中的任一项或为其药学上可接受的盐。

108.实施方案107的化合物，其中所述病症为炎性病症。

109.实施方案107的化合物，其中所述病症为纤维化病症。

110.实施方案107的化合物，其中所述病症为自身免疫病症。

111.实施方案107的化合物，其中所述病症为肿瘤。

112.实施方案107的化合物，其中所述病症为癌症。

113.实施方案107的化合物，其中所述病症为类风湿性关节炎。

114.在某些实施方案中，提供了在制造用于降低化疗对因癌症或异常细胞增殖而治疗的人中的健康细胞的影响的药物中使用的化合物，其中所述健康细胞为造血干细胞或造血祖细胞，其中所述化合物选自实施方案1-88中的任一项或为其药学上可接受的盐。

115.在某些实施方案中，提供了化合物在与异常细胞增殖相关联的病症的治疗中的用途，其中所述化合物选自实施方案1-88中的任一项或为其药学上可接受的盐。

116.实施方案115的用途，其中所述病症为炎性病症。

117.实施方案115的用途，其中所述病症为纤维化病症。

118.实施方案115的用途，其中所述病症为自身免疫病症。

119.实施方案115的用途，其中所述病症为肿瘤。

120.实施方案115的用途，其中所述病症为癌症。

121.实施方案115的用途，其中所述病症为类风湿性关节炎。

122.在某些实施方案中，提供了化合物在降低化疗对因癌症或异常细胞增殖而治疗的人中的健康细胞的影响中的用途，其中所述健康细胞为造血干细胞或造血祖细胞，其中所述化合物选自实施方案1-88中的任一项或为其药学上可接受的盐。

核心(core)的实施方案

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

在某些实施方案中，

另外的实施方案

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物的非限制性实例

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

II.术语

使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。

本文描述的任何式的化合物包括外消旋物、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体；如旋转异构体，犹如每一个都被明确描述。

术语“一个/一种(a/an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”指的是“和/或”。除非本文另有指示，否则值的范围的记载仅旨在用作一个一个单独地提及落入该范围内的每个单独的值的速记方法，并且每个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被一个一个单独地记载一样。所有范围的端点均包括在此范围内并可独立地组合。除非本文另有指示或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以合适的顺序进行。除非另有声明，否则实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地示意本发明而不对本发明的范围构成限制。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。

术语“同位素类似物”是指以高于该同位素的天然丰度的量具有至少一个原子同位素取代的化合物。同位素为原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同的原子。化合物1的同位素类似物的非限制性实例包括：

本发明包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物，其具有原子的至少一个所需同位素取代，以高于该同位素的天然丰度的量，即富集。在一些实施方案中，原子在体内代谢区域处或附近被其同位素替代，而产生α、β或γ效应。

可结合到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如

作为一般实例但非限制，氢的同位素，例如氘(

同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代指的是至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，在任何目标位置处一种同位素以90、95或99％或更多地富集于该同位素。在一个非限制性实施方案中，氘以90、95或99％富集于所需的位置处。

在一个非限制性实施方案中，可在任何式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X中提供氘原子对一个或多个氢原子的取代。在一个非限制性实施方案中，氘原子对氢原子的取代发生在选自R

本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方案中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例为水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可被同位素取代(例如，D

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH

“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个非限制性实施方案中，烷基基团含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方案中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方案中，烷基为C

如本文所用，“被取代的烷基”是指被所描述的取代基所取代的烷基基团。如果没有明确地描述取代基，则“被取代的烷基”是指被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基所取代的烷基基团：F、Cl、Br、I、氰基、羟基、-O-烷基、-SH、-S烷基、-COOH、-COO烷基、-CO烷基、-COH、-CONH

“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基团，所述碳-碳双键可出现在沿链的稳定点处。如本文所用的特定范围指示具有所述范围的每一成员的烯基基团，所述范围的每一成员被描述为独立的物质，如上文针对烷基部分所描述。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”还体现了“顺式”和“反式”烯基几何形状，或替代地，“E”和“Z”烯基几何形状。在一个替代的实施方案中，烯基基团任选被取代。术语“烯基”还涵盖具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环状基团。如本文所用，“被取代的烯基”可被上文针对烷基描述的基团所取代。

“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述碳-碳三键可出现在沿链的任何稳定点处。如本文所用的特定范围指示具有所述范围的每一成员的炔基基团，所述范围的每一成员被描述为独立的物质，如上文针对烷基部分所描述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个替代的实施方案中，炔基基团任选被取代。术语“炔基”还涵盖具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环状基团。如本文所用，“被取代的炔基”可被上文针对烷基描述的基团所取代。

“卤素(halo/halogen)”为氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”为被1个或多个上述卤素原子、至多最大许可卤素原子数所取代的支链或直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”意指所有氢原子均被替换为卤素原子的烷基基团。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。

如本文所用，“芳基”是指在芳族环系(“C

术语“杂环基”和“杂环”包括饱和的和部分饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可选自氮、硫、硼、硅和氧。杂环状环包括单环状3-10元环，以及5-16元双环状环系(其可包括桥接稠合和螺稠合双环状环系)。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。饱和杂环基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3-至6-元杂单环状基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6-元杂单环状基团[例如，吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6-元杂单环状基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基团的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和的和饱和的杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[l,4]二噁烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-lH-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-l,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪基、苯并[l,4]二噁烷基、2,3-二氢-lH-lλ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。如本文所用，“被取代的杂环”是指被所描述的取代基所取代的杂环基团。如果没有明确地描述取代基，则“被取代的杂环”是指被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基所取代的杂环基团：氧代、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、-O-烷基、-SH、-S烷基、-COOH、-COO烷基、-CO烷基、-COH、-CONH

“杂环”还包括其中杂环状基团与芳基或碳环基团稠合/缩合的基团，其中连接点为杂环环。例如，含有1至5个氮原子的部分不饱和的缩合杂环状基团，例如，吲哚啉、异吲哚啉；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的部分不饱和的缩合杂环状基团；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的部分不饱和的缩合杂环状基团；和含有1至2个氧或硫原子的饱和的缩合杂环状基团。

术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的稳定芳族环系，其中环氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基基团，如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-l,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-l,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5-至6-元杂单环状基团，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6-元杂单环状基团，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5-至6-元杂单环状基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6-元杂单环状基团，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。在某些实施方案中，“杂芳基”基团为8、9或10元双环状环系。8、9或10元双环状杂芳基基团的实例包括苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基和苯并三唑基。如本文所用，“被取代的杂芳基”是指被所描述的取代基所取代的杂芳基基团。如果没有明确地描述取代基，则“被取代的杂芳基”是指被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基所取代的杂芳基基团：F、Cl、Br、I、氰基、羟基、-O-烷基、-SH、-S烷基、-COOH、-COO烷基、-CO烷基、-COH、-CONH

术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与其他术语结合使用如烷基磺酰基，分别表示二价基团-SO

“烷基-杂环”为具有杂环取代基的如本文所定义的烷基基团。实例包括但不限于哌啶基甲基和吗啉基乙基。

“烷基-芳基”为具有芳基取代基的如本文所定义的烷基基团。烷基-芳基基团的非限制性实例包括：

“烷基-杂芳基”为具有杂芳基取代基的如本文所定义的烷基基团。烷基-杂芳基基团的非限制性实例包括：

如本文所用，“碳环基”、“碳环状”、“碳环”或“环烷基”为含有所有碳环原子和3至14个环碳原子(“C

“烷基-环烷基”为具有环烷基取代基的如本文所定义的烷基基团。烷基-环烷基基团的非限制性实例包括：

如本文所用，术语“氧代”涵盖与双键连接的氧原子。

如本文所用，“内在抗性”，也称为“原发性抗性”，是指其中癌症对初始CDK4/6抑制剂治疗的抑制作用没有反应的情况。与CDK4/6抑制剂内在抗性相关联的突变和情况包括但不限于：细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的活性增加；细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的活性增加；成视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白(Rb)的缺失、缺乏或不存在(Rb-null)；高水平的p16Ink4a表达；高水平的MYC表达；细胞周期蛋白E1、细胞周期蛋白E2和细胞周期蛋白A的表达增加；及其组合。癌症的特征可在于成视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白或者一种或多种成视网膜细胞瘤家族成员蛋白(如但不限于p107和p130)的表达降低。在某些实施方案中，对选择性CDK4/6抑制剂抑制具有内在抗性的肿瘤或癌症是其细胞群体作为一个整体在暴露于选择性CDK4/6抑制剂时不会经历实质性G1细胞周期阻滞的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，对CDK4/6抑制剂抑制具有内在抗性的肿瘤或癌症是具有这样的细胞群体的肿瘤或癌症，其中在暴露于选择性CDK4/6抑制剂时少于25％、20％、15％、10％或5％的其细胞经历G1细胞周期阻滞。

如本文所用，“获得性抗性”是指其中对至少一种选择性CDK4/6抑制剂的抑制作用敏感或最初敏感的癌症随着时间的推移对该CDK4/6抑制剂的作用变得无反应或反应减弱的情况。不希望受任何一种理论的束缚，据信对CDK4/6抑制剂的获得性抗性是由于在CDK4/6抑制剂治疗方案开始后产生的旁路信号传导中的一种或多种额外突变或遗传改变而发生的。例如，对CDK4/6抑制剂的获得性抗性的非限制性示例性原因可能是以下的结果：与“内在抗性”相关联的一种或多种遗传畸变的产生。另外，对CDK4/6抑制剂的获得性抗性的其他非限制性示例性原因可包括细胞周期蛋白E表达的增加；CCNE1/2扩增；E2F扩增；CDK2扩增；CDK6的扩增；CDK4的扩增；p16扩增；WEE1过表达；MDM2过表达；CDK7过表达；FZR1的缺失；HDAC激活；FGFR通路的激活；PI3K/AKT/mTOR通路的激活；ER或PR表达的缺失；更高的AP-1转录活性；上皮-间充质转化；Smad 3抑制；自噬激活；Rb1-缺失或RB1突变失活；或其组合。CDK4/6抗性机制的一般综述可见于例如Pandey等人,Molecular mechanisms ofresistance to CDK4/6inhibitors in breast cancer:A review.Int.J.Cancer:00,1–10(2019)中，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，对选择性CDK4/6抑制剂抑制具有获得性抗性的肿瘤或癌症是其细胞群体作为一个整体在暴露于选择性CDK4/6抑制剂时不再经历实质性G1细胞周期阻滞从而导致疾病进展的肿瘤或癌症。在某些实施方案中，对CDK4/6抑制剂抑制具有获得性抗性的肿瘤或癌症是具有这样的细胞群体的肿瘤或癌症，其中在暴露于选择性CDK4/6抑制剂时少于50％、40％、30％、20％、15％、10％或5％的其细胞经历G1细胞周期阻滞，从而导致疾病进展。

可通过本领域普通技术人员已知的任何标准测定法来测定对选择性CDK4/6抑制剂的内在抗性，例如通过测定成视网膜细胞瘤(Rb)肿瘤抑制蛋白的缺失或不存在(Rb-null)。例如，癌症中的Rb状态可通过例如但不限于蛋白质印迹法、ELISA(酶联免疫吸附测定)、IHC(免疫组织化学)和FACS(荧光激活细胞分选)来测定。测定法的选择将取决于所采用的组织、细胞系或替代组织样品，例如，蛋白质印迹法和ELISA可用于任何或所有类型的组织、细胞系或替代组织，而在其中在本文描述的方法中采用的组织是肿瘤活检时，IHC方法将更适宜。FACs分析最适用于为单细胞悬液的样品，如细胞系和分离出的外周血单核细胞。参见例如US 20070212736“Functional Immunohistochemical Cell Cycle Analysisas a Prognostic Indicator for Cancer”。

或者，可使用分子遗传学检测来确定成视网膜细胞瘤基因状态。成视网膜细胞瘤的分子遗传学检测包括以下内容，如Lohmann和Gallie“Retinoblastoma.Gene Reviews”(2010)或Parsam等人,“A comprehensive,sensitive and economical approach for thedetection of mutations in the RB1 gene in retinoblastoma”Journal of Genetics,88(4),517-527(2009)中所描述。

CDK1或CDK2的活性增加、高水平的MYC表达、细胞周期蛋白E的增加和细胞周期蛋白A的增加可通过本领域普通技术人员已知的任何标准测定法来测定，包括但不限于蛋白质印迹法、ELISA(酶联免疫吸附测定)、IHC(免疫组织化学)和FACS(荧光激活细胞分选)。测定法的选择将取决于所采用的组织、细胞系或替代组织样品，例如，蛋白质印迹法和ELISA可用于任何或所有类型的组织、细胞系或替代组织，而在其中在方法中采用的组织是肿瘤活检时，IHC方法将更适宜。FACs分析最适用于为单细胞悬液的样品，如细胞系和分离出的外周血单核细胞。

可采用许多方法来测量被认为促成CDK4/6抑制剂获得性抗性的标志物。目前的方法包括免疫组织化学(IHC)、免疫细胞化学、质谱法。一种替代的方法包括使用免疫荧光(IF)和图像分析来测定福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织样品中感兴趣的蛋白质的相对丰度。测定基因表达水平最常用的方法是免疫组织化学(IHC)，但蛋白质印迹法允许评估总表达以及亚型特异性表达。也可通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)来测量来自感兴趣的基因的mRNA。

免疫组织化学(IHC)和免疫细胞化学(ICC)是用于定位表达的技术并且依赖于特定的表位-抗体相互作用。IHC是指组织切片的使用，而ICC描述培养细胞或细胞悬液的使用。在这两种方法中，阳性染色都使用分子标记进行可视化，该分子标记可以是荧光的或显色的。简言之，将样品固定以保持细胞完整性，然后与封闭试剂一起进行孵育以防止抗体的非特异性结合。随后将样品与一抗和二抗一起孵育，并将信号可视化以进行显微镜分析。

蛋白质印迹法技术使用三个要素来鉴定从细胞提取的复杂蛋白质混合物中的特定蛋白质：按大小分离、转移到固体支持物以及使用适当的一抗和二抗标记目标蛋白以进行可视化。这种方法最常见的型式是免疫印迹。该技术用于检测给定组织匀浆或提取物样品中的特定蛋白质。蛋白质样品首先通过SDS-PAGE进行电泳以基于分子量分离蛋白质。然后将蛋白质转移至膜，在这里使用对目标蛋白特异的抗体对其进行探测。

基因组改变和mRNA表达可通过荧光原位杂交(FISH)、靶向测序和微阵列分析来测定。可以鉴定常见的突变基因，以及差异表达和共表达的基因。

荧光原位杂交(FISH)是一种细胞遗传学技术，用于检测和定位组织或细胞内的RNA序列。这对于定义基因表达的时空模式特别重要。FISH依赖于与感兴趣的RNA的互补序列结合的荧光探针。进行一系列杂交步骤以实现感兴趣的靶标的信号放大。然后使用荧光显微镜观察这种放大。该技术可用于福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织、冷冻组织、新鲜组织、细胞和循环肿瘤细胞。

靶向RNA测序(RNA-Seq)是一种高度精确的方法，用于选择和测序感兴趣的特定转录本。其既提供定量信息又提供定性信息。靶向RNA-Seq可经由富集或基于扩增子的方法来实现，这两种方法都允许在集中的一组感兴趣的基因中进行基因表达分析。富集测定法还提供了在许多样品类型中检测已知和新基因融合配对物的能力，包括福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织。RNA富集提供定量表达信息以及小变异和基因融合的检测。

在微阵列分析中，通常从实验样品和参考样品两者收集mRNA分子。例如，可从健康个体收集参考样品，并可从患有疾病如癌症的个体收集实验样品。然后将两个mRNA样品转化为互补DNA(cDNA)，并且每个样品都用不同颜色的荧光探针标记。实验cDNA样品可以用红色荧光染料标记，而参考cDNA可以用绿色荧光染料标记。然后将两个样品混合在一起并让与微阵列载玻片杂交。杂交后，扫描微阵列以测量印在载玻片上的每个基因的表达。如果实验样品中特定基因的表达高于参考样品，则微阵列上的相应点显示为红色。相反，如果实验样品中的表达低于参考样品中，则该点显示为绿色。最后，如果两个样品中的表达相同，则该点显示为黄色。通过微阵列收集的数据可用于创建基因表达谱，该谱显示许多基因的表达响应特定条件或治疗的同时变化。

在本文描述的化合物的上下文中使用的术语“选择性CDK4/6抑制剂”包括在比在标准磷酸化测定中抑制相同程度的CDK2活性所需的IC50摩尔浓度低至少约300倍、或400倍、或500倍、或1000倍、或1500倍、或1800倍、或2000倍、或5000倍、或10,000倍的IC50摩尔浓度下抑制CDK4活性、CDK6活性或CDK4和CDK6两者的活性的化合物。

在本文描述的化合物的上下文中使用的术语“N-氧化物”是指在氮上发生氧化的分子的氧化形式。本文描述的任何分子上的任何氮都可被氧化。

作为非限制性实施方案，化合物1的N-氧化物可以是：

在某些实施方案中，任何活性化合物都可以N-氧化物形式提供给有此需要的患者。在某些实施方案中，在制造方案中使用活性化合物的N-氧化物或活性化合物的前体。在其他实施方案中，N-氧化物是本文的活性化合物之一的施用的代谢物，并且可以具有独立活性。使用本领域普通技术人员已知的技术，可通过用氧化剂(例如，合适的过氧酸或过氧化物)处理感兴趣的化合物以生成N-氧化物化合物来形成N-氧化物。例如，可在金属催化剂的存在下在温和的反应条件下用氧化剂如过碳酸钠处理杂芳基基团例如嘧啶基团以生成N-氧化物化合物。本领域技术人员应理解，进行该化学反应可能需要适当的保护基团。参见Jain,S.L.等人,“Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of TertiaryNitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source,Synlett,2261-2663,2006。

III.治疗方法

在某些方面，提供了一种治疗宿主(包括人)中的增殖性病症的方法，其包括施用有效量的如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、氘代衍生物和/或其药学上可接受的组合物，任选地在药学上可接受的载体中。病症的非限制性实例包括肿瘤、癌症、与异常细胞增殖相关的病症、炎性病症、免疫病症和自身免疫病症。在某些实施方案中，病症由CDK2、CDK4、CDK6或CDK9介导。在某些实施方案中，病症由CDK2介导。在某些实施方案中，病症由CDK4介导。在某些实施方案中，病症由CDK6介导。在某些实施方案中，病症由CDK9介导。

当以有效量施用于宿主(包括人)时，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物可用作治疗剂以治疗肿瘤、癌症(实体癌、非实体癌、弥漫性癌、血液癌等)、异常细胞增殖、免疫病症、炎性病症、血液病症、骨髓或淋巴增生性病症如B-或T-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、AML、ALL、CLL、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、肾细胞癌(RCC)、胆管癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、华氏巨球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征或移植后淋巴增殖性病症；自身免疫病症，例如狼疮、克罗恩氏病、爱迪生氏病、乳糜泻病、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎或I型糖尿病；心脏功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染；炎性病患，包括哮喘、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎或肝炎。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗乳腺癌。在某些实施方案中，乳腺癌是HR+且HER2-的。在某些实施方案中，乳腺癌是HR-且HER2+的。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。在某些实施方案中，NSCLC具有EGFR突变。在某些实施方案中，NSCLC具有EGFR突变并且EGFR抑制剂失败(例如，二线治疗)。在某些实施方案中，ALK抑制剂失败(例如，二线治疗)。在某些实施方案中，NSCLC具有KRAS突变。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性的。在某些实施方案中，既往的化疗剂已经失败(例如，二线治疗)。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗淋巴瘤。在某些实施方案中，淋巴瘤为套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施方案中，既往的化疗剂已经失败(例如，二线治疗)。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗黑色素瘤。在某些实施方案中，黑色素瘤具有BRAF突变。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗RAS突变的癌症。在某些实施方案中，RAS突变的癌症为结肠癌(CLC)。在某些实施方案中，RAS突变的癌症为胰腺癌。在某些实施方案中，RAS突变的癌症为胆管癌。

在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。在某些实施方案中，用伊马替尼或舒尼替尼的治疗已经失败(例如，二线治疗)。

示例性的增殖性病症包括但不限于良性生长、瘤、肿瘤、癌症(Rb阳性或Rb阴性)、自身免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥和纤维化病症。

可根据本发明治疗的癌症的非限制性实例包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、子宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食管癌(例如，食管腺癌、Barrett腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(例如，眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜伊红细胞增多、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血癌(例如，白血病如急性淋巴细胞白血病(ALL)–也称为急性淋巴母细胞白血病或急性淋巴性白血病(例如，B–细胞ALL、T–细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B–细胞AML、T–细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B–细胞CML、T–细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B–细胞CLL、T–细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B–细胞HL、T–细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B–细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B–细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B-细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，“

在另一个实施方案中，病症为骨髓增生异常综合征(MDS)。

在某些实施方案中，癌症为造血癌。在某些实施方案中，造血癌为淋巴瘤。在某些实施方案中，造血癌为白血病。在某些实施方案中，白血病为急性髓细胞白血病。

在某些实施方案中，增殖性病症为骨髓增殖性瘤。在某些实施方案中，骨髓增殖性瘤(MPN)为原发性骨髓纤维化(PMF)。

在某些实施方案中，癌症为实体瘤。如本文所用，实体瘤是指通常不含囊肿或液体区域的异常组织块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞的类型命名。实体瘤类别的实例包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤，如本文中上文所述。另外的实体瘤实例包括但不限于鳞状细胞癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和黑色素瘤。

在某些实施方案中，用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X治疗的病患为与异常细胞增殖相关的病症。

异常细胞增殖，尤其是过度增殖，可能是广泛的因素的结果，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫病症以及良性或恶性肿瘤诱导。

存在许多与细胞过度增殖相关联的皮肤病症。例如，银屑病是人类皮肤的一种良性疾病，特征通常在于被增厚的鳞片覆盖的斑块。该疾病由不明原因的表皮细胞增殖增加所引起。慢性湿疹也与表皮的显著过度增殖相关联。由皮肤细胞的过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。

其他过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维化病症、自身免疫病症、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。

血管增殖性病症包括血管生成和血管形成性病症。在血管组织中斑块的发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病变和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。

纤维化病症常常是由于细胞外基质的异常形成。纤维化病症的实例包括肝硬变和系膜增殖细胞病症。肝硬变的特征在于细胞外基质成分的增加导致肝瘢痕的形成。肝硬变可引起疾病如肝脏的肝硬化。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可能由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬变中起主要作用。

系膜病症是由系膜细胞的异常增殖引起的。系膜过度增殖性细胞病症包括各种人类肾脏疾病，如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。

另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，据信与自身反应性T细胞的活性相关联，并且由针对胶原蛋白和IgE产生的自身抗体所引起。

其他可能包括异常细胞增殖成分的病症包括Bechet综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增多病、败血性休克和一般炎症。

在某些实施方案中，本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物或含有这些化合物的药学上可接受的制剂也可用于预防和治疗HBV感染和其他相关病患如抗-HBV抗体阳性和HBV-阳性病患、HBV引起的慢性肝脏炎症、肝硬化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎和乏力。这些化合物或制剂还可预防性地用于预防或延缓抗-HBV抗体或HBV-抗原阳性的个体或已暴露于HBV的个体中的临床疾病进展。

在某些实施方案中，病患与免疫响应相关联。

皮肤接触超敏反应和哮喘只是可能与显著发病率相关联的免疫反应的两个实例。其他包括特应性皮炎、湿疹、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角结膜炎)、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩氏病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病患可能导致以下症状或体征中的任何一种或多种：瘙痒、肿胀、发红、水泡、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、开裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。

在特应性皮炎和一般湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤中是这些疾病发病机制的重要原因。慢性湿疹也与表皮的显著过度增殖相关联。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，如在哮喘患者的气道中和在干燥性角结膜炎患者眼睛的泪腺中。

在一个非限制性实施方案中，本发明的化合物用作治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、银屑病、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角结膜炎)、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩氏病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹的局部药物。该新方法还可用于减少疾病如蕈样肉芽肿中恶性白细胞对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼睛，这些化合物还可用于治疗患有缺水性干眼症的患者的缺水性干眼症(如免疫介导的角膜结膜炎)。

整个说明书中使用的术语“瘤形成”或“癌症”是指导致癌性或恶性瘤的形成和生长的病理过程，即，通过细胞增殖，异常组织(实体)或细胞(非实体)常常比正常组织或细胞更快地生长并在启动新生长的刺激停止后继续生长。恶性瘤表现出部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调，并且大多数侵入周围组织，可转移到多个部位，在尝试移除后很可能会复发，并且除非得到充分治疗，否则可能导致患者死亡。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态并包括或涵盖与恶性血源性、腹水性和实体瘤相关联的病理过程。可由本公开的化合物单独地或与至少一种另外的抗癌剂组合地治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、头癌、肾癌、颈癌、白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、粘液肉瘤、周围神经上皮样瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节神经瘤、神经节细胞胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤和畸胎瘤。

可使用根据本发明公开的化合物治疗的另外的癌症包括例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B-细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、黄体酮和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、黄体酮和HER-2中的两者为阴性)、单阴性(雌激素、黄体酮和HER-2中的一者为阴性)、雌激素受体阳性HER2-阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、luminal A型乳腺癌、luminal B型乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、黄体酮受体阴性乳腺癌、黄体酮受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌肿瘤、子宫颈癌、肝胆管型肝癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食管癌、尤因肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞瘤、颌癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、脑膜转移癌、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间叶性软骨肉瘤、间充质肿瘤、间皮瘤、转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单胚层畸胎瘤、口腔癌、粘液癌、粘液黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NETs)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼部癌症、眼部黑色素瘤、少突神经胶质细胞瘤、口腔癌(oral cancer/oral cavity cancer)、口咽癌、骨源性肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特氏病、胰腺癌、乳头状癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、松果体区肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊柱癌(spinalcancer/spinal column cancer)、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、管状癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T-细胞谱系急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、T-细胞系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、周围T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病、Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B-细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B-细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T-细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B-细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；；B-细胞前淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病、不可分类的、脾脏弥漫性红髓小B-细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链疾病(例如，α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病)、浆细胞骨髓瘤、孤立性骨浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞丰富的大B-细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关联的DLBCL；EB病毒(EBV)阳性的老年DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL、腿型、ALK+大B-细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤；HHV8相关多中心Castleman病中出现的大B-细胞淋巴瘤；B-细胞淋巴瘤，不可分类，具有弥漫性大B-细胞淋巴瘤之间的特征；或B-细胞淋巴瘤，不可分类，具有弥漫性大B-细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。

在另一个方面，提供了一种增加BIM表达(例如，BCLC2L11表达)以在细胞中诱导凋亡的方法，其包括使本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物与细胞接触。在某些实施方案中，该方法为体外方法。在某些实施方案中，该方法为体内方法。BCL2L11表达在细胞中受到严格调节。BCL2L11编码BIM，一种促凋亡蛋白。BCL2L11在许多癌症中被下调，BIM在许多癌症中被抑制，包括慢性髓细胞白血病(CML)和非小细胞肺癌(NSCLC)，并且BCL2L11表达的抑制可赋予对酪氨酸激酶抑制剂的抗性。参见例如Ng等人,Nat.Med.(2012)18:521–528。

在另一个方面，提供了一种治疗与血管生成相关联的病患例如糖尿病性病患(例如，糖尿病性视网膜病变)、炎性病患(例如，类风湿性关节炎)、黄斑变性、肥胖症、动脉粥样硬化或增殖性病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。

在某些实施方案中，与血管生成相关联的病患为黄斑变性。在某些实施方案中，提供了一种治疗黄斑变性的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。

在某些实施方案中，与血管生成相关联的病患为肥胖症。如本文所用，如本文所用的“肥胖症”和“肥胖”是指世界卫生组织定义的I类肥胖症、II类肥胖症、III类肥胖症和肥胖前(例如，“超重”)。在某些实施方案中，提供了一种治疗肥胖的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。

在某些实施方案中，与血管生成相关联的病患为动脉粥样硬化。在某些实施方案中，提供了一种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。

在某些实施方案中，与血管生成相关联的病患为增殖性病症。在某些实施方案中，提供了一种治疗增殖性病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。

IV.降低与化疗相关的副作用的方法

在某些实施方案中，本发明的化合物降低化疗剂毒性对受试者(通常，人)中将要、正在或已经暴露于化疗剂(通常为DNA损伤剂)的CDK4/6复制依赖性健康细胞如造血干细胞和造血祖细胞(统称为HSPC)和/或肾上皮细胞的影响。

在某些实施方案中，受试者已经暴露于化疗剂，并且使用本文描述的化合物，受试者的CDK4/6-复制依赖性健康细胞在暴露后被置于G1阻滞中以减轻例如DNA损伤。在某些实施方案中，化合物在化疗剂暴露后至少1/2小时、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时或更久施用。

在某些实施方案中，化合物可允许在医学相关化疗中进行剂量强化(例如，可在固定的时间段内给予更多的治疗)，这将转化为更好的疗效。因此，目前公开的方法可产生毒性更小且更有效的化疗方案。

在一些实施方案中，本文描述的化合物的使用可以导致脱靶效应的降低或基本上没有脱靶效应，例如，与除CDK4和/或CDK6和/或CDK2之外的激酶的抑制有关。此外，在某些实施方案中，本文描述的化合物的使用不应诱导CDK4/6复制非依赖性细胞中的细胞周期阻滞。

在一些实施方案中，本文描述的化合物的使用降低不希望的脱靶效应的风险，包括但不限于长期毒性、抗氧化效应和雌激素效应。抗氧化效应可通过本领域已知的标准测定法来确定。例如，没有显著抗氧化效应的化合物为不会显著清除自由基如氧自由基的化合物。可将化合物的抗氧化效应与具有已知抗氧化活性的化合物如染料木素加以比较。因此，不具有显著抗氧化活性的化合物可以是相对于染料木素具有小于约2、3、5、10、30或100倍的抗氧化活性的化合物。雌激素活性也可经由已知的测定法来确定。例如，非雌激素化合物为不显著地结合和激活雌激素受体的化合物。基本上无雌激素效应的化合物可以是相对于具有雌激素活性的化合物例如染料木素具有小于约2、3、5、10、20或100倍的雌激素活性的化合物。

V.治疗T-细胞、B-细胞和/或NK-细胞的异常增殖的方法

在某些方面，本发明包括任选地在药物组合物中使用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素类似物来治疗患有选定的癌症、肿瘤、过度增殖性病患或者炎性或免疫病症的宿主(通常，人)。一些公开的化合物对T-细胞增殖具有高度活性。鉴于针对T-细胞癌和异常增殖的药物的缺乏，这样的使用的确定代表了这些疾病的医学治疗中的实质性改进。

T-细胞、B-细胞和/或NK-细胞的异常增殖可导致广泛的疾病，如癌症、增殖性病症和炎性/免疫疾病。可用有效量的如本文所述的化合物治疗患有任何这些病症的宿主(例如，人)以实现症状的减轻(姑息剂)或潜在疾病的减轻(疾病调节剂)。

实例包括T-细胞或NK-细胞淋巴瘤，例如但不限于：外周T-细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；自身免疫母细胞性淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤，例如蕈样肉芽肿、Sézary综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T-细胞淋巴增殖性病症；原发性皮肤侵袭性嗜表皮CD8+细胞毒性T-细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT-细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T-细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病；成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞NK-细胞淋巴瘤；肠病型T-细胞淋巴瘤；肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻NK/T-细胞淋巴瘤；治疗相关T-细胞淋巴瘤，例如在实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T-细胞前淋巴细胞白血病；T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK-细胞的慢性淋巴增殖性病症；侵袭性NK细胞白血病；儿童时期的全身性EBV+T-细胞淋巴增殖性疾病(与慢性活性EBV感染相关联)；种痘样水疱病样淋巴瘤；成人T-细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关的T-细胞淋巴瘤；肝脾T-细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤。

在某些实施方案中，本文公开的化合物或其盐或其同位素类似物可以有效量使用以治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常的宿主(例如，人)。例如，如本文所述的化合物可施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如，宿主可患有非霍奇金淋巴瘤，如但不限于：AIDS-相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；自身免疫母细胞性淋巴瘤；母细胞性NK细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病；皮肤T-细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T-细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T-细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T-细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T-细胞白血病；转化型淋巴瘤；治疗相关T-细胞淋巴瘤；或华氏巨球蛋白血症。

或者，本文公开的化合物或其盐或其同位素类似物可以有效量用于治疗患有霍奇金淋巴瘤的宿主(例如，人)，如但不限于：结节硬化型经典霍奇金氏淋巴瘤(CHL)；混合细胞型CHL；淋巴细胞耗竭型CHL；淋巴细胞丰富型CHL；淋巴细胞优势型霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞优势型HL。

或者，本文公开的化合物或其盐或其同位素类似物可以有效量用于治疗患有特定B-细胞淋巴瘤或增殖性病症的宿主(例如，人)，如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；淋巴结边缘区B-细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B-细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；；B-细胞前淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；不可分类的脾淋巴瘤/白血病；脾脏弥漫性红髓小B-细胞淋巴瘤；毛细胞白血病-变体；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链疾病，例如，α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤；孤立性骨浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；T细胞/组织细胞丰富的大B-细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关联的DLBCL；EB病毒(EBV)阳性的老年DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL、腿型；ALK+大B-细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤；HHV8相关多中心Castleman病中出现的大B-细胞淋巴瘤；B-细胞淋巴瘤，不可分类，具有弥漫性大B-细胞淋巴瘤之间的特征；或B-细胞淋巴瘤，不可分类，具有弥漫性大B-细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。

在某些实施方案中，本文公开的化合物或其盐或其同位素类似物可以有效量使用以治疗患有白血病的宿主(例如，人)。例如，宿主可能正罹患淋巴细胞或骨髓源性的急性或慢性白血病，如但不限于：急性淋巴母细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T-细胞慢性白血病。在某些实施方案中，患者患有急性髓性白血病，例如，未分化的AML(M0)；成髓细胞白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；成髓细胞白血病(M2；具有细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；髓单核细胞白血病(M4或具有嗜酸性粒细胞增多的M4变体[M4E])；单核细胞性白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核母细胞白血病(M7)。

VI.药物组合物和剂型

本文描述的活性化合物或其盐或其同位素类似物可使用实现所需治疗结果的任何合适的方法以有效量施用于宿主来治疗本文描述的任何病症。当然，活性化合物的施用量和时间将取决于被治疗的宿主、主管医学专家的指示、暴露的时间过程、施用的方式、特定活性化合物的药代动力学性质和处方医师的判断。因此，由于宿主之间的变异性，下面给出的剂量是指导性的，医生可调整化合物的剂量以实现医生认为适合宿主的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医生可平衡各种因素如宿主的年龄和体重、先前存在的疾病以及其他疾病的存在。

药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如，配制成气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口颊或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液。一些剂型，如片剂和胶囊剂，被细分成适当大小的单位剂量，其中含有适宜的量的活性组分，例如达到所需目的的有效量。

本文描述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由保健医师根据患者的病患、体型和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方案中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗功效，所有重量均基于活性化合物的重量计算，包括采用盐的情况。在某些实施方案中，剂量为约或大于0.1、0.5、1、5、10、25、50、75、100、125、150、175或200mg/kg。在一些实施方案中，剂量可以为提供最高达约10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM的活性化合物血清浓度所需的化合物的量。

在某些实施方案中，药物组合物呈在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型。剂型的实例具有至少5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐。药物组合物还可以实现所需结果的比率包含一定摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。

在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)施用。在一些实施方案中，本文公开或如所述使用的化合物每天施用至少一次，持续至少21天、至少24天、至少28天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少180天或更长。

本文公开或如本文所述使用的化合物可以口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、经由植入物(包括眼部植入物)、经皮、经由口颊施用、经直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、肌肉内、吸入、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂中施用。对于眼部递送，可根据需要施用化合物，例如经由玻璃体内、基质内、前房内、筋膜下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上腔(suprachorodial)、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、透巩膜、球后、后部巩膜旁(posterior juxtascleral)、角膜周围或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以立即或受控释放方式或经由眼部装置。

根据目前公开的方法，口服施用可以呈任何所需的形式，如固体、凝胶或液体，包括溶液、悬浮液或乳液。在一些实施方案中，化合物或盐作为脂质体悬浮液通过吸入、静脉内或肌肉内施用。当通过吸入施用时，活性化合物或盐可以呈具有任何所需粒度的多个固体颗粒或液滴的形式，例如约0.01、0.1或0.5至约5、10、20微米或更大，并且任选地约1至约2微米。如本发明中所公开的化合物已经证实了良好的药代动力学和药效学性质，例如当通过口服或静脉内途径施用时。

药物制剂可在任何药学上可接受的载体中包含本文描述的活性化合物或其药学上可接受的盐。如果需要溶液，水有时可以是水溶性化合物或盐的首选载体。对于水溶性化合物或盐，有机媒介物如甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物可能是合适的。在后一种情况下，有机媒介物可含有大量的水。然后可以本领域技术人员已知的合适方式对任一情况下的溶液进行灭菌，例如通过0.22微米过滤器过滤。灭菌后，可将溶液分配到适当的容器中，如去热原玻璃小瓶。分配任选通过无菌方法进行。然后可在小瓶上放置灭菌的封盖，如果需要，可将小瓶内容物冻干。

载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使得其适合施用于被治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以具有自身的药学益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际的量的施用材料。

载体的类别包括但不限于粘结剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在不止一个类别中，例如植物油可在一些制剂中用作润滑剂，而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，其基本上不干扰本发明的化合物的活性。

另外，辅助物质，如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等，可以存在于这样的媒介物中。生物缓冲剂可以是药理学上可接受的任何溶液，并且其为制剂提供所需的pH，即生理学上可接受的范围内的pH。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank’s缓冲盐水等。

取决于预期的施用模式，药物组合物可呈固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、混悬剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂等，优选为适合精确剂量的单次施用的单位剂型。组合物将包含有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，另外，还可以包含其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。

因此，本公开的组合物可作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口颊和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些或呈适合通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式为静脉内或口服施用，使用方便的每日给药方案，该给药方案可根据痛苦程度进行调整。

对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可以液体药物施用的组合物可例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散等在赋形剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中从而形成溶液或悬浮液来制备。如果需要，待施用的药物组合物还可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等。制备这样的剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或将是显而易见的；例如，参见上面引用的Remington’sPharmaceutical Sciences。

在另一个实施方案中，为渗透促进剂赋形剂的使用，所述渗透促进剂赋形剂包括聚合物如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。

对于口服施用，组合物通常采用片剂、胶囊、软凝胶胶囊的形式，或者可为水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包含一种或多种常用的载体，如乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等组合。此外，当需要或必要时，也可向混合物中引入合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

当使用液体悬浮液时，活性剂可与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。引入到本文的口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。

肠胃外制剂可以常规形式制备，或者制备为液体溶液或悬浮液、适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或者制备为乳液。优选地，根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制无菌可注射混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的非挥发性油、脂肪酯或多元醇作为溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外施用可涉及缓慢释放或持续释放体系的使用以维持恒定的剂量水平。

肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、真皮内、腹膜内和皮下途径，并且包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。经由某些肠胃外途径的施用可涉及通过针或导管向患者体内引入本公开的制剂，所述针或导管由无菌注射器或一些其他机械装置如连续输注系统推动。本公开提供的制剂可使用注射器、喷注器、泵或本领域公认的用于肠胃外施用的任何其他装置施用。

除了活性化合物或其盐之外，药物制剂还可含有其他添加剂，如pH调节添加剂。特别地，可用的pH调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡萄糖酸钠。此外，制剂可含有抗微生物防腐剂。可用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇。当制剂被放置在设计用于多剂量使用的小瓶中时，通常采用抗微生物防腐剂。本文描述的药物制剂可使用本领域熟知的技术冻干。

对于口服施用，药物组合物可采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉(例如，马铃薯或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐以及粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，出于压片目的，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石常常是非常有用的。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。这方面的材料还包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要水性混悬剂和/或酏剂用于口服施用时，目前公开的主题的化合物可与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种类似组合组合地使用。

在本文描述的主题的又一个实施方案中，提供了在密封容器中的呈单位剂型的可注射、稳定、无菌制剂，其包含如本文所述的活性化合物或其盐。化合物或盐以冻干物的形式提供，其能够用合适的药学上可接受的载体重构以形成适合将其注射到宿主中的液体制剂。当化合物或盐基本上不溶于水时，可以足够的量采用生理学上可接受的足量乳化剂来使化合物或盐在水性载体中乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。

另外的实施方案包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。形成脂质体悬浮液的技术是本领域熟知的。当化合物是水溶性盐时，使用常规的脂质体技术，可将其掺入到脂质囊泡中。在这样的情况下，由于活性化合物的水溶性，故活性化合物可基本上被夹带在脂质体的亲水中心或核内。采用的脂质层可以是任何常规的组成并可含有胆固醇或可不含有胆固醇。当感兴趣的活性化合物是水不溶性的时，同样采用常规的脂质体形成技术，盐可基本上被夹带在形成脂质体结构的疏水性脂质双层内。在任一情况下，所产生的脂质体都可被减小尺寸，如通过使用标准超声和均质技术。可将包含本文公开的活性化合物的脂质体制剂冻干以产生冻干物，其可用药学上可接受的载体如水重构以再生脂质体悬浮液。

还提供了适合作为气溶胶通过吸入施用的药物制剂。这些制剂包含本文描述的所需化合物或其盐的溶液或悬浮液，或者所述化合物或盐的多个固体颗粒。可将所需的制剂放置在一个小室中并雾化。雾化可通过压缩空气或通过超声能来完成以形成多个包含所述化合物或盐的液体液滴或固体颗粒。液体液滴或固体颗粒可例如具有在约0.5至约10微米、任选地约0.5至约5微米的范围内的粒度。在某些实施方案中，固体颗粒通过使用可降解聚合物来提供受控的释放。固体颗粒可通过以本领域已知的任何适宜的方式(如通过微细化)处理固体化合物或其盐而获得。任选地，固体颗粒或液滴的大小可为约1至约2微米。在此方面，可使用商业雾化器来实现这一目的。化合物可经由可呼吸颗粒的气溶胶悬浮液以美国专利号5,628,984中阐述的方式施用，该专利的公开内容通过引用全文并入本文。

还提供了提供本文所述化合物的受控释放的药物制剂，包括通过使用如本领域已知的可降解聚合物。

当适合作为气溶胶施用的药物制剂呈液体形式时，制剂可在包含水的载体中包含水溶性活性化合物。可存在表面活性剂，其充分降低制剂的表面张力，从而在进行雾化时形成在所需尺寸范围内的液滴。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与宿主(例如，人类宿主)接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等的与合理的收益/风险比相称并且对于其预期用途有效的那些盐，以及在可能的情况下目前公开的主题的化合物的两性离子形式。

因此，术语“盐”是指目前公开的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使呈其游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸分别反应并分离出如此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成广泛的不同的盐。碱性化合物的酸加成盐通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。游离碱形式可通过以常规方式使盐形式与碱接触并分离出游离碱来再生。游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面可能不同于它们的相应盐形式。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺形成。用作阳离子的金属的实例包括但不限于钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。酸性化合物的碱加成盐通过以常规方式使游离酸形式与足量的所需碱接触以产生盐来制备。游离酸形式可通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离出游离酸来再生。游离酸形式与它们的相应盐形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面可能有所不同。

盐可从无机酸硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐也可由有机酸制备，如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可包括基于碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见例如Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19，其通过引用并入本文。

优选地，根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制无菌可注射混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的非挥发性油、脂肪酯或多元醇作为溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外施用可涉及缓慢释放或持续释放体系的使用以维持恒定的剂量水平。

根据本公开的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或媒介物的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油和玉米油)、明胶以及可注射的有机酯如油酸乙酯。这样的剂型还可含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可通过例如通过细菌截留滤器(bacteria retaining filter)过滤、通过向组合物中引入灭菌剂、通过辐照组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可在临用前使用无菌水或一些其他无菌可注射介质制造。

无菌可注射溶液通过将所需量的一种或多种本公开的化合物根据需要与上面列举的各种其他成分一起引入到适宜的溶剂中并然后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将各种已灭菌的活性成分引入到含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需其他成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其先前经无菌过滤的溶液产生活性成分外加任何另外的所需成分的粉末。因此，例如，通过在按体积计10％的丙二醇和水中搅拌按重量计1.5％的活性成分来制备适合通过注射施用的肠胃外组合物。用氯化钠使溶液等渗并灭菌。

适合于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂存在。这些栓剂可通过将所公开的活性化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并然后将所得混合物成型来制备。

适合局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促进剂以及它们中两种或更多种的组合。

适合于透皮施用的制剂可呈离散的贴剂，所述贴剂适于长时间与接受者的表皮保持密切接触。适合于透皮施用的制剂也可通过离子导入法递送(参见例如PharmaceuticalResearch 3(6):318(1986))并且通常呈活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。在某些实施方案中，提供微针贴剂或装置来将药物递送穿过或进入生物组织、特别是皮肤。微针贴剂或装置允许以临床相关的速率递送药物穿过或进入皮肤或其他组织屏障，而对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。

适合于施用到肺的制剂可通过广泛的被动呼吸驱动和主动功率驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供使用，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于参数如药物的性质及其配制、作用部位和肺的病理生理学。

药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括例如标题为“PharmaceuticalDosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor”的US20090203709(Abbott Laboratories)；标题为“Delivery of an active drug to theposterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of aprodrug”的US20050009910、标题为“Biodegradable polymers for loweringintraocular pressure”的US 20130071349、标题为“Tyrosine kinase microspheres”的US 8,481,069、标题为“Method of making tyrosine kinase microspheres”的US 8,465,778、标题为“Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinaseinhibitors and related methods”的US 8,409,607、标题为“Biodegradableintravitreal tyrosine kinase implants”的US 8,512,738和US 2014/0031408、标题为“Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release”的US2014/0294986、标题为“Methods For Treating Retinopathy With ExtendedTherapeutic Effect”的US 8,911,768(Allergan,Inc.)；标题为“Preparation ofinjectable suspensions having improved injectability”的US 6,495,164(AlkermesControlled Therapeutics,Inc.)；标题为“Biodegradable Microcapsules ContainingFilling Material”的WO 2014/047439(Akina,Inc.)；标题为“Compositions And MethodsFor Drug Delivery”的WO 2010/132664(Baxter International Inc.Baxter HealthcareSA)；标题为“Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods ofuse thereof”的US20120052041(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)；标题为“Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods ofMaking and Using Same”的US20140178475、US20140248358和US20140249158(BINDTherapeutics,Inc.)；标题为“Polymer microparticles for drug delivery”的US 5,869,103(Danbiosyst UK Ltd.)；标题为“Pegylated Nanoparticles”的US 8628801(Universidad de Navarra)；标题为“Ocular drug delivery system”的US2014/0107025(Jade Therapeutics,LLC)；标题为“Agent delivering system comprised ofmicroparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile andmethods of use thereof”的US 6,287,588、标题为“Bioactive agent deliveringsystem comprised of microparticles within a biodegradable to improve releaseprofiles”的US 6,589,549(Macromed,Inc.)；标题为“Nanoparticles andmicroparticles of non-linear hydrophilic hydrophobic multiblock copolymers”的US 6,007,845和US 5,578,325(Massachusetts Institute of Technology)；标题为“Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctivaladministration的US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064(Novartis Ag)；标题为“Block polymer”的US 6,413,539(Poly-Med,Inc.)；标题为“Delivery of an agent to ameliorate inflammation”的US 20070071756(Peyman)；标题为“Injectable Depot Formulations And Methods For Providing SustainedRelease Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles”的US 20080166411(Pfizer,Inc.)；标题为“Methods and compositions for enhanced delivery ofbioactive molecules”的US 6,706,289(PR Pharmaceuticals,Inc.)；和标题为“Microparticle containing matrices for drug delivery”的US 8,663,674(Surmodics)。

VII.联合治疗

所公开的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物可以有效量单独地或与另一本发明的化合物或另一生物活性剂(治疗剂)组合地使用以治疗患有如本文所述病症的宿主如人。

本文描述的所公开化合物可以有效量单独地或与另一本发明的化合物或另一生物活性剂组合地使用以治疗患有如本文所述病症的宿主如人。

术语“生物活性剂”或“治疗剂”用于描述非根据本发明选择的化合物的可与本发明的化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果的剂。在某些实施方案中，本发明的化合物和生物活性剂以它们在交叠的时间段内具有体内活性的方式施用，例如，具有时间段交叠的C

在该实施方案的某些方面，生物活性剂为化疗剂。

在该实施方案的另一个方面，生物活性剂为生长因子。

在该实施方案的某些方面，生物活性剂为免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，作为非限制性实例，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T-细胞活化的V-结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或另一抑制剂。在某些方面，免疫调节剂为抗体，如单克隆抗体。

免疫检查点抑制剂

用于本文所述方法中的免疫检查点抑制剂包括但不限于PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂和T-细胞活化的V-结构域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂或其组合。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂以有效量与本文描述的化合物组合地施用以治疗癌症，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌(包括具有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、结肠直肠癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、膀胱癌、B-细胞淋巴瘤、胃癌、子宫颈癌、肝癌、晚期Merkel细胞癌、食管鳞状细胞癌或卵巢癌。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂，其通过与PD-1受体结合来阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并进而抑制免疫抑制。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为选自以下的PD-1免疫检查点抑制剂：纳武单抗

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-1免疫检查点抑制剂纳武单抗

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-L1抑制剂，其通过与PD-L1受体结合来阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并进而抑制免疫抑制。PD-L1抑制剂包括但不限于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、KN035CA-170(Curis Inc.)和LY3300054(Eli Lilly)。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿替利珠单抗。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂阻断PD-L1与CD80之间的相互作用以抑制免疫抑制。

在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂为PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗

在该实施方案的某些方面，免疫检查点抑制剂为与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4免疫检查点抑制剂。CTLA-4抑制剂包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗(AstraZeneca and MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。

在某些实施方案中，CTLA-4免疫检查点抑制剂为伊匹单抗

在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂为LAG-3免疫检查点抑制剂。LAG-3免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)及PD-1和LAG-3双重抑制剂MGD013(MacroGenics)。在该实施方案的另一个方面，免疫检查点抑制剂为TIM-3免疫检查点抑制剂。具体的TIM-3抑制剂包括但不限于TSR-022(Tesaro)。

用于本文描述的发明中的其他免疫检查点抑制剂包括但不限于B7-H3/CD276免疫检查点抑制剂如MGA217、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)免疫检查点抑制剂如Indoximod和INCB024360、杀伤性免疫球蛋白样受体(KIRs)免疫检查点抑制剂如利瑞鲁单抗(Lirilumab)(BMS-986015)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)抑制剂(例如，CEACAM-1、-3和/或-5)。示例性的抗-CEACAM-1抗体见述于WO 2010/125571、WO 2013/082366和WO 2014/022332中，例如，单克隆抗体34B1、26H7和5F4；或其重组形式，如例如US 2004/0047858、U.S专利号7,132,255和WO 99/052552中所述。在其他实施方案中，抗-CEACAM抗体与CEACAM-5结合，如例如Zheng等人,PLoS One.2010September 2；5(9).pii:e12529(DOI:10:1371/journal.pone.0021146)中所述，或与CEACAM-1和CEACAM-5交叉反应，如例如WO 2013/054331和US 2014/0271618中所述。还其他的检查点抑制剂可以是针对B和T淋巴细胞衰减因子分子(BTLA)的分子，例如如Zhang等人中所描述，针对B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)的单克隆抗体对体外B细胞增殖没有作用并在相对于激活刺激以顺式而非反式形式呈递时起作用而抑制体外T细胞增殖。Clin Exp Immunol.2011Jan；163(1):77–87。

化疗剂

如本文所涵盖的，本文描述的CDK抑制剂可与任何标准化疗剂治疗方式联用。在某些实施方案中，本文描述的CDK抑制剂可与任何标准化疗剂治疗方式联用并还与免疫检查点抑制剂联用。

在某些实施方案中，化疗剂对免疫效应细胞是毒性的。在某些实施方案中，化疗剂抑制细胞生长。在某些实施方案中，施用的细胞毒性化疗剂为DNA损伤化疗剂。在某些实施方案中，化疗剂为蛋白质合成抑制剂、DNA损伤化疗剂、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、RNA合成抑制剂、DNA复合物结合剂、硫醇盐烷化剂、鸟嘌呤烷化剂、微管蛋白结合剂、DNA聚合酶抑制剂、抗癌酶、RAC1抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂、氧氮杂磷杂苯(oxazophosphorine)化合物、整合素抑制剂如西仑吉肽、喜树碱或高喜树碱、抗叶酸素或叶酸抗代谢物。

在一些实施方案中，另外的治疗剂选自埃罗妥珠单抗、利妥昔单抗、来那度胺、阿糖胞苷、达雷木单抗、阿达木单抗、艾达利西布(idealisib)、吉瑞替尼、格拉吉布(glasdegib)、伐昔洛韦、阿卡替尼、伊布替尼、米哚妥林、鲁索替尼、硼替佐米、拉帕替尼、苯达莫司汀、恩杂鲁胺、阿扎胞苷、奥妥珠单抗、地西他滨、厄达替尼和维奈托克。

在某些实施方案中，另外的治疗剂为曲妥珠单抗。在某些实施方案中，另外的治疗剂为拉帕替尼。在某些实施方案中，本发明的化合物与2、3或4种另外的治疗剂一起给药。在某些实施方案中，有2种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述两种另外的治疗剂为拉帕替尼和曲妥珠单抗。

在某些实施方案中，另外的治疗剂为甲磺酸奥希替尼

在某些实施方案中，另外的治疗剂为阿来替尼

在某些实施方案中，另外的治疗剂为MEK抑制剂。

在某些实施方案中，另外的治疗剂为雄激素受体配体。

在某些实施方案中，另外的治疗剂为BTK抑制剂，例如但不限于伊布替尼

在某些实施方案中，另外的治疗剂为MEK抑制剂和RAF抑制剂。

在某些实施方案中，另外的治疗剂为RAF抑制剂。

在某些实施方案中，另外的治疗剂为瑞戈非尼。

细胞毒性化疗剂

细胞毒性、DNA损伤化疗剂往往是非特异性的，特别是在高剂量下对正常、快速分裂的细胞如HSPC和免疫效应细胞是毒性的。如本文所用，术语“DNA损伤”化疗法或化疗剂是指用细胞抑制剂或细胞毒性剂(即，化合物)治疗以减少或消除不希望的细胞例如癌细胞的生长或增殖，其中所述剂的细胞毒性效应可能是核酸嵌入或结合、DNA或RNA烷基化、RNA或DNA合成的抑制、另一核酸相关活性(例如，蛋白质合成)的抑制或任何其他细胞毒性效应中的一种或多种的结果。这样的化合物包括但不限于可杀伤细胞的DNA损伤化合物。“DNA损伤”化疗剂包括但不限于烷化剂、DNA嵌入剂、蛋白质合成抑制剂、DNA或RNA合成抑制剂、DNA碱基类似物、拓扑异构酶抑制剂、端粒酶抑制剂和端粒DNA结合化合物。例如，烷化剂包括烷基磺酸盐，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，如苯佐替哌(benzodizepa)、卡波醌、美妥替哌(meturedepa)和乌瑞替哌(uredepa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，如六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌氮芥、氮芥、氧氮芥盐酸盐、美法仑、新氮芥(novembichine)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和尿嘧啶氮芥；和亚硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀。其他DNA损伤化疗剂包括柔红比星、多柔比星、伊达比星、表柔比星、丝裂霉素和链佐星。化疗抗代谢物包括吉西他滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、阿糖胞苷、喷司他丁、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、阿昔洛韦、腺嘌呤β-1-D-阿拉伯糖苷、氨甲蝶呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非迪霉素、8-氮鸟嘌呤、重氮丝氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-叠氮基-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞苷、胞嘧啶β-1-D-阿拉伯糖苷、重氮氧正亮氨酸(diazooxynorleucine)、二脱氧核苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟脱氧尿苷和羟基脲。

化疗蛋白质合成抑制剂包括相思豆毒蛋白、金精三羧酸、氯霉素、大肠杆菌素E3、放线菌酮、白喉毒素、伊短菌素A、吐根素、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、梭链孢酸、鸟苷酰基亚甲基二磷酸盐和鸟苷酰基亚氨二磷酸盐、卡那霉素、春雷霉素、黄色霉素和O-甲基苏氨酸。另外的蛋白质合成抑制剂包括蒴莲根毒蛋白、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌呤霉素、蓖麻毒素、志贺毒素、焦土霉素、稀疏霉素、壮观霉素、链霉素、四环素、硫链丝菌肽和甲氧苄啶。

DNA合成的抑制剂包括烷化剂如硫酸二甲酯、氮芥和硫芥；嵌入剂如吖啶染料、放线菌素、蒽、苯并芘、溴化乙锭、二碘化丙啶-缠绕剂(propidium diiodide-intertwining)；和其他剂，如偏端霉素和纺锤菌素。拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、替尼泊苷、香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和奥索利酸；细胞分裂抑制剂，包括秋水仙胺、米托蒽醌、秋水仙碱、长春碱和长春新碱；和RNA合成抑制剂，包括放线菌素D、α-鹅膏蕈碱和其他真菌毒伞肽、虫草素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃核糖基苯并咪唑、利福平、曲线链丝菌素和利迪链菌素也可用作DNA损伤化合物。

在某些实施方案中，化疗剂为DNA复合物结合剂如喜树碱或依托泊苷；硫醇盐烷化剂如亚硝基脲类、BCNU、CCNU、ACNU或福莫司汀；鸟嘌呤烷化剂如替莫唑胺、微管蛋白结合剂如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、隐藻素52；软海绵素，如大田软海绵素B(halichondrin B)；多拉司他汀类，如多拉司他汀10和多拉司他汀15；哈米特林类(hemiasterlins)，如哈米特林A和哈米特林B、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西紫杉醇、埃博霉素、圆皮海绵内酯；DNA聚合酶抑制剂如阿糖胞苷；抗癌酶如天冬酰胺酶；Rac1抑制剂如6-硫代鸟嘌呤；胸苷酸合酶抑制剂如卡培他滨或5-FU；氧氮杂磷杂苯化合物如Cytoxan；整合素抑制剂如西仑吉肽；抗叶酸素如普拉曲沙；叶酸抗代谢物如培美曲塞；或喜树碱或高喜树碱如二氟替康。

在某些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂为I型抑制剂。在另一个实施方案中，拓扑异构酶抑制剂为II型抑制剂。

其毒性作用可通过目前公开的选择性CDK4/6抑制剂减轻的其他DNA损伤化疗剂包括但不限于顺铂、过氧化氢、卡铂、甲基苄肼、异环磷酰胺、博来霉素、普卡霉素、紫杉醇、反铂、噻替派、奥沙利铂等以及类似作用型剂。在某些实施方案中，DNA损伤化疗剂选自顺铂、卡铂、喜树碱和依托泊苷。

其他合适的化疗剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂)，其包括对细胞活力有害的任何剂，以及含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般的抗癌药物包括：长春新碱

用于本发明的另外的细胞毒性化疗剂包括：表柔比星、abraxane、泰索帝(taxotere)、埃博霉素、tafluposide、维莫德吉、阿扎胞苷、去氧氟尿苷、长春地辛和长春瑞滨。

在某些实施方案中，化疗剂不为芳香酶抑制剂。在某些实施方案中，化疗剂不为类固醇。在某些实施方案中，化疗剂不为BCR-ABL抑制剂。

在某些实施方案中，化疗剂为DNA复合物结合剂。在某些实施方案中，化疗剂为微管蛋白结合剂。在某些实施方案中，化疗剂为烷化剂。在某些实施方案中，化疗剂为硫醇盐烷化剂。

另外的化疗剂

可如本文所述使用的另外的化疗剂可包括2-甲氧基雌二醇或2ME2、非纳索特(finasunate)、埃达组单抗(MEDI-522)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、n甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、plitidepsin、P276-00、替吡法尼、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、辛伐他汀和塞来昔布。可用于本发明中的化疗剂包括但不限于曲妥珠单抗

涵盖的另外的化疗剂包括但不限于钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢素或子囊霉素，例如环孢素A

在某些实施方案中，化疗剂为雌激素受体配体如他莫昔芬、雷洛昔芬、氟维司群、双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌三醇(broparestriol)、氯烯雌醚、柠檬酸克罗米芬、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬或托瑞米芬；雄激素受体配体如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、topilutamide、醋酸阿比特龙或西咪替丁；芳香酶抑制剂如来曲唑、阿那曲唑或依西美坦；抗炎剂如泼尼松；氧化酶抑制剂如别嘌呤醇；抗癌抗体；抗癌单克隆抗体；对抗CD40的抗体如卢卡木单抗或达西组单抗；对抗CD20的抗体如利妥昔单抗；结合CD52的抗体如阿仑单抗；结合整合素的抗体如伏洛昔单抗或那他珠单抗；对抗白介素-6受体的抗体如托珠单抗；白介素-2模拟物如阿地白介素；靶向IGF1的抗体比如芬妥木单抗；靶向DR4的抗体如马帕木单抗；靶向TRAIL-R2的抗体如来沙木单抗或度拉纳明；融合蛋白如阿塞西普；B细胞抑制剂如阿塞西普；蛋白酶体抑制剂如卡非佐米、硼替佐米或马里佐米；HSP90抑制剂如坦螺旋霉素；HDAC抑制剂如伏立诺他、贝利司他或帕比司他；MAPK配体如他匹莫德；PKC抑制剂如恩扎妥林；HER2受体配体如曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗；EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗或凡德他尼；天然产物如罗米地辛；类视黄醇如贝沙罗汀、维A酸或阿利维A酸；受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂如舒尼替尼、瑞戈非尼或帕唑帕尼；或VEGF抑制剂如阿柏西普、贝伐珠单抗或多韦替尼。

在某些实施方案中，将CDK4/6抑制剂、化疗剂和免疫检查点抑制剂的组合与以下因子的使用进一步联用：造血生长因子，包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF，例如以

本文涵盖的另外的活性化合物，特别是在雌性生殖系统的异常组织如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌的治疗中，包括本文描述的CDK9抑制剂与雌激素抑制剂的组合，所述雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或者另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂。部分抗雌激素剂，包括雷洛昔芬和他莫昔芬，保留一定的雌激素样作用。完全抗雌激素剂包括氟维司群。抗雌激素化合物的非限制性实例在以下中提供：转让给Astra Zeneca的WO 2014/19176；转让给Olema Pharmaceuticals的WO2013/090921、WO 2014/203129、WO 2014/203132和US2013/0178445；转让给G1 Therapeutics的WO2017/100712、WO2017/100715、WO2018/081168和WO2018/148576；美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810；以及US2015/0005286、WO 2014/205136和WO 2014/205138。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：SERMS如双炔失碳酯、阿佐昔芬、巴多昔芬、溴帕雌三醇、柠檬酸克罗米芬、环芬尼、曲洛昔芬、因多昔芬、艾多昔芬、拉索昔芬、奥美昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美司坦和来曲唑；和抗促性腺激素如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、黄体酮和螺内酯。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：SERDS如氟维司群、rintodestrant(G1T48)、布林司群(brilanestrant)(GDC0810)、艾拉司群(RAD1901)、etacstil(GW5638)、GW7604、AZD9496、GDC-0927、GDC9545(RG6171)、LSZ102和SAR439859。

在某些实施方案中，WO 2017/100712中描述的式的SERD化合物

或其药学上可接受的盐。

其中：

m

n

X

环B为苯基、萘基、喹啉基、5-或6-元单环状杂芳基或者7-、8-、9-或10元双环状杂环；

环C为苯基、噻吩基、5-或6-元单环状杂芳基或者7-、8-、9-或10-元双环状杂环；

R

R

R

R

用于本发明中的SERDS的非限制性实例包括：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，SERD为：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，SERD为：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，SERD为：

或其药学上可接受的盐。

本文涵盖的另外的化疗剂，特别是在男性生殖系统的异常组织如前列腺癌或睾丸癌的治疗中，包括但不限于雄激素(如睾酮)抑制剂，包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在某些实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。抗雄激素化合物的非限制性实例在WO 2011/156518及美国专利号8,455,534和8,299,112中有提供。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：醋酸氯地孕酮、螺内酯、烯睾丙内酯、屈螺酮、酮康唑、topilutamide、醋酸阿比特龙和西咪替丁。

化疗剂可包括激酶抑制剂，包括但不限于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。

PI3k抑制剂是熟知的。PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素(Wortmannin)、脱甲绿胶霉素、哌立福新、艾代拉里斯(idelalisib)、pictilisib、Palomid529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、杜韦利西布(duvelisib)、GS-9820、GDC-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂

BTK抑制剂是熟知的。BTK抑制剂的实例包括伊布替尼(也称为PCI-32765)(Imbruvica

Syk抑制剂是熟知的，并包括例如Cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福坦替尼(fostamatinib)([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基二氢磷酸盐)、福坦替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸酰胺)、伊马替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、十字孢碱、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔-丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、YM193306(参见Singh等人,Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等人,Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、化合物D(参见Singh等人,Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、PRT060318(参见Singh等人,Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、木犀草素(参见Singh等人,Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、芹菜素(参见Singh等人,Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、槲皮素(参见Singh等人,Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、漆黄素(参见Singh等人,Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、杨梅素(参见Singh等人,Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)、桑黄素(参见Singh等人,Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全文并入本文)。

化疗剂也可为B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制剂。BCL-2抑制剂是本领域已知的，并包括例如ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰丁烷-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰苯甲酰胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯硫基)丁烷-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰)苯基)磺酰)苯甲酰胺)、GX15-070(甲磺酸奥巴克拉(obatoclax mesylate)，(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯、尼洛替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、Apogossypolone(ApoG2)或G3139(Oblimersen)。

用于本文涵盖的方法中的另外的化疗剂包括但不限于咪达唑仑(midazolam)、MEK抑制剂、RAS抑制剂、ERK抑制剂、ALK抑制剂、HSP抑制剂(例如，HSP70和HSP 90抑制剂或其组合)、RAF抑制剂、细胞凋亡化合物、拓扑异构酶抑制剂、AKT抑制剂(包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福新、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立滨、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和米替福新)、或FLT-3抑制剂(包括但不限于P406、多韦替尼、奎扎替尼(AC220)、安姆伐替尼(Amuvatinib)(MP-470)、坦度替尼(Tandutinib)(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449)或其组合。MEK抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、瑞法替尼(refametinib)/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、AP26113和LDK378。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和Radicicol。

已知的ERK抑制剂包括SCH772984(Merck/Schering-Plough)、VTX-11e(Vertex)、DEL-22379、乌利克替尼(Ulixertinib)(BVD-523、VRT752271)、GDC-0994、FR 180204、XMD8-92和ERK5-IN-1。

Raf抑制剂是熟知的，并包括例如维罗非尼(Vemurafinib)(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-Bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂

可用于本发明中的已知的拓扑异构酶I抑制剂包括(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮一盐酸盐(拓扑替康)、(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮(喜树碱)、(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并(去)吡喃并(3',4':6,7)吲哚嗪并(1,2-b)喹啉-10,13-二酮(依喜替康)、(7-(4-甲基哌嗪并亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(勒托替康)或(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’联哌啶]-1’-甲酸盐(伊立替康)、(R)-5-乙基-9,10-二氟-5-羟基-4,5-二氢氧杂

在某些实施方案中，化疗剂不为芳香酶抑制剂。在某些实施方案中，化疗剂不为雌激素或雄激素受体激动剂或拮抗剂。

生长因子

在某些实施方案中，将CDK4/6抑制剂、化疗剂和检查点抑制剂的组合与以下因子的使用进一步联用：造血生长因子，包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF，例如以Neupogen出售(非格司亭)；Neulasta(peg-非格司亭)；或来格司亭)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，例如以莫拉司亭和沙莫司亭出售(Leukine))、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、促血小板生成素(巨核细胞生长发育因子(MGDF)，例如以罗米司亭和艾曲波帕出售)、白介素(IL)-12、白介素-3、白介素-11(脂肪生成抑制因子或奥普瑞白介素)、SCF(干细胞因子、steel因子、kit-配体或KL)和促红细胞生成素(EPO)及其衍生物(依泊汀-α，以例如Darbepoetin、Epocept、Nanokine、Epofit、Epogen、Eprex和Procrit出售；依泊汀-β，以例如NeoRecormon、Recormon和Micera出售)、依泊汀-δ(以例如Dynepo出售)、依泊汀-ω(以例如Epomax出售)、依泊汀ζ(以例如Silapo和Retacrit出售)以及例如Epocept、Epotrust、Erypro Safe、Repoitin、Vintor、Epofit、Erykine、Wepox、Espogen、Relipoietin、Shanpoietin、Zyrop和EPIAO)。

CDK4/6抑制剂

本发明还提供了治疗患有选择性CDK4/6抑制剂抗性癌症的患者的有利方法，其包括施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX或式X的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或同位素类似物。在某些方面，本发明的化合物用于治疗患有对选择性CDK4/6抑制具有内在抗性的癌症的患者。在某些方面，本发明的化合物用于治疗患有对一种或多种选择性CDK4/6抑制剂具有获得性抗性的癌症的患者。在某些方面，本发明的化合物与选择性CDK4/6抑制剂组合施用于患有选择性CDK4/6抑制反应性癌症的患者以延长选择性CDK4/6抑制剂的治疗有效性。在某些方面，本发明的化合物与选择性CDK4/6抑制剂组合施用于患有选择性CDK4/6抑制反应性癌症的患者，其中所述患者是选择性CDK4/6抑制剂初治的。用于与本发明的化合物组合使用的选择性CDK4/6抑制剂包括但不限于帕博西尼、玻玛西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、SHR6390和lerociclib。

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂为帕博西尼：

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂为玻玛西尼：

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂为瑞博西尼：

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂为lerociclib：

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂为曲拉西尼：

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂为SHR 6390。

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂选自例如美国专利号8,822,683、8,598,197、8,598,186、8,691,830、8,829,102、8,822,683、9,102,682、9,499,564、9,481,591和9,260,442中描述的抑制剂，这些专利由Tavares和Strum提交并转让给G1 Therapeutics，描述了一类N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括下式的那些(具有如其中所定义的变量)：

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂选自例如美国专利号9,464,092、9,487,530和9,527,857中描述的抑制剂，这些专利同样转让给G1 Therapeutics，描述了上述基于嘧啶的剂在治疗癌症中的用途。

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂选自例如题为“Lactam KinaseInhibitors”的WO 2013/148748(U.S.S.N.61/617,657)、题为“Synthesis of Lactams”的WO 2013/163239(U.S.S.N.61/638,491)和WO 2015/061407中描述的抑制剂，这些专利由Tavares提交并也转让给G1 Therapeutics，描述了N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的合成及其作为内酰胺激酶抑制剂的用途。

在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂选自例如以下中描述的抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144326描述了在化疗期间使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂来保护正常细胞的化合物和方法。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144596描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂来保护造血干细胞和祖细胞免受电离辐射影响的化合物和方法。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144847描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂对异常细胞增殖的HSPC保留治疗。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144740描述了高度活性的抗瘤和抗增殖的基于嘧啶的CDK 4/6抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161285描述了用于辐射防护的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161287描述了用于在化疗期间保护细胞的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161283描述了用于RB阳性异常细胞增殖的HSPC保留治疗中的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161288描述了用作抗瘤和抗增殖剂的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2016/040858描述了基于嘧啶的CDK4/6抑制剂与其他抗瘤剂的组合的用途。Strum等人提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2016/040848描述了用CDK4/6抑制剂和拓扑异构酶抑制剂治疗某些Rb阴性癌症的化合物和方法。

VIII.实施例

实施例1

一般方法：

为方便起见，具有立体中心的本发明的化合物被绘制成外消旋的。本领域技术人员应认识到纯对映异构体可通过本领域已知的方法制备。获得光学活性材料的方法的实例至少包括以下。

i)晶体的物理分离——手动分离各个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即材料为聚块(conglomerate)并且晶体在视觉上不同，则可使用该技术；

ii)同时结晶——单独的对映异构体从外消旋物的溶液分别结晶的技术，仅当后者为呈固态的聚块时才可能；

iii)酶拆分——通过对映异构体与酶的不同反应速率来部分或完全分离外消旋物的技术；

iv)酶促不对称合成——合成的至少一个步骤使用酶促反应来获得对映异构体纯的所需对映异构体或所需对映异构体的富集合成前体的合成技术；

v)化学不对称合成——所需的对映异构体由非手性前体在产品中产生不对称性(即，手性)的条件下合成的合成技术，这可使用手性催化剂或手性助剂来实现；

vi)非对映异构体分离——外消旋化合物与对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应而将单个对映异构体转化为非对映异构体的技术。得到的非对映异构体然后借助于它们现在更明显的结构差异通过色谱法或结晶分离，其后除去手性助剂以获得所需的对映异构体；

vii)一级和二级不对称转化——来自外消旋物的非对映异构体平衡而在来自所需对映异构体的非对映异构体的溶液中产生数量上的优势，或其中来自所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶扰动该平衡使得最终原则上所有材料均从所需的对映异构体转化为结晶的非对映异构体。然后从非对映异构体释放所需的对映异构体；

viii)动力学拆分——该技术是指借助于对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不同反应速率来实现外消旋物的部分或完全拆分(或部分拆分化合物的进一步拆分)；

ix)从非外消旋前体的对映特异性合成——所需的对映异构体从非手性起始材料获得并且其中在合成过程中立体化学完整性不受损害或仅受最小程度的损害的合成技术；

x)手性液相色谱法——借助于其与固定相的不同相互作用而在液体流动相中分离外消旋物的对映异构体的技术(包括经由手性HPLC)。固定相可由手性材料制成，或者流动相可含有另外的手性材料以激发不同的相互作用；

xi)手性气相色谱法——借助于其在气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附剂相的柱子的不同相互作用来使外消旋物挥发并分离对映异构体的技术；

xii)用手性溶剂萃取——借助于一种对映异构体向特定手性溶剂中的优先溶解来分离对映异构体的技术；

xiii)跨手性膜转运——将外消旋物置于与薄膜屏障接触的技术。所述屏障通常分离两种可混溶的流体，其中一种含有外消旋物，而驱动力如浓度或压差使得优先转运穿过所述膜屏障。分离是由于膜的非外消旋手性性质而发生的，其仅允许外消旋物的一种对映异构体通过。

在某些实施方案中使用手性色谱法，包括模拟移动床色谱法。市售的手性固定相种类繁多。

代表性合成

概述

除非另有说明，否则所有试剂均未经进一步纯化即使用。

通用LC/MS方法：

柱子：Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50mm,3.5μm

流动相：溶剂A：0.1％的甲酸/水

溶剂B：MeOH

流速：1.0mL/min

运行时间/梯度：2分钟(20％-90％B)，然后3分钟@90％B

温度：30℃。

通用HPLC方法：

柱子：Agilent SB-C18 4.6×150mm,3.5μm

流动相：溶剂A：0.02％的TFA/水

溶剂B：MeOH

流速：1.0mL/min

运行时间/梯度：0.5分钟@10％B，9.5分钟梯度@10％-90％B，然后10分钟@90％B，

温度：30℃。

通用制备HPLC方法：

柱子：Phenomenex Luna 5u 100A,21.2×250mm,5μm

流动相：溶剂A：水

溶剂B：MeOH

流速：10mL/min

运行时间/梯度：1分钟@20％B，30分钟梯度@20％-80％B，然后10分钟@90％B

温度：环境温度

下面使用了以下缩写：PE＝石油醚，EA＝乙酸乙酯，DMSO＝二甲基亚砜，DMP＝Dess-Martin试剂，DMF＝N,N-二甲基乙酰胺，MeOH＝甲醇，MTBE＝甲基叔丁基醚，DCM＝二氯甲烷，TEA＝三乙胺，DIPEA＝二异丙基乙胺，DIEA＝N,N-二异丙基乙胺，N

方案1. 4-((6'-羟基-8'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物1的合成

步骤1：向中间体1(100mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中处于N

方案2. 4-((7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡咯并[1,5-a:2,3-d']二嘧啶]-2'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物2的合成

步骤1：向中间体1(12g，76.33mmol)在MeOH(120mL)中的混合物中逐滴加入SOCl

步骤2：于0℃向中间体3(10g，142.76mmol)在DCM(150mL)中的溶液中逐滴加入DBU(23g，151.08mmol)，30分钟加完。加完后，将反应溶液于室温搅拌2小时。然后向反应溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20g，127.71mmol)。反应于室温搅拌2天。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。用Na

步骤3：向中间体5(25g，90.95mmol)在DMAc(100mL)中的溶液中加入中间体2(12g，70.08mmol)和NaHCO

步骤4：向中间体6(14g，34.17mmol)在THF(200mL)中处于N

步骤5：于60℃向中间体7(5g，10.59mmol)在THF(30mL)中处于N

步骤6：于室温向中间体8(1g，2.12mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。反应于室温搅拌过夜。真空浓缩反应溶液。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体9(380mg，1.08mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 352[M+H]

步骤7：向中间体9(160mg，0.46mmol)在t-BuOH(5mL)中的溶液中加入4A分子筛(100mg)。混合物于室温搅拌30分钟。然后向混合物中加入三乙胺(90mg，0.89mmol)和叠氮磷酸二苯酯(240mg，0.0.87mmol)。混合物于80℃搅拌4小时，然后过滤反应混合物并真空浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体10(30mg，0.10mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 291[M+H]+。

步骤8：向4-氨基苯磺酰胺(40mg，0.23mmol)在DMF(4mL)中处于N

方案3. 4-((3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物3的合成

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向中间体2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将中间体3、中间体4、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向中间体5(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N

步骤5：向中间体7(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向中间体8(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：向中间体9(50mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中处于N

步骤8：向中间体11(20mg，0.038mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.2mL)。反应于室温搅拌2小时。用饱和NaHCO

方案4. 4-((1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物4的合成

步骤1：于-10℃向中间体1(300mg，0.89mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(50mg，0.16mmol)。加完后，将反应于-10℃搅拌5分钟。用饱和NH

步骤2：于室温向中间体2(200mg，0.83mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入NBS(200mg，1.12mmol)和DBU(170mg，1.12mmol)。加完后，将反应于室温搅拌30分钟。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用EA(50mL×2)萃取。合并有机相，用Na

步骤3：于室温向中间体3(75mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入Dess-Martin试剂(100mg，0.24mmol)。加完后，将反应于室温搅拌10分钟。用饱和Na

步骤4：于室温向中间体4(400mg，1.17mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(1g，3.17mmol)。加完后，将反应于室温搅拌30分钟。用水(100mL)淬灭反应混合物，并用EA(50mL×2)萃取。合并有机相，用Na

步骤5：向中间体5(300mg，0.88mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入水合肼(2mL)和K

步骤6：向中间体6(20mg，0.07mmol)在DMF(2mL)中处于N

方案5. 4-((9'-氧代-8',9'-二氢螺[环己烷-1,10'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-d][1,2,5]三氮杂

步骤1：向中间体1(10g)在甲醇中的溶液中加入亚硫酰氯并然后让反应搅拌过夜。纯化后得到中间体2(5.47g)。

步骤2：向中间体2(5.47g)在DMAC中的溶液中加入碳酸氢钠并然后让反应于90℃搅拌过夜。纯化后得到中间体3(6.25g)。

步骤3：向中间体3(500mg)在THF中的溶液中加入DIEA，然后加入化合物b、PdCl

步骤4：向中间体4(20mg)在THF中的溶液中加入TBAF并然后让反应于60℃搅拌过夜。纯化后得到中间体5(8g)。

步骤5：向中间体5(50mg)在DMF中的溶液中加入化合物c、Pd(OAc)

方案6.环状亚胺中间体和化合物24的合成

方案7. 4-((1'-甲基-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物12的合成

步骤1：使用Cbz-Cl/NaH/THF/0℃/0.5小时将200mg 1转化为2。纯化后，得到220mg2。

步骤2：使用TFA/DCM/RT/30分钟将210mg 2转化为3。纯化后，得到150mg 3。

步骤3：使用NaH/THF/0℃/2小时将130mg 3转化为4。起始材料被消耗。纯化后，得到80mg 4。

步骤4和步骤5：使用Pd(OAc)2/x-phos/AcOK/DMF/85℃/4小时将20mg 4转化为5。起始材料被消耗。TLC是干净的。LC-MS显著地检测到化合物12的MS峰。纯化后，得到7.3mg化合物12。

方案8.(R)-4-((6'-(氟甲基)-8'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物18的合成

步骤6：使用Pd(OAc)

步骤7：使用DAST/THF/0℃～RT/3小时将70mg 7转化为化合物18。用上述方法纯化后，得到3.0mg化合物18。

方案9.(S)-4-((6'-甲基-8'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)氨基)苯磺酰胺——化合物19的合成

步骤1：使用SOCl

步骤2：使用NaHCO

步骤3：使用CuI/PdCl

步骤4：使用Cs

步骤5：使用TFA/DCM/RT/30分钟将165mg 5转化为6。纯化后，得到100mg 6。

步骤6：使用Pd(OAc)

方案10.R-4-((6’-甲基-8’-氧代-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物22的合成

化合物22以与化合物19类似的方式制备，但在步骤3中使用炔丙基胺试剂的R-对映异构体。

方案11. 4-((6’-氨基-8’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物40的合成

步骤1：使用HOAc/THF/H

步骤2：使用NaCl

步骤3：使用TFA/DCM/RT/0.5小时将1.5g 3转化为4。纯化后，得到1.0g 4。

步骤4：使用Lawesson试剂/THF/回流/2小时将500mg 4转化为5。起始材料被消耗。纯化后，得到200mg 5。

步骤5：使用MeI/K

步骤6：使用a/Pd(OAc)

步骤7：使用NH

方案12. 4-((8’-氨基-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物41的合成

步骤1：使用SOCl

步骤2：使用a/DMF/NaHCO

步骤3：使用b/CuI/Pd(PPh

步骤4：使用TBAF/THF/60℃/3小时将6g 4转化为5。纯化后，得到3g 5。

步骤5：使用SOCl

步骤6：使用Lawesson’s试剂/甲苯/回流/4小时将950mg 6转化为7。纯化后，得到250mg 7。

步骤7：使用MeI/K

步骤8：使用a/Pd(OAc)

步骤9：使用NH

方案13 4-((6’,8’-二甲基-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物85的合成

步骤1：使用LiAlH

步骤2：使用a/NaHCO

步骤3：使用b/CuI/PdCl

步骤4：使用Dess-Martin试剂/DCM/0℃–RT/2小时将5g 4转化为5。纯化后，得到3.6g 5。

步骤5：使用CH

步骤6：使用Dess-Martin试剂/DCM/0℃–RT/2小时将400mg 6转化为7。纯化后，得到310mg 7。

步骤7：使用Cs

步骤8：使用a(1.2当量)/AcOK(3当量)/Pd(OAc)

步骤9：使用TFA/DCM/RT/2小时将290mg 9转化为10。纯化后，得到100mg 10。

步骤10：使用NaBH

方案14 4-((8’-甲基-7’-氧代-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡咯并[1,5-a:2,3-d’]二嘧啶]-2’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物42的合成

步骤1：使用a/NH

步骤2：使用Boc

步骤3：使用Na

步骤4：使用MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3小时将14g 4转化为5。纯化后，得到14g不纯的5(与一些起始材料4和二甲基副产物混合)。

步骤5：使用TFA/DCM/RT/3小时将14g不纯的5转化为6。简单后处理后，得到7.1g粗品6。

步骤6：使用b/NaHCO

步骤7：使用c/Pd(PPh

步骤8：使用TBAF/THF/0℃/5分钟将1.7g 8转化为9。纯化后，得到1.4g 9。

步骤9：使用DBU/NBS/乙腈/0℃/10分钟将1.15g 9转化为10。后处理后，得到1.5g粗品10。

步骤10：使用TBAF/THF/10℃/1小时将1.5g粗品10转化为11。纯化后，得到430mg纯的11和350mg不纯的11。

步骤11：使用HCl(10N)/70℃/6小时将400mg 11转化为12。纯化后，得到150mg 12。

步骤12：使用草酰氯/DCM/RT/1小时将150mg 12转化为13。然后浓缩反应并用NH

步骤13：使用NaH/DMAc/0℃-RT/30分钟将155mg 13转化为14。纯化后，得到85mg14。

步骤14：使用d/Pd(OAc)

方案15 4-((6’,8’-二甲基-7’-氧代-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡咯并[1,5-a:2,3-d’]二嘧啶]-2’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物42的合成

步骤1：使用a/NH

步骤2：使用Boc

步骤3：使用Na

步骤4：使用MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3小时将14g 4转化为5。纯化后，得到14g不纯的5(与一些起始材料4和二甲基副产物混合)。

步骤5：使用TFA/DCM/RT/3小时将14g不纯的5转化为6。简单后处理后，得到7.1g粗品6。

步骤6：使用b/NaHCO

步骤7：使用c/Pd(PPh

步骤8：使用TBAF/THF/0℃/5分钟将1.7g 8转化为9。纯化后，得到1.4g 9。

步骤9：使用DBU/NBS/乙腈/0℃/10分钟将1.15g 9转化为10。后处理后，得到1.5g粗品10。

步骤10：使用TBAF/THF/10℃/1小时将1.5g粗品10转化为11。纯化后，得到430mg纯的11和350mg不纯的11。

步骤11：使用HCl(10N)/70℃/6小时将400mg 11转化为12。纯化后，得到150mg 12。

步骤12：使用草酰氯/DCM/RT/1小时将150mg 12转化为13。然后浓缩反应并用NH

步骤13：使用NaH/DMAc/0℃-RT/30分钟将155mg 13转化为14。纯化后，得到85mg14。

步骤14：使用CH

步骤15：使用d/Pd(OAc)

方案16 4-((1’,3’-二甲基-1’H-螺[环己烷-1,4’-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7’-基)氨基)苯磺酰胺——化合物46的合成

步骤1：使用LiAlH

步骤2：使用a/NaHCO

步骤3：使用b/TEA/PdCl

步骤4：使用Dess-Martin试剂/DCM/RT/1小时将14.39g 4转化为5。纯化后，得到11g 5。

步骤5：使用CH

步骤6：使用TBAF/THF/-20℃/20分钟将9.0g 6转化为7。纯化后，得到6.8g 7。

步骤7：使用NBS/DBU/MeCN/RT/20分钟将6.8g 7转化为8。纯化后，得到8.7g 8。

步骤8：使用Dess-Martin试剂/DCM/RT/1小时将8.7g 8转化为9。纯化后，得到5.8g9。

步骤9：使用Cs

步骤10：使用NH

步骤11：使用CH

步骤12：使用c/Pd(OAc)

方案17 N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2’-胺——化合物47的合成

步骤1：使用BnBr/K

步骤2：使用PCC/DCM/RT/过夜将42g 2转化为3。纯化后，得到35.4g 3。

步骤3：使用a/K

步骤4：使用TFA/DCM/RT/2.5小时将26.8g 5转化为6。纯化后，得到12.0g 6。

步骤5：使用6/NaBH(OAc)

步骤6：使用LiAlH

步骤7：使用b/NaHCO

步骤8：使用c/PdCl

步骤9：使用Dess-Martin试剂/DCM/RT/过夜将4.8g 4’转化为5’。纯化后，得到4.0g 5’。

步骤10：使用TBAF/THF/60℃/1.5小时将3.5g 5’转化为6’。纯化后，纯化后，得到600mg 6’。

步骤11：使用TFA/DCM/RT/2小时将600mg 6’转化为7’。纯化后，得到200mg 7’。

步骤12：使用NaBH

步骤13：使用Cbz-Cl/NaHCO

步骤14：使用H

步骤15：使用d/t-BuONa/X-phos/Pd(OAc)

步骤16：使用H

方案18 N-((1s,4s)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2’-胺——化合物48的合成

步骤1：使用BnBr/K

步骤2：使用PCC/DCM/RT/过夜将42g 2转化为3。纯化后，得到35.4g 3。

步骤3：使用a/K

步骤4：使用TFA/DCM/RT/2.5小时将26.8g 5转化为6。纯化后，得到12.0g 6。

步骤5：使用6/NaBH(OAc)

步骤6：使用LiAlH

步骤7：使用b/NaHCO

步骤8：使用c/PdCl

步骤9：使用Dess-Martin试剂/DCM/RT/过夜将4.8g 4’转化为5’。纯化后，得到4.0g 5’。

步骤10：使用TBAF/THF/60℃/1.5小时将3.5g 5’转化为6’。纯化后，纯化后，得到600mg 6’。

步骤11：使用TFA/DCM/RT/2小时将600mg 6’转化为7’。纯化后，得到200mg 7’。

步骤12：使用NaBH

步骤13：使用Cbz-Cl/NaHCO

步骤14：使用H

步骤15：使用d/t-BuONa/X-phos/Pd(OAc)2/60℃/1小时将63mg 10转化为11。LC-MS检测到所需产物的MS峰。纯化后，得到10mg 11。

步骤16：使用H

方案19 6’-羟基-2’-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)-6’,7’-二氢-8’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-8’-酮——化合物50的合成

步骤1：使用TFA/DCM/RT/1小时将1.75g 1转化为2。纯化后，得到1.14g 2。

步骤2：使用甲醛/NaBH(OAc)

步骤3：使用HOAc/THF/H

步骤4：使用3/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85℃/2小时将50mg 5转化为化合物50。纯化后，得到6.1mg化合物50。

方案20 7’-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1’,2’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,4’-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3’-酮——化合物52的合成

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将3、a、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向4(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N2气氛下的溶液中加入b(1.2g，7.64mmol)和NaHCO

步骤5：向5(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向6(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：使用c/Pd(OAc)

步骤8：使用TFA/DCM/RT/2小时将30mg 8转化为化合物52。起始材料被消耗。纯化后，得到5.6mg化合物52。

方案21 6’-羟基-2’-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-6’,7’-二氢-8’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-8’-酮——化合物53的合成

步骤1：使用HOAc/THF/H

步骤2：使用a/Pd(OAc)

方案22 2’-((4-(哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮——化合物55的合成

步骤1：使用Zn/NH

步骤2：使用a/Pd(OAc)

步骤3：使用TFA/DCM/RT/1小时将15mg 3转化为化合物55。TLC观察到一个主要的新点。纯化后，得到10mg化合物55。

方案23 2’-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮——化合物56的合成

步骤1：使用TFA/DCM/RT/1小时将1.75g 1转化为2。纯化后，得到1.14g 2。

步骤2：使用甲醛/NaBH(OAc)

步骤3：使用a/Pd(OAc)

方案24 2’-((4-(哌嗪-1-基磺酰)苯基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮——化合物57的合成

步骤1：使用a/Pd(OAc)

步骤2：使用TFA/DCM/RT/2小时将40mg 2转化为化合物57。纯化后，得到11.5mg化合物57。

方案25 2'-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮——化合物58的合成

步骤1：使用TFA/DCM/RT/2小时将180mg 1转化为2。后处理后，得到200mg粗品2。

步骤2：使用甲醛/TEA/NaBH(OAc)

步骤3：使用3/Pd(OAc)

方案26 3'-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-胺——化合物60的合成

步骤1’：使用TFA/DCM/RT/1小时将1.75g 1’转化为2’。纯化后，得到1.14g 2’。

步骤2’：使用甲醛/NaBH(OAc)

步骤1：使用LiAlH

步骤2：使用a/NaHCO

步骤3：使用b/TEA/PdCl

步骤4：使用Dess-Martin试剂/DCM/RT/1小时将14.39g 4转化为5。纯化后，得到11g 5。

步骤5：使用CH

步骤6：使用TBAF/THF/-20℃/20分钟将9.0g 6转化为7。纯化后，得到6.8g 7。

步骤7：使用NBS/DBU/MeCN/RT/20分钟将6.8g 7转化为8。纯化后，得到8.7g 8。

步骤8：使用Dess-Martin试剂/DCM/RT/1小时将8.7g 8转化为9。纯化后，得到5.8g9。

步骤9：使用Cs

步骤10：使用NH

步骤11：使用c/Pd(OAc)

方案27 4-((3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)氨基)苯甲酸——化合物66的合成

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将3、a、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向4(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N2气氛下的溶液中加入b(1.2g，7.64mmol)和NaHCO

步骤5：向5(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向6(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：使用c/Pd(OAc)

步骤8：使用HCl/醚/室温/1小时将15mg 8转化为化合物66。通过制备TLC纯化后，得到5mg不纯的化合物66。然后通过制备HPLC纯化不纯的化合物66，得到4.6mg化合物66。

方案28 1-(4-((3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)氨基)苯基)脲——化合物67的合成

步骤1’：使用氰酸钠/HOAc/H

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将3、a、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向4(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N2气氛下的溶液中加入b(1.2g，7.64mmol)和NaHCO

步骤5：向5(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向6(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：使用c/Pd(OAc)

步骤8：使用TFA/DCM/RT/5小时将12mg 8转化为化合物67。纯化后，得到2.2mg化合物67。

方案29 1-甲基-3-(4-((3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)氨基)苯基)脲——化合物68的合成

步骤1’：使用(Boc)

步骤2’：使用a’/DIEA/THF/回流/6小时将200mg 2’转化为3’。纯化后，得到180mg3’。

步骤3’：使用HCl/EtOH/RT/2小时将100mg 3’转化为c。纯化后，得到50mg c。

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将3、a、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向4(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N2气氛下的溶液中加入b(1.2g，7.64mmol)和NaHCO

步骤5：向5(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向6(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：使用c/Pd(OAc)

步骤8：使用TFA/DCM/RT/3小时将14mg 8转化为化合物68。通过制备TLC纯化三次后，得到1.3mg化合物68。

方案30 8'-甲基-2'-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡咯并[1,5-a:2,3-d']二嘧啶]-7'(8'H)-酮——化合物71的合成

步骤1’：使用CH

步骤2’：使用H

步骤1：使用a/NH

步骤2：使用Boc

步骤3：使用Na

步骤4：使用MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3小时将14g 4转化为5。纯化后，得到14g不纯的5(与一些起始材料4和二甲基副产物混合)。

步骤5：使用TFA/DCM/RT/3小时将14g不纯的5转化为6。简单后处理后，得到7.1g粗品6。

步骤6：使用b/NaHCO

步骤7：使用c/Pd(PPh

步骤8：使用TBAF/THF/0℃/5分钟将1.7g 8转化为9。纯化后，得到1.4g 9。

步骤9：使用DBU/NBS/乙腈/0℃/10分钟将1.15g 9转化为10。后处理后，得到1.5g粗品10。

步骤10：使用TBAF/THF/10℃/1小时将1.5g粗品10转化为11。纯化后，得到430mg纯的11和350mg不纯的11。

步骤11：使用HCl(10N)/70℃/6小时将400mg 11转化为12。纯化后，得到150mg 12。

步骤12：使用草酰氯/DCM/RT/1小时将150mg 12转化为13。然后浓缩反应并用NH

步骤13：使用NaH/DMAc/0℃-RT/30分钟将155mg 13转化为14。纯化后，得到85mg14。

步骤14：使用d/Pd(OAc)

方案31 2'-((4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-8'-甲基-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡咯并[1,5-a:2,3-d']二嘧啶]-7'(8'H)-酮——化合物72的合成

步骤1’：使用丙酮/NaBH(OAc)

步骤2’：使用H

步骤1：使用NH

步骤2：使用Boc

步骤3：使用MeI/Na

步骤4：使用MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3小时将14g 4转化为5。纯化后，得到14g不纯的5(与一些起始材料4和二甲基副产物混合)。

步骤5：使用TFA/DCM/RT/3小时将14g不纯的5转化为6。简单后处理后，得到7.1g粗品6。

步骤6：使用b/NaHCO

步骤7：使用c/Pd(PPh

步骤8：使用TBAF/THF/0℃/5分钟将1.7g 8转化为9。纯化后，得到1.4g 9。

步骤9：使用DBU/NBS/乙腈/0℃/10分钟将1.15g 9转化为10。后处理后，得到1.5g粗品10。

步骤10：使用TBAF/THF/10℃/1小时将1.5g粗品10转化为11。纯化后，得到430mg纯的11和350mg不纯的11。

步骤11：使用HCl/H

步骤12：使用草酰氯/DCM/RT/1小时将150mg 12转化为13。然后浓缩反应并用NH

步骤13：使用NaH/DMAc/0℃-RT/30分钟将155mg 13转化为14。纯化后，得到85mg14。

步骤14：使用d/Pd(OAc)

方案32 7'-((4-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物73的合成

步骤1：使用MsCl/TEA/DCM/RT/1小时将300mg 1转化为2。纯化后，得到146mg 2。

步骤2：使用Fe/HOAc/60℃/过夜将146mg 2转化为3。纯化后，得到58mg 3。

步骤3：使用a/Pa(OAc)

步骤4：使用TFA/DCM/RT/3小时将130mg 4转化为化合物73。纯化后，得到15.4mg化合物73。

方案33 7'-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物74的合成

步骤1：使用a/AcOK/Pd(OAc)

步骤2：使用TA/DCM/RT/2小时将26mg 2转化为化合物74。纯化后，得到14.7mg化合物74。

方案34 7'-((4-(4-异丙基哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物75的合成

步骤1：使用a/EDCl/HOBt/DMF/RT/4小时将1g 1转化为2。纯化后，得到1.9g 2。

步骤2：使用Zn粉/NH

步骤3：使用b/Pd(OAc)

步骤4：使用TFA/DCM/RT/1小时将30mg 4转化为化合物75。纯化后，得到10mg化合物75。

方案35 7'-((4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物76的合成

步骤1：使用CH

步骤2：使用Zn/NH

步骤3：使用a/Pd(OAc)

步骤4：使用TFA/DCM/RT/3小时将15mg 4转化为化合物76。纯化后，得到7.4mg化合物76。

方案36 7'-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物77的合成

步骤1：使用a/EDCl/HOBt/DMF/RT/过夜将1g 1转化为2。纯化后，得到2g不纯的2。

步骤2：使用H

步骤3：使用3/Pd(OAc)

步骤4：使用TFA/DCM/RT/2小时将30mg 4转化为化合物77。纯化后，得到9.5mg化合物77。

方案37 7'-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物78的合成

步骤1：使用a/AcOK/Pd(OAc)

步骤2：使用TFA/DCM/RT/2小时将57mg 2转化为化合物78。纯化后，得到8.3mg化合物78。

方案38 7'-((4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物79的合成

步骤1：使用叔丁基过氧化氢(10当量)/CCl

步骤2：使用NaN

步骤3：使用Pd/C/H

方案39 7'-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-3'-酮——化合物49的合成

步骤1’：使用TFA/DCM/RT/1小时将1.75g 1’转化为2’。纯化后，得到1.14g 2’。

步骤2’：使用甲醛/NaBH(OAc)

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将3、a、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向4(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N2气氛下的溶液中加入b(1.2g，7.64mmol)和NaHCO

步骤5：向5(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向6(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：使用c/Pd(OAc)

步骤8：使用TFA/DCM/RT/室温将20mg 8转化为化合物49。纯化后，得到7.8mg化合物49。

方案40 4-氨基-N-(6'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-基)苯磺酰胺——化合物91的合成

步骤1：使用(Boc)

步骤2：使用a/Cs

步骤3：使用TFA/DCM/RT/2小时将11mg 3转化为化合物91。纯化后，得到1.5mg化合物91。

方案41 4-氨基-N-(1'-甲基-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,4'-嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三嗪]-7'-基)苯磺酰胺——化合物92的合成

步骤1：于-78℃向乙炔基三甲基硅烷(30g，305.94mmol)在无水THF(500mL)中处于N

步骤2：于-20℃向2(60g，182.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入TBAF三水合物(72g，228.20mmol)在THF(300mL)中的溶液。加完后，将反应于-20℃搅拌60分钟。用饱和NH

步骤3：将3、a、CuI(1.1g，5.79mmol)、Pd(PPh

步骤4：向4(2g，4.97mmol)在DMF(20mL)中处于N2气氛下的溶液中加入b(1.2g，7.64mmol)和NaHCO

步骤5：向5(1.2g，2.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.2mL，1mol，在THF中，1.2mmol)的溶液。反应混合物于60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，并用EA(30mL×3)萃取。合并有机相，用Na

步骤6：向6(2g，3.82mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入Cs

步骤7：使用Cbz-Cl/NaH/THF/0℃/2小时将300mg 7转化为8。起始材料被消耗。纯化后，得到380mg 8。

步骤8：使用TFA/DCM/RT/2小时将380mg 8转化为9。起始材料被消耗。纯化后，得到220mg 9。

步骤9：使用MeI/NaH/THF/0℃/3小时将220mg 9转化为10。起始材料被消耗。纯化后，得到200mg 10。

步骤10：使用c/Pd(OAc)

步骤11：使用TFA/DCM/RT/2小时将53mg 11转化为12。纯化后，得到30mg 12。

步骤12：使用Pd/C/H

实施例2.本发明的代表性化合物

表1A

表1B

表1C

实施例3：CDK抑制体外测定

Nanosyn(Santa Clara,CA)在激酶测定中测试了本文公开的选定化合物以确定它们对这些CDK的抑制作用。测定使用微流体激酶检测技术(Caliper Assay Platform)进行。以12点剂量响应形式一式一份在Km下测试化合物的ATP。每个测定的细节描述如下：

CDK1/细胞周期蛋白B1：酶浓度：0.08nM；ATP浓度：40μM；孵育时间：3小时。

CDK2/细胞周期蛋白A：酶浓度：0.1nM；ATP浓度：50μM；孵育时间：3小时。

CDK2/细胞周期蛋白E：酶浓度：0.15nM；ATP浓度：100μM；孵育时间：3小时。

CDK4/细胞周期蛋白D1：酶浓度：1nM；ATP浓度：200μM；孵育时间：3小时。

CDK6/细胞周期蛋白D3：酶浓度：2nM；ATP浓度：300μM；孵育时间：3小时。

CDK9/细胞周期蛋白T1：酶浓度：5nM；ATP浓度：10μM；孵育时间：17小时。

表2A：生物学数据

表2B：生物学数据

表3A：生物学数据

表3B：生物学数据

本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。

本文的描述仅出于清楚地理解实施方案的目的通过示意和实例描述。对于本领域普通技术人员显而易见的是，根据本发明的教导，可在不脱离本发明的精神或范围的情况下对其作某些改变和修改，本发明的精神和范围如附随的权利要求所限定。