含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法。

背景技术

高血压是最通常的心血管病，是全球范围内的重至公共卫生问题。欧洲心血管和高血压协作委员会年发表的高血压诊疗指南中明确指出，绝大多数的原发性高血压患者，尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗，无法用单一药物实现控制高血压的目的。单独使用一种抗高血压药物往往不能收到良好的疗效，小剂量联合使用不同类型的药物是目前被积极推荐的高血压治疗方案。

2009年10月16日美国批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦苯磺酸氨氯地平复合制剂上市，用于治疗高血压。该制剂以单片剂型结合了2种常用的抗高血压药物，ARB类药物替米沙坦和CCB类药物氨氯地平。替米沙坦与氨氯地平联合用药的优势包括：(1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用，显著降低血压，更好的保护靶器官；(2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病；(3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低；(4)固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性。

替米沙坦难溶于水，制备成制剂后，吸收差、生物利用度低，疗效差。为了保证替米沙坦的生物利用度，已经上市的替米沙坦制剂，都是将替米沙坦制备成钠盐后，再制备成制剂，最后在临床上使用，以便提高生物利用度和疗效。苯磺酸氨氯地平为弱酸性，当其处于碱性环境的时候，将使苯磺酸氨氯地平游离成氨氯地平。从氨氯地平的结构式中可以看出，有一个脂键，在碱性条件下易水解。在制剂中，替米沙坦钠是钠盐，带碱性，两种原料混合在一起，会产生配伍禁忌，将导致氨氯地平游离和水解，故两种活性成分直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与氨氯地平复方片剂，否则将引起氨氯地平的不稳定。

CN102008469A公开了一种在现有的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，该方法在制备过程中使用了有机溶剂，在后处理过程中给生产带来麻烦，且至生产过程中要严格控制有机溶剂的残存量，给检验过程增加难度，而且该专利的实施例中明确指出，按照其提出的方法制备的80mg/5mg规格样品在高湿(75％)与光照(4500Lx)条件下放置5天时溶出度有明显降低，10天时高湿(75％)条件下样品溶出度显示不合格，表明其制备的替米沙坦氨氯地平片的规格受限，适用范围窄。

CN101780078公开了替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，但是该方法对于制丸过程的要求极高，无法通过简单的制丸后混合等工艺控制达到要求，除需要精度极高的制丸设备外，操作人员对制丸过程的把控和调整十分重要，否则难以预期的圆整度和收率，最终导致难以混合均匀，产品质量难以保证，收率不稳定。

CN101052381公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，替米沙坦与氨氯地平被分置于不同的片层中，这种制备方法工艺复杂，且对设备的依赖程度高，整个压片过程需要对第一层、第二层的压力分别控制，且控制范围较小、因此控制难度较高。另外因双层压片机结构导致压片收率普遍偏低只有80％，远低于单层压片机的98％。

CN102488690公开了一种含有替米沙坦和氨氯地平的包衣片的制备方法，采用喷雾干燥工艺制备替米沙坦粉末与外加混合后压片，并对片剂包衣，隔离层及含有苯磺酸氨氯地平的包衣层。该工艺采用喷雾造粒工艺，该工艺获得颗粒含量波动较大，颗粒粒度小，且不均匀，后续压片稳定性差。并且目前国内相应的喷雾造粒的设备少，且热效率低，难以实现规模化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，药品质量稳定，溶出完全，质量与原研制剂一致；本发明还提供其制备方法，工艺简单，生产连续性好，机械化程度高，适合工业化生产。

本发明所述的含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，包括含有苯磺酸氨氯地平的微丸、含有替米沙坦的包衣层、以及两者之间的隔离层；所述含有苯磺酸氨氯地平的微丸由苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉、微晶纤维素丸芯组成，所述隔离层由羟丙甲纤维素、滑石粉组成，所述含有替米沙坦的包衣层由替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素组成。

优选的，所述含有苯磺酸氨氯地平的微丸由以下重量份数的原料组成：

所述隔离层由以下重量份数的原料组成：

羟丙甲纤维素 1-2份，

滑石粉 1-2份。

所述含有替米沙坦的包衣层由以下重量份数的原料组成：

优选的，所述含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，还包括山梨醇和硬脂富马酸钠两种外加辅料。

优选的，以重量份数计，山梨醇的含量为150-224.3份。

优选的，以重量份数计，硬脂富马酸钠的含量为10-15份。

本发明所述的含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(2)将羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于水中，得到隔离包衣液；

(3)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于水中，得到替米沙坦包衣液；

(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到苯磺酸氨氯地平微丸；继续喷入隔离包衣液，进行包衣，得到隔离微丸；继续喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(5)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

优选的，以重量份数计，步骤(1)中水的用量为30-40份，步骤(2)中水的用量为20-30份，步骤(3)中水的用量为400-500份；所用的水均为纯化水。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

(1)本发明的含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，采用包衣的方式将替米沙坦包衣至含有苯磺酸氨氯地平的丸芯上，同时替米沙坦包衣层与苯磺酸氨氯地平丸芯之间具有隔离层，药品质量稳定，溶出完全，质量与原研制剂一致；

(2)本发明的制备方法，工艺简单，生产连续性好，机械化程度高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。

实施例1

含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，处方(1000片用量)如下，以重量份数计：

含有苯磺酸氨氯地平的微丸：

隔离层：

羟丙甲纤维素 2g，

滑石粉 2g；

含有替米沙坦的包衣层：

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外加辅料：

山梨醇150g，

硬脂富马酸钠10g。

制备方法如下：

(1)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于40g纯化水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(2)将羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于30g纯化水中，得到隔离包衣液；

(3)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于500g纯化水中，得到替米沙坦包衣液；

(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到苯磺酸氨氯地平微丸；继续喷入隔离包衣液，进行包衣，得到隔离微丸；继续喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(5)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

实施例2

含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，处方(1000片用量)如下，以重量份数计：

含有苯磺酸氨氯地平的微丸：

隔离层：

羟丙甲纤维素 1g，

滑石粉 1g；

含有替米沙坦的包衣层：

外加辅料：

山梨醇 224.3g，

硬脂富马酸钠 15g。

制备方法如下：

(1)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于30g纯化水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(2)将羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于20g纯化水中，得到隔离包衣液；

(3)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于400g纯化水中，得到替米沙坦包衣液；

(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到苯磺酸氨氯地平微丸；继续喷入隔离包衣液，进行包衣，得到隔离微丸；继续喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(5)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

实施例3

含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂，处方(1000片用量)如下，以重量份数计：

含有苯磺酸氨氯地平的微丸：

隔离层：

羟丙甲纤维素 2g，

滑石粉 2g；

含有替米沙坦的包衣层：

外加辅料：

山梨醇 175g，

硬脂富马酸钠 15g。

制备方法如下：

(1)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于35g纯化水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(2)将羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于25g纯化水中，得到隔离包衣液；

(3)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于480g纯化水中，得到替米沙坦包衣液；

(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到苯磺酸氨氯地平微丸；继续喷入隔离包衣液，进行包衣，得到隔离微丸；继续喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(5)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

对比例1

本对比例在制备含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂时，不含隔离层，处方(1000片用量)如下，以重量份数计：

含有苯磺酸氨氯地平的微丸：

含有替米沙坦的包衣层：

外加辅料：

山梨醇150g，

硬脂富马酸钠10g。

制备方法如下：

(1)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于40g纯化水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(2)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于500g纯化水中，得到替米沙坦包衣液；

(3)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到苯磺酸氨氯地平微丸；继续喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(4)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

对比例2

本对比例在制备含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂时，隔离层中增加聚乙二醇，处方(1000片用量)如下，以重量份数计：

含有苯磺酸氨氯地平的微丸：

隔离层：

羟丙甲纤维素 2g，

聚乙二醇 1g，

滑石粉 2g；

含有替米沙坦的包衣层：

外加辅料：

山梨醇150g，

硬脂富马酸钠10g。

制备方法如下：

(1)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于40g纯化水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(2)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉均匀分散于30g纯化水中，得到隔离包衣液；

(3)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于500g纯化水中，得到替米沙坦包衣液；

(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到苯磺酸氨氯地平微丸；继续喷入隔离包衣液，进行包衣，得到隔离微丸；继续喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(5)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

对比例3

本对比例在制备含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂时，采用含有替米沙坦的微丸和含有苯磺酸氨氯地平的包衣层，处方(1000片用量)如下，以重量份数计：

含有替米沙坦的微丸：

替米沙坦 80g，

氢氧化钠 10g，

葡甲胺 30g，

羟丙甲纤维素 30g

微晶纤维素丸芯 100g；

隔离层：

羟丙甲纤维素 2g，

滑石粉 2g；

含有替米沙坦的包衣层：

苯磺酸氨氯地平 6.935g，

羟丙甲纤维素 3g，

滑石粉 0.5g；

外加辅料：

山梨醇150g，

硬脂富马酸钠10g。

制备方法如下：

(1)将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、羟丙甲纤维素均匀分散于500g纯化水中，得到替米沙坦包衣液；

(2)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉均匀分散于30g纯化水中，得到隔离包衣液；

(3)将苯磺酸氨氯地平、羟丙甲纤维素、滑石粉均匀分散于40g纯化水中，得到苯磺酸氨氯地平包衣液；

(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，喷入替米沙坦包衣液，进行包衣，得到替米沙坦微丸；继续喷入隔离包衣液，进行包衣，得到隔离微丸；继续喷入苯磺酸氨氯地平包衣液，进行包衣，得到替米沙坦氨氯地平微丸。

(5)将替米沙坦氨氯地平微丸与山梨醇、硬脂富马酸混合均匀，压片，即得替米沙坦氨氯地平片。

对比例4

市售替米沙坦氨氯地平片原研制剂-德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦氨氯地平片，商品名Twynsta，双层片，不含隔离层，批号：21D1239。

试验例1

以下按照中国药典稳定性试验指导原则，对实施例1-3和对比例1-2、对比例4的药物进行加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)。试验结果如表1-6所示。

表1

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表2

表3

表4

表5

表6

由表1-6的试验结果可以看出：

实施例1、实施例2、实施例3的加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)6个月稳定性考察结果优于原研制剂。

实施例1、实施例2、实施例3的加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)6个月稳定性考察结果优于对比例1。增加隔离层有助于提高制剂稳定性。

实施例1、实施例2、实施例3的加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)6个月稳定性考察结果与对比例2无明显差异，隔离层中增加聚乙二醇并无明显获益。

试验例2

按照中国药典稳定性试验指导原则，将实施例1和对比例3的药物进行光照试验(在照度为4500±500lx的条件下，且光源总照度应不低于1.2*10

表7

从表7可以试验结果可以看出：实施例1的光照试验10天考察结果优于对比例3。片剂由苯磺酸氨氯地平微丸、隔离层、替米沙坦的包衣层组成，光照稳定性更佳。