一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及溴代芳烃类化合的合成工艺，更具体地说是涉及一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺。

背景技术

芳基卤化物作为各种官能团转化前体的重要性使得对这类化合物的合成及其制备具有深远的意义。溴代芳烃作为芳基卤化物中的重要组成部分，被广泛地应用于天然产物、药物、染料和高分子材料等重要有机化合物的合成反应中。

溴代芳烃参与的反应主要分为两种：①溴代芳烃与金属(如镁或锂)反应转化为有机金属化合物，之后再与其它各类化合物发生反应，合成所需目标化合物；②在过渡金属催化下与不同的底物发生偶联反应，如Heck、Stille、Negishi Ullmann、Kumada、Sonogashira、Suzuki和Buchwald-Hartwig等交叉偶联反应，广泛用于C-C键、C-O键、C-N键及其他碳杂键的构建反应。

溴代芳烃的合成方式又可以分为直接溴代法和间接溴代法。相比于各种间接制备法，芳烃的直接溴代因其步骤短而更为常用。然而，实现芳环单溴化和区域选择性仍具有挑战性，特别是对于高度活化的芳香族底物，如苯酚及其衍生物，已报道了许多选择性单溴化试剂，包括液溴、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶鎓、四丁基三溴化铵、四丙基九溴化铵、三溴化1-丁基-3-甲基咪唑、三溴化钾十八冠六络合物、六亚甲基四胺-溴络合物和DABCO衍生的溴络合物等。这些试剂虽然已经在研究中实现区域选择性溴代的目标，但仍存在价格昂贵和使用不便利的缺点。3-甲氧基苯甲酸作为众多溴代底物中的一员，在甲氧基对位选择性溴代合成2-溴-5-甲氧基苯甲酸并使其实现产业化仍具有挑战。2-溴-5-甲氧基苯甲酸是合成更复杂的药物和生物活性化合物的中间体，如尿石素A和达利多雷生。

Weimar,C.等人(Arch.Pharm.1991,324,509)公开了2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺，采用液溴做为溴化试剂，以水作为溶剂，在氢氧化钠存在下，选择性地在甲氧基对位进行溴化反应。

Cozza,G.等人(Chem.Med.Chem.2011,6,2273)以及CN 106831397公开了2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺，采用液溴做为溴化试剂，以乙酸作为溶剂，选择性地在甲氧基对位进行溴化反应。

Wu,Y.-Q.等人(Synth.Commun.2020,50,813)公开了以NBS为溴源的2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺。

CN112250562公开了一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺，所述合成工艺以NIS为溴化试剂，二氯甲烷为溶剂，在浓硫酸、溴化钾和红磷的存在下，使3-甲氧基苯甲酸在甲氧基对位实现溴代。CN112250562公开的方法中试剂使用过于复杂，且产生大量含磷废水，环保压力较大。

基于以上原因，由于芳基溴化物的重要性，仍然需要引入制备这些化合物的新方法，以提高选择性和产物的产率、简化操作和缩短反应时间。这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

有鉴于此，为了解决现有合成技术中的诸多不足，本发明人对(式1)化合物的化学合成工艺进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，提供了一种简便高效地合成2-溴-5-甲氧基苯甲酸的方法，并对其进行了产业化放大研究，HPLC纯度可达99.5％以上。

本发明为实现上述目的，采用以下技术方案实现：

本发明的合成路线如下所示：

式(1)所示化合物2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺，包括以下步骤：

(1)溴代反应：在有机酸中，按序投入式(2)化合物3-甲氧基苯甲酸、碱金属溴化物和溴酸盐，反应完成后，将反应液升温，使得体系全溶，冷却结晶，过滤，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料；

(2)2-溴-5-甲氧基苯甲酸的精制：向步骤(1)所得的2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料中加入有机溶剂，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；干燥得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品。优选的，式(1)所示化合物2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成工艺，包括以下步骤：

溴代反应：洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入有机酸，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸、碱金属溴化物和溴酸盐，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。

2-溴-5-甲氧基苯甲酸的精制：将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入有机溶剂，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品。

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述有机酸为乙酸、丙酸、异丁酸、二氟乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。

最优选地，所述有机酸为三氟乙酸。

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述碱金属溴化物和溴酸盐组合为LiBr/NaBrO

最优选地，所述碱金属溴化物和溴酸盐组合为KBr/KBrO

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述碱金属溴化物和溴酸盐组合的摩尔比例为1:1～3:1，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述有机酸与3-甲氧基苯甲酸的质量比例为5:1～10:1，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述3-甲氧基苯甲酸与溴化物和溴酸盐组合中的总溴摩尔比为1:1～1:2，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述溴代温度为25～35℃，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成工艺中，所述溴代反应中所述结晶温度为5～15℃，该范围包括了其中的任何子区间范围。

在本发明的所述合成工艺中，所述2-溴-5-甲氧基苯甲酸的精制中所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二氟乙酸、三氟乙酸和乙酸中的一种或多种。

最优选地，所述有机溶剂为三氟乙酸。

在本发明的所述合成工艺中，所述产品的干燥条件为-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，该范围包括了其中的任何子区间范围。

本发明还提供所述式(2)化合物3-甲氧基苯甲酸制备方法，包括以下步骤：

在甲醇中加入间羟基苯甲酸，搅拌均匀；加入浓硫酸，升温至回流，保温反应；反应完毕，浓缩蒸出甲醇至无液体流出；降温，滴加碱液，滴加完毕，保温反应；升温，保温反应至终点；加水稀释，酸化析晶，保温析晶，过滤，洗涤，干燥，得间甲氧基苯甲酸。

其中，间甲氧基苯甲酸、甲醇、浓硫酸质量(体积)比为1:3:2.2；反应温度为甲醇沸点；碱液为氢氧化钠溶液；酸化剂为硫酸；干燥温度为80℃。027]根据实施例之一，本发明的合成工艺，包括以下步骤：

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00kg)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50kg)、溴化钾(2.01kg)和溴酸钾(1.36kg)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(21.00kg)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品，色谱纯度＞99.0％。

本发明通过选择3-甲氧基苯甲酸为起始原料，使用KBr/KBrO

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1:

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(2.01g)和溴酸钾(1.36g)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(21.00g)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，4.52g，产率85％，HPLC纯度>99.0％)。

除将其中的三氟乙酸分别替换为如下的有机酸外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例2-5，所使用有机酸和相应产物的产率及纯度如下表所示。

实施例6:

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(2.01g)和溴酸钾(1.36g)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(17.5g)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，4.71g，产率88.6％，HPLC纯度98.5％)。

实施例7：

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(2.01g)和溴酸钾(1.36g)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(35.0g)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，3.95g，产率74.2％，HPLC纯度>99.0％)。

除将其中的KBr/KBrO

实施例15

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(2.01g)和溴酸钾(2.82g)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(21.00g)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，4.23g，产率79.5％，HPLC纯度>99.0％)。

实施例16

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(3.02g)和溴酸钾(1.36g)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(21.00g)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，4.42g，产率83％，HPLC纯度>99.0％)。

实施例17

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00g)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50g)、溴化钾(4.02g)和溴酸钾(2.72g)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(35.0g)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，4.76g，产率89.5％，HPLC纯度98.4％)。

除将其中的三氟乙酸分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例18-25，所使用有机溶剂和相应产物的产率及纯度如下表所示。

实施例26

洁净反应釜用氮气置换三次后，往反应釜里加入三氟乙酸(35.00kg)，开启搅拌，按序投入3-甲氧基苯甲酸(3.50kg)、溴化钾(2.01kg)和溴酸钾(1.36kg)，控制釜内温度为25～35℃，搅拌反应12h后取样液相中控(原料≤0.5％)，如不合格，继续保温反应，每隔两小时取样分析一次，直到合格；将反应液升温至50～70℃，使得体系全溶，保温3～5h。冷却至5～15℃条件下结晶5～10h，过滤，洗涤，过滤至干，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料。将2-溴-5-甲氧基苯甲酸粗品湿料称重转移至结晶釜，加入三氟乙酸(21.00kg)，搅拌加热至50～70℃，完全溶解后保温1～2h，缓慢冷却至5～15℃析晶5-10h，过滤至干；滤饼在-0.10～-0.08MPa，60～70℃真空下干燥24h，干燥失重在0.5％以内，合格后停止干燥，否则继续干燥，每小时取样检测，直至合格，得2-溴-5-甲氧基苯甲酸纯品(白色至类白色固体，4.75kg，产率89％，HPLC纯度>99.0％)。

实施例27

在洁净的反应釜中依次投入甲醇(150mL)和间甲氧基苯甲酸(50g)，开启搅拌，滴加浓硫酸(110g)，滴加完毕升温至回流，保温反应12h；反应完毕，浓缩蒸出甲醇至无液体流出；降温至25～30℃，滴加30％氢氧化钠溶液，滴加完毕，保温反应8h；升温至70～80℃，保温反应至终点；加水稀释，硫酸酸化析晶，降温至10～15℃，保温析晶5h，过滤，洗涤，80℃真空干燥，得间甲氧基苯甲酸(47.4g，产率86％)。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。