一种替罗非班中间体化合及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替罗非班中间体化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸替罗非班(tirofiban hydrochloride)，化学名为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐，由默克公司开发的第一款非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是目前国内唯一的血小板模GP IIb/IIIa受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特，对血小板GPIIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗性药物，结构式如下：

对于替罗非班合成工艺现有工艺大都以正丁基哌啶(吡啶)衍生物为底物，与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物。

如美国专利申请US5206373及文献盐酸替罗非班的合成[J].中国医药工业杂志，2012，43(6)：408-410.报道了以4-甲基吡啶为原料，无水四氢呋喃为反应溶剂，在正丁基锂的作用条件下与1-氯-3-溴丙烷反应合成4-(4-吡啶基)-氯丁烷盐酸盐，同时，以L-酪氨酸为原料，在双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)与吡啶环境下，与1-丁基磺酰氯反应生成N-丁磺酰基-L-酪氨酸，二甲基亚砜中N-丁磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶基)-氯丁烷盐酸盐在氢化钾作用下反应合成N-丁磺酰基-O-(4-吡啶基)丁基-L-酪氨酸，再以冰醋酸为溶剂，钯碳做催化剂，高压催化氢化得到化合物N-丁磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基-L-酪氨酸，盐酸成盐，制备得盐酸替罗非班:

文献Tetrahedron,1993,49；5767-5776.报道了以正丁基哌啶衍生物为底物，与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物：

研究以上工艺发现在正丁基哌啶(吡啶)衍生物与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架时会生成双取代杂质，且该杂质在后续提纯步骤中很难去除：

叶家林等在盐酸替罗非班的合成[J].化学研究与应用,2012,024(005):821-824.上以L-酪氨酸为原料，经酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化、成盐等6步反应得到盐酸替罗非班：

此法中Mitsunobu反应需使用三苯膦，生成的三苯氧膦难以除去，对环境有一定危害，并且该反应总收率仅有33％，不利于工业生产。

鉴于目前制备替罗非班在上述问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产替罗非班中间体化合物(S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-(4-(4-(吡啶-4-基)丁氧基)苯基)丙酸(酯)是目前需要解决的问题。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，寻找一种更好的制备替罗非班的方法，本发提供了一种新的替罗非班中间体化合物，及利用该新中间体制备盐酸替罗非班的新方法，该方法所制得的目标产品具有较高的纯度以及收率，并且反应条件温和，操作过程简便，生产成本更低的特点。

本发明的具体技术内容如下：

本发明第一方面提供了一种新的替罗非班中间体化合物，该化合物结构如式III所示：

本发明第二方面提供了该替罗非班中间体化合物III的制备方法，一种替罗非班中间体化合物III的制备方法包括以下步骤：将化合物II、碱A、催化剂加入有机溶剂A中，搅拌加入对甲苯磺酰氯后室温反应至反应结束后得化合物III：

优选地，所述的碱A选自三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、氢化钠中的一种，其中特别优选三乙胺。

优选地，所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、3,5-二甲基吡啶、3-氨基吡啶中的一种，其中特别优选4-二甲氨基吡啶。

优选地，所述的有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或其组合。

优选地，所述的化合物II、对甲苯磺酰氯、碱A、催化剂的投料摩尔比为1：2.5～3.5：3.5～4.5:0.01～0.1，优选1:3.0:4.0:0.015：。

在一优选方案中，反应结束后需进行后处理，具体步骤为：反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分液除去水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯重结晶得化合物III。

本发明第三方面提供了该新中间体化合物III用于制备盐酸替罗非班的方法：

一种替罗非班的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)：室温，向单口烧瓶中加入化合物IV、碱B，加入有机溶剂B低温搅拌，加入化合物III，继续恒温反应得化合物V；

步骤2)：将化合物V加入四氢呋喃及甲醇混合液中，加入氢氧化锂搅拌反应，反应结束后反应液调节pH后经异丙醇重结晶，所得中间体不经分离直接加入乙酸乙酯及盐酸得盐酸替罗非班。

优选地，步骤1)所述的碱B选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢化钠中的一种，其中特别优选叔丁醇钾。

优选地，步骤1)所述有机溶B选自干燥的乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种。

优选地，步骤1)所述化合物IV、化合物III、碱B的投料摩尔比为：1:1.0～2.0:2.5～3.5:，其中特别优选1：1.1：3.0。

优选地，步骤1)所述加入有机溶剂B后控温-5℃～5℃。

优选地，步骤2)所述化合物V、氢氧化锂的投料摩尔比为：1:1.20，其中特别优选1：1.2。

在一优选方案中，步骤1)反应结束后需进行后处理，具体步骤为：加入饱和氯化铵水溶液稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到化合物V。

在一优选方案中，步骤2)反应加入氢氧化锂反应后反应结束需进行后处理，具体步骤为：用稀盐酸酸调节pH＝8～9，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯洗涤后，用稀盐酸调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品用异丙醇重结晶后加入乙酸乙酯及盐酸中。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

1.提供了一种新的替罗非班中间体化合物，同时提供了利用该该新中间体简便高效的制备替罗非班的方法，整个合成方法操作简便，反应收率高；

2.采用该新中间体制备替罗非班可有效避免醚化反应，且无二取代杂质产生；

3.通过本技术所得的中间体化合物V具有较高的纯度与收率，适合工业化放大生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

对本发明得到的化合物结构确证：

HPLC峰面积归一化法：

色谱柱：YMC-Triart C

流动相：流动相A为缓冲溶液(取磷酸氢二钠0.79g和磷酸二氢钠2.46g，加水至1000ml)：甲醇(95：5)，B为乙腈

梯度洗脱：(0-20min：B 20％-35％，20-40min：B 80％，40-50min：B 80％-20％)；

柱温：40℃；

检测波长：230nm；

流速：1.5ml/min；

进样量：10μl；

保留时间：16.8min。

化合物III的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝645.8365[M+Na]

HPLC峰面积归一化法：

色谱柱：YMC-Triart C

流动相：A为缓冲溶液(取磷酸氢二钠0.79g和磷酸二氢钠2.46g，加水至1000ml)：甲醇(95：5)，B为乙腈；

梯度洗脱：0-20min：B 20％-35％，20-40min：B 80％，40-50min：B 80％-40％；

柱温：40℃；

检测波长：230nm；

流速：1.5ml/min；

进样量：10μl；

保留时间：16.8min。

ESI-HRMS(m/z)：645.8365[M+Na]

化合物I的表征：

HPLC峰面积归一化法：

色谱柱：YMC-Triart C

流动相：A为缓冲溶液(取磷酸氢二钠0.79g和磷酸二氢钠2.46g，加水至1000ml)：甲醇(95：5)，B为乙腈；

梯度洗脱：0-15min：B 30％-50％，15-40min：B 50％，40-45min：B 50％-30％；

柱温：35℃；

检测波长：230nm；

流速：1.5ml/min；

进样量：10μl；

保留时间：12.2min。

ESI-HRMS(m/z)：441.6023[M+H]

化合物III的制备

实施例1

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、三乙胺(80.92g，0.80mol)、4-二甲氨基吡啶(3.67g，0.03mol)和干燥二氯甲烷(200mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(114.39g，0.60mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末，收率98.4％，HPLC纯度99.92％。

实施例2

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、二异丙基乙胺(103.4g，0.80mol)、4-二甲氨基吡啶(3.67g，0.03mol)和干燥三氯甲烷(300mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(95.28g，0.50mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率94.3％，HPLC纯度99.55％。

实施例3

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、甲醇钠(43.20g，0.80mol)、4-二甲氨基吡啶(3.67g，0.03mol)和干燥乙腈(300mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(133.39g，0.7mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率94.8％，HPLC纯度99.48％。

实施例4

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、氢化钠(19.20g，0.80mol)、4-二甲氨基吡啶(2.44g，0.02mol)和干燥乙腈(200mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(114.33g，0.6mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率93.9％，HPLC纯度99.45％。

实施例5

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、二异丙基乙胺(103.4g，0.80mol)、4-二甲氨基吡啶(0.38g，2.0mmol)和干燥二氯甲烷(200mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(114.33g，0.6mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(100mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率94.5％，HPLC纯度99.32％。

实施例6

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、三乙胺(70.83g，0.7mol)、3,5-二甲基吡啶(3.21g，0.03mol)和干燥二氯甲烷(200mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(114.33g，0.6mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率94.4％，HPLC纯度99.54％。

实施例7

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、三乙胺(91.07g，0.9mol)、3-氨基吡啶(2.82g，0.03mol)和干燥二氯甲烷(200mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(114.33g，0.6mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率95.5％，HPLC纯度99.45％。

实施例8

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、三乙胺(60.71g，0.6mol)、4-二甲氨基吡啶(0.22g，1.8mmol)和干燥二氯甲烷(200mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(83.85g，0.44mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(200mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率88.9％，HPLC纯度98.85％。

实施例9

向单口瓶中加入化合物II(31.45g，0.20mol)、三乙胺(97.14g，0.96mol)、吡啶(1.90g，0.024mol)和干燥二氯甲烷(300mL)搅拌溶解，室温反应15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(141.01g，0.74mol)，恒温反应4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，分液除去水相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯(100mL)重结晶得到白色固体粉末III，收率86.3％，HPLC纯度97.55％。

化合物V的制备

实施例10

向单口瓶中加入化合物IV(32.94g，0.10mol)、叔丁醇钾(33.66g，0.30mol)和干燥乙醚(200mL)，0℃搅拌30分钟，加入化合物III(51.17g，0.11mol)，加入完毕后，恒温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到米黄色固体化合物V，收率98.9％，HPLC纯度99.80％。

实施例11

向单口瓶中加入化合物IV(32.94g，0.10mol)、叔丁醇钠(38.83g，0.30mol)和干燥乙醚(200mL)，-5℃搅拌30分钟，加入化合物III(46.51g，0.10mol)，加入完毕后，恒温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到黄色固化合物V，收率94.3％，HPLC纯度99.56％。

实施例12

向单口瓶中加入化合物IV(32.94g，0.10mol)、氢氧化钠(12.00g，0.30mol)和干燥乙醚(200mL)，5℃搅拌30分钟，加入化合物III(93.03g，0.20mol)，加入完毕后，恒温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到黄色固体化合物V，收率95.2％，HPLC纯度99.42％。

实施例13

向单口瓶中加入化合物IV(32.94g，0.10mol)、氢化钠(6.0g，0.25mol)和干燥四氢呋喃(200mL)，0℃搅拌30分钟，加入化合物III(51.17g，0.11mol)，加入完毕后，恒温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到黄色固体化合物V，收率94.1％，HPLC纯度99.51％。

实施例14

向单口瓶中加入化合物IV(32.94g，0.10mol)、叔丁醇钾(14.69g，0.35mol)和干燥二氯甲烷(200mL)，5℃搅拌30分钟，加入化合物III(51.17g，0.11mol)，加入完毕后，恒温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到黄色固体化合物V，收率95.2％，HPLC纯度99.40％。

实施例15

向单口瓶中加入化合物IV(32.94g，0.10mol)、叔丁醇钾(41.52g，0.37mol)和干燥二氯甲烷(200mL)，-8℃搅拌30分钟，加入化合物III(102.33g，0.22mol)，加入完毕后，恒温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(250mL)稀释，分离有机相，水相用乙醚萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，得到黄色固化合物V，收率88.2％，HPLC纯度98.70％。

盐酸替罗非班的制备

向单口瓶中加入化合物V(62.23g，0.10mol)、入四氢呋喃(200mL)、甲醇(70mL)、滴加氢氧化锂(5.03g，0.12mol，溶于70mL水中)水溶液，反应过夜。用1mol·L

对比实施例

将4-(4-氯丁基)吡啶盐酸盐(155.0g，1.0mol)、N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸(273.6g，0.9mol)和碘化钾(1.7g，10mmol)溶于DMSO(1.4L)中，搅拌下滴加4mol/L氢氧化钾溶液(550ml)，加完后于65℃搅拌反应12h。冷却至室温，反应液中加入水(1.5L)和甲基叔丁醚(800ml)，搅拌分液，水层缓慢滴加50％乙酸(约130ml)调至pH 4.8，室温搅拌5h，过滤，滤饼经水(500ml)洗涤，得米白色固体化合物V，mp 138～140℃，收率70.2％，HPLC纯度：95.35％。