一种盐酸二甲苯胺噻嗪的制备方法

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种盐酸二甲苯胺噻嗪的制备方法。

背景技术

盐酸二甲苯胺噻嗪又名龙朋(Rompun)，为塞拉嗪的盐酸盐，结构式为

盐酸二甲苯胺噻嗪的制备方法，目前已有相关文献报道了以下路线：

该路线从化合物2出发，合成得到化合物6，主要是三大步骤，无法达到足够高的收率，导致市场价格昂贵。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸二甲苯胺噻嗪的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种盐酸二甲苯胺噻嗪的制备方法，合成路线如下所示：

按照先后顺序包括以下步骤：

S1，将结构式为

S2，将上述步骤得到的化合物2先与氢化钠反应，再与试剂二硫化碳反应生成结构式为

S3，将化合物3再与结构式为

S4，将化合物5在盐酸的作用下环化得到结构式为

S5，将化合物6成盐反应得到结构式为

进一步，所述的步骤S1具体为：将300g化合物1溶于300mL四氢呋喃中，向反应液中滴加303.28g乙酸酐，用时2h；滴加完毕搅拌0.5h，TLC监测反应完全；将反应液倒入1.50L冰水中，搅拌15min，过滤收集沉淀物，烘干得到376.20g白色固体化合物2。

进一步，所述的步骤S2具体为：将85.76g的60％氢化钠与1.75L四氢呋喃混合搅拌，分批加入350g化合物2，控温35±5℃，将反应体系降温至＜20℃；滴加244.88g二硫化碳和350mL四氢呋喃混合液，控温＜20℃；自然升温至25±5℃，搅拌2.5h，TLC监测显示反应完全；将反应液倒入1.5L冰水中淬灭，静置分液；水相用500mL二氯甲烷萃取，合并有机相用500mL饱和食盐水洗涤，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到367.51g黄色油状物化合物3。

进一步，所述步骤S3具体为：将300g化合物3溶于700mL甲基叔丁基醚中，再加入138.04g化合物4，加热回流1h，TLC监测显示反应完全，将反应液减压浓缩，得473.40g黄色油状物化合物5。

进一步，所述步骤S4具体为：将473.40g化合物5溶于700.0mL浓盐酸，加热回流1h，TLC监测反应完全；反应冷却至25±5℃，加入50％氢氧化钠溶液调节pH＝12，冰水浴中降温，过滤收集滤饼，加入1.0L乙醇加热回流0.5小时，降温到20～30℃后，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗后烘干得333.18g白色固体化合物6。

进一步，所述步骤S5具体为：向反应瓶中加入127.50g化合物6和735.0mL甲醇，搅拌；滴加400.0mL4M盐酸甲醇溶液，控制温度在20～30℃。搅拌反应6h，将反应液减压浓缩；用甲醇减压浓缩3次，再用乙酸乙酯减压浓缩2次；最后甲基叔丁基醚减压浓缩1次，搅拌0.5h后过滤，滤饼烘干得到白色固体盐酸二甲苯胺噻嗪。

本发明的技术效果和优点：本发明在现有的三步制备路线上前后拓展了两步，从原工艺的起始原料的前驱体开始合成，得到到原工艺产品的盐，相较现有技术的游离态工艺虽然步骤增加，但是因为收率以及产品纯度得到极大提高，所以总体成本大大降低；此外本专利制备方法还提高了操作的便利性。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例公开的一种盐酸二甲苯胺噻嗪的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将化合物1(300.00g，1.00eq)溶于300.0mL四氢呋喃中，向反应液中滴加乙酸酐(303.28g，1.20eq)，用时2h。滴加完毕搅拌0.5h。TLC监测反应完全。将反应液倒入1.50L冰水中，搅拌15min，过滤收集沉淀物，烘干得到376.20g化合物2(93.10％yelid，白色固体)。

S2，将上述步骤得到的化合物2先与氢化钠反应，再与试剂二硫化碳反应生成结构式为

S3，将化合物3再与结构式为

S4，将化合物5在盐酸的作用下环化得到结构式为

S5，将化合物6成盐反应得到结构式为

实施例2

本实施例与实施例1的不同之处在于化合物3的制备：将60％氢化钠(85.76g，1.00eq)与1.75L四氢呋喃混合搅拌。分批加入化合物2(350.00g，1.00eq)，控温35±5℃。加料后，将反应体系降温至＜20℃。滴加二硫化碳(244.88g，1.50eq)和350.0mL四氢呋喃混合液，控温＜20℃。自然升温至25±5℃，搅拌2.5h。TLC监测显示反应完全。将反应液倒入冰水(1.5L)中淬灭，静置分液。水相用500mL二氯甲烷萃取。合并有机相用500mL饱和食盐水洗涤，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。得到367.51g化合物3(104.99％yelid，粗品，黄色油状物)。

实施例3

本实施例与实施例1的不同之处在于化合物5的制备：将化合物3(300.00g，1.00eq)溶于700.0mL甲基叔丁基醚中，再加入化合物4(138.04g，1.00eq)，加热回流1h，TLC监测显示反应完全。将反应液减压浓缩，得473.40g化合物5(108.07％yeild，粗品，黄色油状物)。

实施例4

本实施例与实施例1的不同之处在于化合物6的制备：将化合物5(473.40g，1.00eq)溶于700.0mL浓盐酸，加热回流1h。TLC监测反应完全。反应冷却至25±5℃，加入50％氢氧化钠溶液调节pH＝12，冰水浴中降温，过滤收集滤饼，加入1.0L乙醇加热回流0.5小时。降温到20～30℃后，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗后烘干得333.18g化合物6(76.13％yelid，白色固体)。

实施例5

本实施例与实施例1的不同之处在于化合物7的制备：向反应瓶中加入化合物6(127.50g，1.00eq)和735.0mL甲醇，搅拌。滴加400.0mL4M盐酸甲醇溶液，控制温度在20～30℃。搅拌反应6h，将反应液减压浓缩。用甲醇减压浓缩3次，再用乙酸乙酯减压浓缩2次；最后甲基叔丁基醚减压浓缩1次，搅拌0.5h后过滤，滤饼烘干得到化合物7即盐酸二甲苯胺噻嗪(92.90％yelid，白色固体)。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离)本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。