一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别地，涉及一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法。此外，本发明还涉及一种包括上述合成方法获得的甲苯磺酸妥舒沙星中间体。

背景技术

甲苯磺酸妥舒沙星中间体3-氨基吡咯烷是重要的有机合成中间体，广泛应用于精细化学品的合成当中，其各类衍生物也广泛应用于农药以及医药的合成中。目前，该类化合物的合成路线主要有以下路线：

Pfizer公司在探索具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物在合成乙烯吡咯烷酮头孢菌素类药物中的应用，并公开关于3-氨基吡咯烷的合成方法，该制备过程使用了N-苄基-3-羟基吡咯烷作为原料，同时使用了易爆炸的叠氮化钠作为胺化试剂。其工艺路线如下：

US4785119公开了：1,2,4-三溴丁烷的胺化反应制备3-氨基吡咯烷。值得注意的是，由于1,2,4-三溴丁烷具有基因毒性而限制了该工艺在药物合成中的应用。其工艺路线如下：

EP1188744公开了：天门冬氨酸为原料制备3-氨基吡咯烷的工艺。该方法由天门冬氨酸为原料出发，经过6步反应得到含手性中心的(S)-3-氨基吡咯烷，反应复杂，且原料价格昂贵。其工艺路线如下：

CN201810649466，公开了关于吡咯硝基化后通过氢化还原制备3-氨基吡咯烷的工艺。该方法仅通过两步就可以将吡咯转化为3-氨基吡咯烷，但是由于硝酸的使用限制了它在工业中的应用。其工艺路线如下：

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综上所述，目前大多数路线需要使用氢化的方法去合成3-氨基吡咯烷及其衍生物，而氢化反应通常需要高压设备，氢气为易燃易爆物，在工业生产受到了较大的限制，同时部分路线使用的原料具有基因毒性或易燃易爆，反应效率较低。

发明内容

本发明提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体及其成方法，以解决现有的3-氨基吡咯烷以及衍生物的合成采用氢化方法，需要使用高压设备，制备方法复杂，且原料成本高，难以实现工业化生产的技术问题。

本发明采用的技术方案如下：

一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法，包括以下步骤：

S1、在碱性条件下，甘氨酸乙酯或其盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，获得N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯；

S2、在碱性条件下，N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应，获得N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯；

S3、N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯发生脱酯反应，获得N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮；

S4、N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮与胺源反应，获得N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷；

S5、在酸性条件下，N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷发生脱保护基反应，获得甲苯磺酸妥舒沙星中间体。总反应方程式如下：

进一步地，步骤S1中甘氨酸乙酯或其盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应的具体步骤包括：

将甘氨酸乙酯或其盐酸盐与二碳酸二叔丁酯溶解于溶剂中，并加入碱使反应体系形成碱性条件，甘氨酸乙酯或其盐酸盐与二碳酸二叔丁酯进行反应，反应完毕后，再加入有机溶剂混合，萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，获得N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯。

上述步骤S1中，甘氨酸乙酯盐酸盐的成本较低，且甘氨酸乙酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应较易发生，合成率高。叔丁氧羰基作为保护基团，容易进行反应，且得到的产物也容易脱去保护。

优选地，反应的温度为50℃～100℃，反应的时间为6h～24h，二碳酸二叔丁酯与甘氨酸乙酯或其盐酸盐的摩尔比值为0.5～5:1；碱与甘氨酸乙酯或其盐酸盐的摩尔比值为0.1～5:1。

更优选地，反应温度为75℃～85℃，反应的时间为11h～13h，二碳酸二叔丁酯与甘氨酸乙酯或其盐酸盐的摩尔比值为1～2:1；碱与甘氨酸乙酯或其盐酸盐的摩尔比值为2～4:1。以使得甘氨酸乙酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应充分，提高反应产率，提高甘氨酸乙酯盐酸盐的转化率。

进一步地，步骤S2中N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应的具体步骤包括：

将N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯溶解于溶剂中，并加入碱使反应体系形成碱性条件，N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯进行反应，反应完毕后，再加入有机溶剂混合，萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，获得N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯。

优选地，反应的温度为0℃～60℃，反应的时间为6h～24h，丙烯酸乙酯与N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯的摩尔比值为0.5～5:1；碱与N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯的摩尔比值为0.1～5:1。

更优选地，反应的温度为20℃～30℃，反应的时间为6h～12h，丙烯酸乙酯与N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯的摩尔比值为1～2:1；碱与N-叔丁氧羰基-甘氨酸乙酯的摩尔比值为2～4:1。

进一步地，步骤S3中N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯发生脱酯反应的具体步骤包括：

将N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯溶解于溶剂B中发生脱酯反应，反应完毕后，再加入有机溶剂混合，萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，获得N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮。

上述步骤S3中，我们考虑到叔丁氧羰基与-COOEt所处的位置不同，-COOEt处于羰基的α位，在反应过程中容易脱离，脱去-COOEt后生成的α位碳负离子易与氢结合，然而，叔丁氧羰基与氨相连稳定，因此，在此阶段不发生反应。通过实验，也确实证实了这一点。

与现有技术脱基团会同时脱去N上的保护基和吡咯环上的酯基相比，本步骤S3中只脱去了吡啶环上的3-甲酸乙酯，不会脱去N上的的叔丁氧羰基，从而省去了后续S4步骤还原反应时前为了保护吡咯环上的N基从而需要再在N上加保护基团的步骤。

优选地，有机溶剂采用乙酸乙酯；溶剂B采用甲苯。

优选地，反应的温度为100℃～150℃，反应的时间为15h～20h。

更优选地，反应的温度为110℃～150℃。反应的时间为18h～20h。

进一步地，步骤S4中N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮与胺源反应有两种合成方法，具体步骤包括：

方法一：

将N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮、催化剂和胺源溶解于溶剂A中进行反应，反应完毕后，再加入有机溶剂混合，萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，获得N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷。

上述步骤S4方法一中，羰基首先在反应过程中生成类亚胺中间体，催化剂催化(钯碳加氢或钯碳甲酸铵)条件下将类亚胺中间体还原为胺。上述反应时间随着反应温度的升高而缩短反应时间。催化剂通过催化作用，改变反应速率，一般在反应中不发生消耗，因此用量较低。

优选地，催化剂采用钯催化剂；和/或，胺源采用甲醇胺或甲酸铵；和/或，溶剂A采用乙醇与水一定体积比例的混合溶液；和/或，有机溶剂采用乙酸乙酯。

更优选地，上述溶剂A中乙醇与水的体积比为5～15∶1。

优选地，反应的温度为0℃～60℃，反应的时间为12h～24h；胺源与N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比值为0.5～10：1；催化剂与N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比值为0.01～1:1。

更优选地，反应的温度为40℃～50℃，反应的时间为20h～24h；胺源与N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比值为2～3:1；催化剂与N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比值为0.05～0.2:1。

方法二：

将N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮、催化剂钛酸四异丙酯和胺源溶解于溶剂A中进行反应，再加入还原剂继续反应，反应结束后加水停止反应，再加入有机溶剂混合，萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，获得N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷。

优选地，还原剂为采用硼氢化钠；和/或，胺源采用氨甲醇溶液或甲酸铵和/或，溶剂A采用乙醇与水一定体积比例的混合溶液；和/或，有机溶剂采用乙酸乙酯。

更优选地，上述溶剂A中乙醇与水的体积比为5～15∶1。

上述步骤S4方法二中，钛酸四异丙酯首先与羰基配位生成易与氨发生胺化的过渡态，然后在还原剂硼氢化钠的作用下发生氢化取代，得到目标产物。如若反应中无添加钛酸四异丙酯，则该体系不发生反应，添加钛酸四异丙酯发生反应，钛酸四异丙酯与羰基配位生成了易于胺化的中间体。在此过程在，反应时间与反应温度的范围呈负相关关系。

优选地，反应的温度为0℃～60℃，反应的时间为8h～24h，继续反应的时间为2h～10h。

更优选地，反应的温度为40℃～50℃，反应的时间为20h～24h；继续反应的时间为3h～6h。

优选地，钛酸四异丙酯、N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮与胺源的摩尔比值为0.2～2：1：0.5～10；还原剂与N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比值为1.1～2：1。

当钛酸四异丙酯、N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮与胺源的摩尔比值为0.2～2：1：0.5～10时，可以有效的促进反应极性，提高反应转化率，但钛酸四异丙酯、胺源摩尔比的进一步增加会提高成本。

更优选地，钛酸四异丙酯、N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮与胺源的摩尔比为0.6∶1∶2。

进一步地，步骤S5中N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷发生脱保护基反应的具体步骤包括：

将N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷溶解于溶剂中，并加入酸溶液使反应体系形成酸性条件，N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷发生脱保护基反应，反应完毕后，再加入有机溶剂混合，萃取，收集有机相，重结晶，干燥，获得甲苯磺酸妥舒沙星中间体。

优选地，反应的温度为0℃～60℃，反应的时间为12h～24h；酸溶液与N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷的摩尔比值为0.5～2：1；酸溶液采用盐酸乙醇溶液。

更优选地，酸溶液采用每1L乙醇中加入5.4mol的HCl。其中，HCl可以是氯化氢气体，也可以是盐酸乙醇溶液或盐酸乙酸乙酯溶液。

根据本发明的另一方面，还提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体，采用上述甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法制备而成。

与现有的合成方法相比，本发明采用的甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法具有以下有益效果：

1、起始原料甘氨酸乙酯或其盐酸盐，来源广泛、价格低廉，并采用相对价格较低的硼氢化钠和钛酸四异丙酯替代昂贵的钯碳还原氢化方法合成，且收率略高，节约了成本。

2、各合成步骤简短、操作简便，反应条件温和，易于操作和控制，采用常规反应设备即可；整体工艺收率高，总收率可到60％以上，优选条件总收率可达89％。

3、合成过程中副产物少，各中间体易纯化，产品纯度高。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明实施例1的N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯氢谱图；

图2是本发明实施例1的N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯氢谱图；

图3是本发明实施例1的N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮氢谱图；

图4是本发明实施例1的N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷氢谱图；

图5是本发明实施例1的3-氨基吡咯烷HPLC-MS色谱图；

图6是本发明实施例1的3-氨基吡咯烷HPLC-MS质谱图；

图7是本发明实施例2的3-氨基吡咯烷HPLC-MS色谱图；

图8是本发明实施例2的3-氨基吡咯烷HPLC-MS质谱图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

实施例中的粗产率表示为反应完毕后不经过精制处理，产物中含有少部分溶剂，即粗产率可能会超过百分之百。

具体实施例

实施例1

S1、中间体N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯(2)的合成

称量甘氨酸乙酯盐酸盐(30.0g，214.9mmol，1.0equiv)以及二碳酸二叔丁酯(54.5g，249.3mmol，1.2equiv)加入到体积为500mL的单口瓶中，加入三乙胺(59.6g，588.9mmol，2.7equiv)以及乙醇(100mL)，加完后搅拌均匀，80℃反应12h，反应完毕后，将反应体系浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，再通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体2N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯粗品(45.3g，粗产率≥99％)。

如图1所示，N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯的氢谱检测：

S2、中间体N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯(3)的合成

将中间体2N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯粗品(45.3g)以及丙烯酸乙酯(54.5g，249.3mmol，1.1equiv)加入到体积为500mL的单口瓶中，加入三乙胺(59.6g，588.9mmol，2.7equiv)以及乙醇(100mL)，加完后搅拌均匀，25℃反应11h，反应完毕后，将反应体系浓缩后，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体3N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯粗品(58.2g，粗产率≥99％)。

如图2所示，N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的氢谱检测：

S3、中间体N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(4)的合成

将中间体3N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯粗品(58.2g)加入到体积为500mL的单口瓶中，加入甲苯(100mL)以及乙醇(100mL)，加完后搅拌均匀，110℃反应18h，反应完毕后，将反应体系浓缩后，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮粗品(43.3g，粗产率≥99％)。

如图3所示，N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的氢谱检测：

S4、中间体N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(5)的合成

在中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮粗品(43.3g)中加入钛酸四异丙酯(39.88g，11.9mmol，0.6equiv)以甲醇氨(66.8mL，467.8mmol，2.0equiv)，加入乙醇(100mL)，搅拌均匀，在50℃反应温度条件下，反应24h，再加入硼氢化钠(13.2g，350.8mmol，1.5equiv)，反应3h，加入10mL水淬灭反应，浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，再通过干燥、过滤、浓缩，得中间体5N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷粗品(49.9g，粗产率≥99％)。

如图4所示，N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷的氢谱检测：

S5、甲苯磺酸妥舒沙星中间体(6)的合成

在中间体5N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮粗品(49.9g)中加入盐酸乙醇溶液(199.5mL，1076.4mmol，4.0equiv)，加入乙醇(50mL)，搅拌均匀，在50℃反应温度条件下，反应24h，反应完毕后，将反应体系浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，重结晶(乙醇为非良性溶剂，水为良性溶剂)，过滤干燥，获得产物6 3-氨基吡咯烷二盐酸盐，即甲苯磺酸妥舒沙星中间体(30.4g，相对甘氨酸乙酯摩尔量总收率为89％)。

图5、图6分别为3-氨基吡咯烷的色谱图、质谱图。

元素分析：实理论值：C，30.21％，H，7.60％，N，17.61％；测值：C，30.23％，H，7.63％，N，17.59％，与理论值相符。

实施例2

实施例2中S1、S2、S3的投料与实施例1一致，与实施例1的区别仅为S4步骤。

S4、中间体N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(5)的合成

在中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮中加入钯碳催化剂(钯含量为10％，13.98g，11.9mmol，0.05equiv)以及甲酸铵(29.4g，467.8mmol，2.0equiv)，加入乙醇(200mL)以及水(20mL)，搅拌均匀，在50℃反应温度条件下，反应24h，反应完毕后，将反应体系浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，再通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体5N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷。

根据实施例1中S5步骤的合成条件，获得产物6 3-氨基吡咯烷二盐酸盐，即甲苯磺酸妥舒沙星中间体(25.3g，相对甘氨酸乙酯摩尔量总收率为74％)。

图7、图8分别为3-氨基吡咯烷的色谱图、质谱图。

实施例3

S1、中间体N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯(2)的合成

称量甘氨酸乙酯盐酸盐(30.0g，214.9mmol，1.0equiv)以及二碳酸二叔丁酯(54.5g，249.3mmol，1.2equiv)于体积为500mL的单口瓶中，加入三乙胺(59.6g，588.9mmol，2.7equiv)以及乙醇(100mL)，加完后搅拌均匀，50℃反应10h，反应完毕后，将反应体系浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，再通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体2N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯。

S2、中间体N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯(3)的合成

将中间体2N-叔丁氧羰基甘氨酸乙酯以及丙烯酸乙酯(54.5g，249.3mmol，1.1equiv)加入到体积为500mL的单口瓶中，加入三乙胺(59.6g，588.9mmol，2.7equiv)以及乙醇(100mL)，加完后搅拌均匀，50℃反应24h，反应完毕后，将反应体系浓缩后，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体3N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯。

如图2所示，N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的氢谱检测：

S3、中间体N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(4)的合成

将中间体3N-叔丁氧羰基-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯加入到体积为500mL的单口瓶中，加入甲苯(100mL)以及乙醇(100mL)，加完后搅拌均匀，100℃反应18h，反应完毕后，将反应体系浓缩后，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，通过干燥、过滤、浓缩，获得中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮。

如图3所示，N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的氢谱检测：

S4、中间体N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(5)的合成

称量中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮，加入钛酸四异丙酯(39.88g，11.9mmol，0.6equiv)以甲醇氨(66.8mL，467.8mmol，2.0equiv)，加入乙醇(100mL)，搅拌均匀，在35℃反应温度条件下，反应10h，再加入硼氢化钠(13.2g，350.8mmol，1.5equiv)，反应3h，加入10mL水淬灭反应，浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，再通过干燥、过滤、浓缩，得中间体5N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷。

如图4所示，N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷的氢谱检测：

S5、甲苯磺酸妥舒沙星中间体(6)的合成

称量中间体5N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮，加入盐酸乙醇溶液(190.0mL，1025.2mmol，4.0equiv)(每1L乙醇中加入5.4mol的HCl气体)，加入乙醇(50mL)，搅拌均匀，在40℃反应温度条件下，反应20h，反应完毕后，将反应体系浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，重结晶(乙醇为非良性溶剂，水为良性溶剂)，过滤干燥，获得产物63-氨基吡咯烷二盐酸盐，即甲苯磺酸妥舒沙星中间体(27.6g，相对甘氨酸乙酯摩尔量总收率为81％)。

对比例1

对比例1中S1、S2、S3的投料与实施例1一致，与实施例1的区别仅为S4步骤中的胺源不同。

称量中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(43.3g，233.9mmol，1.0equiv)，加入钛酸四异丙酯(39.88g，11.9mmol，0.6equiv)以甲酸铵(73.6gmL，1169.5mmol，5.0equiv)，加入乙醇(100mL)，搅拌均匀，在50℃反应温度条件下，反应24h，再加入硼氢化钠(13.2g，350.8mmol，1.5equiv)，反应3h，加入10mL水淬灭反应，浓缩，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，收集有机相，再通过干燥、过滤、浓缩，未检测中间体5N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷生成。即当氨源为甲酸铵时，不能检测到中间体5N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷生成。

对比例2

与实施例1的区别仅为S4步骤中的中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮、钛酸四异丙酯、甲醇氨、硼氢化钠的加入量。投料比及收率见下表1：

表1

从上表1中可以看出，

试验1：当反应体系中不加入钛酸四异丙酯的时，中间体4与甲醇氨、硼氢化钠不反应；

试验2-4：当钛酸四异丙酯与中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比为小于0.6时，随着钛酸四异丙酯加入量的增加，产物的粗产率逐步增加；但当其摩尔比大于0.6时，产物的粗产率基本保持不变；

试验3、5、6：当硼氢化钠与中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比为小于1.5时收率会有所降低，而当其摩尔比大于1.5当量时产物的粗产率基本不变；

试验3、7、8：甲醇氨与中间体4N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮的摩尔比小于2.0时，粗产率明显降低，而当其摩尔比高于2.0时基本不影响反应的收率。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。