一种高浓度酒石酸泰万菌素制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种酒石酸泰万菌素制剂及其制备方法。

背景技术

酒石酸泰万菌素是酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的简称，是新一代的大环内酯类禽畜专用抗生素，是以泰乐菌素为原料，经过乙酰化、异戊酰化、醇解反应而得。对支原体、螺旋体革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如：猪支原体、禽败血支原体、链球菌、巴氏杆菌、胸膜放线菌、胞内劳森菌、产气荚膜梭菌(魏氏梭菌)等均具有高度敏感性。泰万菌素还具有增强非特异性免疫、抑制蓝耳病病毒在巨噬细胞的复制、促生长的功能，是一种更适合规模化猪场发展的全能性抗生素。泰万菌素通过与细菌50S大亚基结合，竞争性抑制核糖体的合成，阻止肽链的延伸复制，影响蛋白质合成和功能，抑制细菌繁殖，从而达到抑菌效果，同时还具有抗炎的效果。

目前市场上关于酒石酸泰万菌素的制剂大部分均是粉剂和预混剂，酒石酸泰万菌素水溶性有限，临床使用存在不便，生物利用度低。专利202210894668.X提供了一种酒石酸泰万菌素溶液的制备方法，但其在临床使用中稳定性较差，有效成分存在降解，影响疗效。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种溶解性好、稳定性佳、疗效确切的酒石酸泰万菌素溶液，同时丰富了酒石酸泰万菌素的制剂品种，操作简便，适用于大生产。

本发明提供了一种酒石酸泰万菌素制剂，包括助溶剂、防腐剂、络合剂、抗氧化剂和pH缓冲剂，所述助溶剂为聚乙烯吡咯烷酮K30和L-精氨酸。聚乙烯吡咯烷酮K30作为助溶剂，与L-精氨酸联用可大幅提高酒石酸泰万菌素的溶解性。优选的，聚乙烯吡咯烷酮K30与L-精氨酸的质量比为2：15～1：1，进一步为2：15、3：15、4：15、5：15、6：15、7：15、8：15、9：15、10：15、11：15、12：15、13：15、14：15、15：15。

优选的是，所述络合剂为EDTA-2Na且所述pH缓冲剂为磷酸氢二钠。EDTA-2Na与磷酸氢二钠的联用能够提高酒石酸泰万菌素的稳定性，尤其是在自来水中的稳定性，防止主成分降解而影响疗效。优选的，EDTA-2Na与磷酸氢二钠的质量比为1：100-1：10，进一步为1：100、1：90、1：80、1：70、1：60、1：50、1：40、1：30、1：20、1：10。

上述任一项优选的是，所述防腐剂为山梨酸钾。

上述任一项优选的是，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠。

上述任一项优选的是，所述酒石酸泰万菌素制剂包括如下剂量的：酒石酸泰万菌素200～500g，聚乙烯吡咯烷酮K30 20～50g，山梨酸钾2～8g，L-精氨酸50～150g，EDTA-2Na1～5g，亚硫酸氢钠10～20g，磷酸氢二钠50～100g，水补充至1000ml。优选的，所述水为纯化水。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有酒石酸泰万菌素200、250、300、350、400、450、500g。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有聚乙烯吡咯烷酮K30 20、25、30、35、40、45、50g。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有山梨酸钾2、3、4、5、6、7、8g。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有L-精氨酸50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150g。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有EDTA-2Na 1、2、3、4、5g。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有亚硫酸氢钠10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20g。

优选的，1000ml所述酒石酸泰万菌素制剂中含有磷酸氢二钠50、60、70、80、90、100g。

本发明还提供了上述任一项所述的酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：取水，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，搅拌溶解；

步骤2：加入处方量酒石酸泰万菌素、L-精氨酸，搅拌溶解完全；

步骤3：依次加入磷酸氢二钠、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、山梨酸钾，搅拌溶解澄清；

步骤4：用水补齐至全量；

步骤5：过滤，分装，灭菌。

在本发明一项优选实施方式中，技术方案为将以下质量的原料：酒石酸泰万菌素200～500g，聚乙烯吡咯烷酮K30 20～50g，山梨酸钾2～8g，L-精氨酸50～150g，EDTA-2Na 1～5g，亚硫酸氢钠10～20g，磷酸氢二钠50～100g，水补充至1000ml。

按照如下制备方法制备酒石酸泰万菌素制剂：

1.取水，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，搅拌溶解；

2.加入处方量酒石酸泰万菌素、L-精氨酸，搅拌溶解完全；

3.依次加入磷酸氢二钠、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、山梨酸钾，搅拌溶解澄清；

4.用纯化水补齐至全量；

5.过滤，分装，在121℃灭菌15分钟即得。

优选的，所述水为纯化水。

本发明具有的技术优点：

1、聚乙烯吡咯烷酮K30作为助溶剂，与L-精氨酸联用可大幅提高其溶解性，同时使溶解速度加快。

2、磷酸氢二钠为pH缓冲剂，令人意外的是，与EDTA-2Na联用可提高其在自来水中的稳定性，防止主成分降解而影响疗效。

3、为酒石酸泰万菌素提供一种新剂型，可以提高产能，降低成本，增加收益。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进行更加清晰、完整的描述，但所描述的实例仅是本发明一部分实施例，并非全部。所述实施例为帮助理解本发明，不应依此来局限本发明的保护范围。

实施例1

酒石酸泰万菌素200g，聚乙烯吡咯烷酮K30 20g，山梨酸钾2g，L-精氨酸50g，EDTA-2Na 1g，亚硫酸氢钠10g，磷酸氢二钠50g，纯化水补充至1000ml。

具体制备步骤如下：

1、取纯化水，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，搅拌溶解；

2、加入处方量酒石酸泰万菌素、L-精氨酸，搅拌溶解完全；

3、依次加入磷酸氢二钠、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、山梨酸钾，搅拌溶解澄清；

4、用纯化水补齐至全量；

5、过滤，分装，在121℃灭菌15分钟即得。

实施例2

酒石酸泰万菌素350g，聚乙烯吡咯烷酮K30 35g，山梨酸钾5g，L-精氨酸100g，EDTA-2Na 3g，亚硫酸氢钠15g，磷酸氢二钠75g，纯化水补充至1000ml。

具体制备步骤同实施例1。

实施例3

酒石酸泰万菌素500g，聚乙烯吡咯烷酮K30 50g，山梨酸钾8g，L-精氨酸150g，EDTA-2Na 5g，亚硫酸氢钠20g，磷酸氢二钠100g，纯化水补充至1000ml。

具体制备步骤同实施例1。

对比例1

酒石酸泰万菌素380g，聚乙烯吡咯烷酮K30 35g，山梨酸钾5g，EDTA-2Na 3g，亚硫酸氢钠15g，磷酸氢二钠75g，纯化水补充至1000ml。

具体制备步骤如下：

1、取纯化水，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，搅拌溶解；

2、加入处方量酒石酸泰万菌素，搅拌溶解完全；

3、依次加入磷酸氢二钠、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、山梨酸钾，搅拌溶解澄清；

4、用纯化水补齐至全量；

5、过滤，分装，在121℃灭菌15分钟即得。

对比例2

酒石酸泰万菌素350g，聚乙烯吡咯烷酮K30 35g，山梨酸钾5g，L-精氨酸100g，EDTA-2Na 3g，亚硫酸氢钠15g，纯化水补充至1000ml。

具体制备步骤如下：

1、取纯化水，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，搅拌溶解；

2、加入处方量酒石酸泰万菌素、L-精氨酸，搅拌溶解完全；

3、依次加入EDTA-2Na、亚硫酸氢钠、山梨酸钾，搅拌溶解澄清；

4、用纯化水补齐至全量；

5、过滤，分装，在121℃灭菌15分钟即得。

对比例3

酒石酸泰万菌素350g，聚乙烯吡咯烷酮K30 35g，山梨酸钾5g，L-精氨酸100g，亚硫酸氢钠15g，磷酸氢二钠75g，纯化水补充至1000ml。

具体制备步骤如下：

1、取纯化水，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，搅拌溶解；

2、加入处方量酒石酸泰万菌素、L-精氨酸，搅拌溶解完全；

3、依次加入磷酸氢二钠、亚硫酸氢钠、山梨酸钾，搅拌溶解澄清；

4、用纯化水补齐至全量；

5、过滤，分装，在121℃灭菌15分钟即得。

溶解性试验：

由试验可知，对比例1的制剂中最多可溶解380g酒石酸泰万菌素。将实施例3和对比例1比较可知，聚乙烯吡咯烷酮K30与L-精氨酸联用可显著提高其溶解性，从而增大产能，降低成本，增加收益。

临床使用稳定性试验：

将实施例2、对比例2和对比例3同时使用自来水进行试验，检测泰万菌素A。

试验方案：分别取实施例2、对比例2和对比例3的制剂各1ml，加入到1L自来水中，搅拌均匀，分别于0h、2h、4h、6h和8h进行检测。

试验结果见表1。

表1临床使用稳定性试验结果

从表1可以看出，实施例2和对比例2、对比例3比较，实施例2临床使用更稳定。由此得出，磷酸氢二钠与EDTA-2Na联合使用可以显著提高其在自来水中的稳定性。