6,8-环三硫辛酸的制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法。

背景技术

硫辛酸(lipoic acid)，分子式为C

硫辛酸是B族维生素，在欧洲是用于治疗糖尿病性神经病或神经系统并发症的药物；硫辛酸还是一种超强型的抗氧化剂，被称为“万能抗氧化剂”，更是自由基捕手，有效增强体内免疫系统，免受于自由基的破坏；硫辛酸是一种重金属螯合剂，可以用于治疗重金属中毒；硫辛酸类药可抑制早老性痴呆。

目前，硫辛酸主要是采用化学法合成。例如，生产硫辛酸常以双氯单酯为原料，与硫化钠、硫磺为硫化剂硫化为硫辛酸酯，再进行水解得到硫辛酸。其生产过程如下：

然而，在上述硫辛酸生产过程中，在环合反应中不可避免地有副产物硫辛酸杂质A即6,8-环三硫辛酸生成，其结构式如下：

因此有必要合成出6,8-环三硫辛酸，作为标准品以精准地测量出硫辛酸原料及其制剂中该杂质的含量，以确保用药安全。

中国专利文献CN111320603A披露了一种6,8-环三硫辛酸的制备方法，利用硫辛酸中间体6,8-二氯辛酸乙酯在碱水中进行皂化反应得到6,8-二氯辛酸钠，再硫化环合，硫化环合后进行酸化，然后过滤得到粗品，经重结晶得到6,8-环三硫辛酸。该工艺经过多步骤进行反应，操作较复杂繁琐，且实验过程中有硫化氢气体生成，对身体以及环境均有危害。

中国专利文献CN107652264A披露了另一种6,8-环三硫辛酸的制备方法，以硫磺、硫化钠为原料，制备三硫化钠，趁热滴加双氯单酯进行环合反应，滴加氢氧化钠，进行碱性水解；再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取，收集甲苯液，对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液，最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A。该工艺酸化后会有大量的硫化氢气体生成，对实验设备、保护措施有较大的要求，且硫化氢气体危害环境，损害操作人身体健康。

发明内容

因此，有必要研发一种简便、有效的新的6,8-环三硫辛酸的制备方法。本发明的目的在于提供一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法，该方法以硫辛酸为原料，通过一步反应得到6,8-环三硫辛酸，且纯化过程简单便捷，无硫化氢气体生成，收率较高。

根据本发明，本发明提供的6,8-环三硫辛酸的制备方法，包括：

在第一溶剂存在下，在80℃～135℃的温度下，硫辛酸与硫磺反应，生成6,8-环三硫辛酸。

下面更具体地描述本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法。

在第一溶剂存在下，在80℃～135℃的温度下，硫辛酸与硫磺反应，生成6,8-环三硫辛酸，反应式如下：

在上述反应，硫磺与硫辛酸的摩尔比可以为1～10，且优选为2～4，例如可以为2；所述第一溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMSO和甲苯中的一种或多种，且优选选自DMF和DMAC中；对所述第一溶剂的用量不作限制，只要硫辛酸与硫磺溶解并顺利反应即可，例如可以为5ml/g硫辛酸～15ml/g硫辛酸；所述反应温度为80℃～135℃，且优选100℃～120℃；反应时间可以为2～8小时，例如可以为5小时。

本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法，还包括：在反应完成后分离和纯化6,8-环三硫辛酸。具体地，在反应完成后，向反应液中加入第二溶剂，使过量的硫磺析出，经过滤得到澄清反应液；向该澄清反应液中加入水，6,8-环三硫辛酸析出，经过滤、水洗涤、干燥，得到6,8-环三硫辛酸。

更具体地，在反应完成后，降温至室温，向反应液中加入第二溶剂，使过量的硫磺等析出，该第二溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种，且优选乙醇或甲醇；第二溶剂用量可以为第二溶剂与第一溶剂的体积比为5:1～1:5，优选2:1～1:1，例如可以为1:1；而后，经过过滤得到澄清反应液，向该澄清反应液中加入水，6,8-环三硫辛酸析出，水的用量为水与第一溶剂和第二溶剂总量的体积比为1:3～3:1，优选2:1～1:1，例如可以为5:3；而后经过滤、水洗涤、干燥，得到6,8-环三硫辛酸粗品。

根据需要，可以对上述得到的6,8-环三硫辛酸粗品进行重结晶，从而能得到纯化的6,8-环三硫辛酸。具体地，向上述得到的6,8-环三硫辛酸加入第三溶剂，加热回流使其溶解，而后蒸馏出部分第三溶剂，将剩余物置于0℃～10℃下冷却结晶，且优选置于0℃～5℃下冷却结晶，经养晶、过滤、干燥，得到纯化的合格的6,8-环三硫辛酸。其中，所述第三溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、甲基叔丁基醚、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种，且优选丙酮；第三溶剂的用量为采用过量的第三溶剂加热回流来溶解6,8-环三硫辛酸，而后蒸馏出部分第三溶剂，使得剩余物处于出晶前的状态，处于1.5ml第三溶剂/g 6,8-环三硫辛酸～3.5ml第三溶剂/g 6,8-环三硫辛酸，若溶剂过多则会导致出晶失败或者收率较低，溶剂过少除杂效果较差。

有益效果

本发明提供了一种新的6,8-环三硫辛酸的制备方法，以硫辛酸为原料，通过一步反应得到6,8-环三硫辛酸，经过重结晶可以制备高纯的6,8-环三硫辛酸，且收率较高；反应物料、反应过程以及后处理都较为简便，且整个过程不产生有毒性气体硫化氢。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸质谱图；

图2是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸的核磁共振氢谱图；

图3是本发明实施例1制备的6,8-环三硫辛酸的核磁共振碳谱图；以及

图4是图3的核磁共振碳谱图在20-50ppm的放大图谱。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明的6,8-环三硫辛酸的制备方法作进一步的详细说明，且本发明的保护范围不限于以下实施例，列举这些实施例仅出于示例性目的而不以任何方式限制本发明。

实施例1

在100mL的反应瓶中，加入3g硫辛酸(0.0145mol)，并加入0.93g硫磺(0.029mol)，而后加入30ml DMF，升温到120℃，硫磺溶解，搅拌反应5h；反应结束后，降温到室温，加入30ml乙醇，析出过量的硫磺等无机杂质，过滤得到澄清反应液；向该反应液中加入100ml水，析出6,8-环三硫辛酸，过滤，并用50ml水洗涤三次，真空干燥，得6,8-环三硫辛酸粗品。

将6,8-环三硫辛酸粗品转移到50ml结晶瓶中，加入丙酮20ml，加热至回流，6,8-环三硫辛酸粗品完全溶解，而后蒸出12ml左右的丙酮，剩余丙酮量处于6,8-环三硫辛酸出晶前的状态，并将该结晶瓶放置在0℃～5℃之间结晶，养晶1h后，过滤、干燥，得到2.8g合格的6,8-环三硫辛酸，纯度为：99.1％，收率为：80.78％。

ESI-MS:236.9(M-H),475.0(2M-H)(参见图1)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57-1.86(m,7H),2.08-2.22(m,3H),3.08-3.32(m,3H),11.97(s,1H)(参见图2)。

13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:24.1,33.4,38.8-39.9,174.3(参见图3-图4)。

实施例2

在100mL的反应瓶中，加入3g硫辛酸(0.0145mol)，并加入0.93g硫磺(0.029mol)，而后加入30ml DMAC，升温到120℃，硫磺溶解，搅拌反应5h；反应结束后，降温到室温，加入30ml乙醇，析出过量的硫磺等无机杂质，过滤得到澄清反应液；向该反应液中加入100ml水，析出6,8-环三硫辛酸，过滤，并用50ml水洗涤三次，真空干燥，得6,8-环三硫辛酸粗品。

将6,8-环三硫辛酸粗品转移到50ml结晶瓶中，加入丙酮20ml，加热至回流，6,8-环三硫辛酸粗品完全溶解，而后蒸出12ml左右的丙酮，使得剩余丙酮用量处于6,8-环三硫辛酸出晶前的状态，并将该结晶瓶放置在0℃～5℃之间结晶，养晶1h后，过滤、干燥，得到2.9g合格的6,8-环三硫辛酸，纯度为：99.5％，收率为：83.67％。