一种托格列净五元环杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种新的托格列净杂质及其制备方法。

背景技术

托格列净(Tofogliflozin)化学名为(1S,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-6′-(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-(2H)吡喃]-3′,4′,5′-三醇，白色至类白色固体，分子式为C22H26O6，分子量为386.44。

托格列净是一种SLGT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病。原研药由Chugai研发(2002年被Roche收购)，2012年，Chugai、Kowa和Sanofi三方达成共识，共同开发该产品，2014年3月24日获得PMDA批准上市，商品名为“Deberza”。

目前，托格列净主要是以D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯和(2-溴-4-羟甲基苯基)甲醇为起始原料合成(J.Org.Chem.2016,81,2148-2153)。具体合成路线如下：

商业化的D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯主要是由D-(+)-葡萄糖酸失去一分子水得到，而同时D-(+)-葡萄糖酸失去一分子水也可以得到D-(+)-葡萄糖酸-γ-内酯，在托格列净的合成中，D-(+)-葡萄糖酸-γ-内酯也可参与后续反应，生成式I所示的托格列净异构体杂质，反应式如下：

本发明人通过对托格列净合成工艺的细致探究，发现并确证了该杂质的存在，该化合物为托格列净的异构体杂质，对托格列净的的质量影响重大。目前尚没有文献报道该化合物的存在及制备方法。经发明人进一步研究，摸索出制备该杂质的方法，该方法步骤较短，能有效合成该化合物，产物纯度高。将该化合物作为对照品，用于托格列净的工艺研究和质量控制，可进一步提高托格列净的产品质量。因此，本发明应用价值较高，意义重大。

发明内容

本发明的第一个目的是提供托格列净工艺杂质，其化学名称为：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇，化学结构式如式I所示：

该化合物I是托格列净合成工艺产生的异构体杂质。

本发明的第二个目的是提供式I化合物的制备方法，反应式如下：

具体步骤包括：

a)将式III所示化合物与有机金属试剂进行金属卤素交换反应，再与式II所示化合物缩合，最后酸处理脱保护基、环化得到式IV所示化合物；

b)将式IV所示化合物与氯甲酸甲酯反应，得到式V所示化合物；

c)在催化剂一和配体存在下，将式V和式VI所示化合物偶连反应得到式VII所示化合物；

d)在催化剂二存在下，将式VII所示化合物使用氢化还原脱去苄基保护基，分离纯化得到目标化合物I；

进一步地，所述步骤a、步骤b、步骤c、步骤d中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇的一种或多种。

进一步地，所述步骤a中金属卤素交换反应中所用的有机金属试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丁基氯化镁或异丙基氯化镁中的一种，优选正丁基锂，试剂价格便宜，杂质干扰小。

进一步地，所述步骤a中有机金属试剂和式III所示化合物的摩尔比为1-2:1。

进一步地，所述步骤a中金属卤素交换反应的温度为-60～-80℃，优选-70～-80℃。

进一步地，所述步骤a中反应液后处理脱保护基形成螺环结构所用的酸选自盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，优选对甲苯磺酸，杂质干扰较小，后处理较为简单。

进一步地，所述步骤a中式III所示化合物和式II所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。

进一步地，所述步骤b中保护试剂氯甲酸甲酯和式IV所示化合物的摩尔比为1-1.5:1。

进一步地，所述步骤c中式VI所示化合物和式V所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。

进一步地，所述步骤c中偶联反应所用催化剂为二氯化钯或醋酸钯，优选二氯化钯，杂质干扰小。

进一步地，所述步骤c中偶联反应所用配体为三苯基膦、DPPE(1,2-双(二苯基膦)乙烷)、DPPF(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、DPPP(1,3-双(二苯膦)丙烷)或DPPB(1,4-双(二苯膦)丁烷)中的一种，优选DPPF，后处理简单。

进一步地，所述步骤d中使用氢化还原法脱去苄基，催化剂为Pd/C(10％)，用量为Pd/C(10％)和式VII所示化合物的质量比为0.1～0.3:1。

进一步地，所述步骤d中所述分离纯化方法为硅胶柱层析，流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇体积比为50～30:1，优选40:1。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

本发明公开了一种托格列净的五元环异构体杂质及其制备方法。商业化生产的起始原料D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯中都含有D-(+)-葡萄糖酸-γ-内酯，难以精制去除，D-(+)-葡萄糖酸-γ-内酯传导产生该化合物。其为托格列净异构体杂质，目前尚没有文献报道该化合物的存在及其在托格列净原料药和制剂中的含量和控制策略。本领域出于对人体给药安全的考虑，在一种药物活性成分(API)产品商业化之前，对可能来自于制造过程和自身的降解(这与其稳定性有关)杂质都需进行鉴定，并制定严格的限度。

本发明通过合理的反应路线，定向合成制得该杂质，各反应步骤简单，操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高，收率可观，将该杂质作为对照品，用于托格列净的工艺研究和质量控制，可进一步提高托格列净的产品质量。因此，本发明具有重要的实用价值，意义重大。

附图说明

图1是实施例1制备的式I化合物的液相图谱；

图2是实施例1制备的式I化合物的MS图谱；

图3是实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；

图4是实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱。

具体实施方式

以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

式I化合物的制备由以下技术路线制得：

其中所用到的式II化合物(3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮)、式III化合物(2-溴-1,4-双(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)苯)和式VI化合物(对乙基苯硼酸)采用现有技术自制。

式IV化合物的化学名称为：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)甲醇。

式V化合物的化学名称为：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)碳酸甲酯。

式VII化合物的化学名称为：(2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4,5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]。

式I化合物的化学名称为：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇。HPLC检测条件如下：

实施例1：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备

步骤a：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)甲醇的制备

氮气保护下，于100mL反应瓶中加入化合物III(2-溴-1,4-双(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)苯)(10.80g，29.9mmol)和94mL四氢呋喃，搅拌并降温至-70℃(±5℃)之间。滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(14.3mL，35.8mmol)，控温-70℃(±5℃)。滴毕，保温-70℃(±5℃)搅拌至完全反应。滴加化合物II(3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮)(15.80g，29.3mmol)的47mL四氢呋喃、47mL甲苯溶液，控温在-70℃至-80℃之间。滴毕，保持体系温度在-75℃(±5℃)之间搅拌至完全反应。升温至20℃(±5℃)之间，搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(11.20g，58.7mmol)的47mL四氢呋喃溶液，滴毕，于20℃(±5℃)之间搅拌至完全反应。在体系中加入100mL 20％氯化钠水溶液，静置分层，收集有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩。浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚(30-60)＝20～5:1)，减压脱溶，得到式IV化合物((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)甲醇，4.86g，收率25.2％。

步骤b：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)碳酸甲酯的制备

于100mL反应瓶中加入化合物IV(((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)甲醇)(4.3g，6.53mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.1g，9.14mmol)和43mL二氯甲烷，搅拌下滴加氯甲酸甲酯(0.74g，7.84mmol)，控温-10℃至0℃之间。滴毕，于20℃-25℃之间搅拌至完全反应。反应液用磷酸二氢钠水溶液、水洗涤，干燥，过滤，浓缩。得到式V化合物((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)碳酸甲酯，4.38g，收率93.6％。

步骤c：(2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4,5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]的制备

氮气保护下，于100mL反应瓶中加入化合物V(((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)碳酸甲酯)(4.30g，6.16mmol)、43mL乙二醇二甲醚、化合物VI(对乙基苯硼酸)(1.20g，8.59mmol)、无水碳酸钾(1.05g，8.59mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.25g，0.31mmol)。体系搅拌升温至80℃(±5℃)之间反应20h-24h。搅拌降温至45℃(±5℃)，反应液浓缩。浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚(30-60)＝30～10:1)，减压脱溶，得到式VII化合物(2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4,5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]，1.36g，收率30.4％。

步骤d：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备

在反应瓶中加入式VII化合物(2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4,5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃](0.75g，1mmol)、15mL甲醇、5mL四氢呋喃和0.14g Pd/C(10％)，氮气置换三次，通入氢气，控温20～30℃搅拌20h-24h至反应完全。过滤，滤液浓缩。浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50～30:1)，减压脱溶，得到式I化合物(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇，0.34g，收率87.2％，HPLC纯度98.82％，式I化合物的液相图谱见附图1。

MS(ESI(+)，75V)m/z：387.5，404.2，409.3。式I化合物的MS图谱见附图2。

实施例2：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备

步骤a：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)甲醇的制备

以化合物II(21.55g，0.04mol)和化合物III(17.34g，0.048mol)为原料，甲苯为溶剂，叔丁基锂(1.3mol/L正戊烷溶液，44mL，0.058mol)为有机金属试剂，对甲苯磺酸一水合物(15.26g，0.08mol)作为脱保护基酸试剂，按与实施例1步骤a相同的方法制得标题式IV化合物，5.32g，收率20.2％。

步骤b：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)碳酸甲酯的制备

以化合物IV(5.00g，7.59mmol)和氯甲酸甲酯(1.08g，11.39mmol)为原料，四氢呋喃为溶剂，按与实施例1步骤b相同的方法制得标题式V化合物，5.16g，收率94.8％。

步骤c：(2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4,5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]的制备

以化合物V(5.00g，7.59mmol)、VI(1.27g，9.11mmol)为原料，二氯化钯(0.25g，1.4mmol)为催化剂，三苯基膦(0.92g，3.5mmol)为配体，乙二醇二甲醚为溶剂，按与实施例1步骤c相同的方法制得标题式VII化合物，1.81g，收率31.9％。

步骤d：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备

以化合物VII(1.75g，2.34mmol)为原料，0.26g Pd/C(10％)为催化剂，乙醇为溶剂，按与实施例1步骤d相同的方法制得标题式I化合物，0.83g，收率91.2％，HPLC纯度95.86％。

实施例3：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备

步骤a：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)甲醇的制备

以化合物II(25.85g，0.048mol)和化合物III(17.34g，0.048mol)为原料，四氢呋喃为溶剂，异丙基氯化镁(2mol/L四氢呋喃溶液，29mL，0.058mol)为有机金属试剂，对三氟乙酸(10.95g，0.096mol)作为脱保护基酸试剂，按与实施例1步骤a相同的方法制得标题式IV化合物，5.56g，收率21.1％。

步骤b：((2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-4,5-二氢-3H，3'-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]-6'-基)碳酸甲酯的制备

以化合物IV(5.50g，8.35mmol)和氯甲酸甲酯(0.79g，8.35mmol)为原料，四氢呋喃为溶剂，按与实施例1步骤b相同的方法制得标题式V化合物，5.42g，收率90.6％。

步骤c：(2S，3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4,5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2,1'-异苯并呋喃]的制备

以化合物V(5.00g，7.59mmol)、VI(1.58g，11.38mmol)为原料，醋酸钯(0.31g，1.4mmol)为催化剂，1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.56g，1.4mmol)为配体，乙二醇二甲醚为溶剂，按与实施例1步骤c相同的方法制得标题式VII化合物，2.08g，收率36.6％。

步骤d：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备

以化合物VII(2.00g，2.68mmol)为原料，0.30g Pd/C(10％)为催化剂，甲醇为溶剂，按与实施例1步骤d相同的方法制得标题式I化合物，0.95g，收率91.8％，HPLC纯度96.75％。