一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物及其应用

技术领域

本发明涉及一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物及其应用。

背景技术

炎症是机体对于刺激产生的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍等，是人体对组织损伤或微生物入侵最重要的防御反应之一。在正常的生理条件下，由于炎症引起的免疫反应对宿主是有益的，然而过度的炎症，特别是慢性炎症，可导致免疫系统异常。常见的炎症如慢性乙肝、胃肠炎症、骨关节炎等具有较高的发病率。新型冠状病毒作为一种感染型肺炎，具有传播速度快、感染能力强等特点。各类炎症危害着人类的健康。目前临床上常用的抗炎药物以非甾体抗炎药为主，然而常见的非甾体抗炎药对胃肠道和肾脏都会产生明显的毒性。因此，探索炎症反应的发生机制，开发安全、高效的新型抗炎药具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物及其应用。

本发明采用的技术方案如下：

所述的一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物，其特征在于该类化合物具有如下结构通式：

其中R选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧基、甲酯基、乙酯基或者芳杂环。

进一步地，所述的一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物，具体选自下列之一：

所述的一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物的制备方法，化合物4a-4k的合成路线见以下反应式。以1,3-环己二酮1和2-氨基苯甲腈衍生物2a～2j为原料，对甲苯磺酸为催化剂，在甲苯回流状态下发生脱水缩合反应制得中间体3a～3j，3a～3j在CuCl和K

所述的一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明设计合成的9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮类化合物是一类新型的抗炎化合物，可用于炎症相关疾病的治疗，本发明通过实验验证具有优异的抗炎症效果。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

1.中间体及目标化合物的制备：

实施例1：9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4a)

在反应瓶中加入4.23mmol 2-氨基苯甲腈(4-2a)，12.69mmol环己烷-1,3-二酮，8.46mmol对甲苯磺酸水合物和20mL甲苯，回流反应6h。反应结束后倒出上层甲苯溶液，加水稀释，用10％氢氧化钠溶液将反应液调至碱性，向反应瓶中加入二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体4-3a，直接用于下一步反应。在反应瓶中加入4.71mmol中间体4-3a，1.70mmol无水碳酸钾，0.28mmol氯化亚铜和20mL四氢呋喃，回流反应6h。反应结束后加水稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA:MeOH:TEA＝20:10:1:1,v/v/v/v)，得到150mg黄色固体，收率为16.7％。

实施例2：9-氨基-5-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4b)

9-氨基-5-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将化合物4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2b(化合物4-2b中的取代基R，参照目标化合物4b中的取代基R)，反应得到黄色固体，收率为17.7％。

实施例3：9-氨基-6-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4c)

9-氨基-6-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将化合物4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2c(化合物4-2c中的取代基R，参照目标化合物4c中的取代基R)，反应得到黄色固体，收率为41.9％。

实施例4：9-氨基-7-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4d)

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9-氨基-7-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将化合物4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2d(化合物4-2d中的取代基R，参照目标化合物4d中的取代基R)，反应得到黄色固体，收率为41.3％。

实施例5：9-氨基-8-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4e)

9-氨基-8-溴-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将化合物4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2e(化合物4-2e中的取代基R，参照目标化合物4e中的取代基R)，反应得到黄色固体，收率为46.0％。

实施例6：9-氨基-5-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4f)

9-氨基-5-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将4-2a换成换成同等摩尔量的化合物4-2f(化合物4-2f中的取代基R，参照目标化合物4f中的取代基R)，反应得到淡黄色固体，收率为27.9％。

实施例7：9-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4g)

9-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2g(化合物4-2g中的取代基R，参照目标化合物4g中的取代基R)，反应得到淡黄色固体，收率为17.8％。

实施例8：9-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4h)

9-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2h(化合物4-2h中的取代基R，参照目标化合物4h中的取代基R)，反应得到淡黄色固体，收率为45.9％。

实施例9：9-氨基-8-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮(4i)

9-氨基-8-甲氧基-3,4-二氢吖啶-1(2H)-酮的合成步骤同4a，不同之处只是将4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2i(化合物4-2i中的取代基R，参照目标化合物4i中的取代基R)，反应得到淡黄色固体，收率为15.5％。

实施例10：9-氨基-8-氧代-5,6,7,8-四氢吖啶-2-羧酸甲酯(4j)

9-氨基-8-氧代-5,6,7,8-四氢吖啶-2-羧酸甲酯的合成步骤同4a，不同之处只是将4-2a换成同等摩尔量的化合物4-2j(化合物4-2j中的取代基R，参照目标化合物4j中的取代基R)，反应得到白色固体，收率为22.1％。

2.TNF-α抑制活性的测试

将大皿中的RAW264.7细胞重悬后，以1×10

表1化合物4a～4j对TNF-α的抑制活性

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。