一种可见光与钛协同催化合成高烯丙醇化合物的方法

技术领域

本发明涉及高烯丙醇化合物的合成方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

醛、酮等羰基化合物的烯丙基化反应是合成高附加值的高烯丙醇等精细化学品重要的方法之一，在医药中间体、药物分子、天然产物的合成中具有广泛的应用。大量天然产物及药物活性分子中存在着手性高烯丙醇结构片段。这类手性高烯丙醇化合物一般可以通过对羰基的不对称烯丙基加成反应来构建。

传统的合成方法是通过双电子转移的离子型反应途径对烯丙基底物进行活化，生成相应的烯丙基-金属中间体。但是，对于自由基形式活化方法，相关报道却较少，这可能是由于烯丙基自由基的高反应活性和不稳定性，从而给合成带来较大的挑战。可见光催化能够利用光能，以更加温和方式实现自由基途径的循环转化，从而有效降低反应活化能。

随着过渡金属协同可见光催化体系的发展，为自由基参与的反应途径提供一种新的策略。通过过渡金属捕获自由基，将高活性的自由基转化为更加稳定的烷基-金属物种，能够在一定程度上有效解决高活性自由基因聚合或直接被还原等副反应的发生而导致反应效率低等难题，提高反应效率，实现对自由基的选择性调控。

鉴于高烯丙醇化合物在药物合成中的重要作用，因此寻找简单高效合成高烯丙醇化合物的方法仍非常必要。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种可见光与钛协同催化合成高烯丙醇化合物的方法。利用原位生成Cp

本发明所述一种可见光与钛协同催化合成高烯丙醇化合物的方法，包括如下操作：以醛1、1,3-丁二烯2与二硫醚3为原料，在二茂钛、光敏剂和电子牺牲剂存在下，有机溶剂中可见光照射反应得到高烯丙醇化合物4。反应方程式如下：

其中：R

进一步地，在上述技术方案中，所述醛1、二硫醚3、二茂钛催化剂与光敏剂摩尔比为1:1.2-1.5:0.05-0.2:0.01-0.02，优选摩尔比为1:1:0.05:0.01；1,3-丁二烯为过量，实际加入中为饱和状态。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选甲苯、二氯甲烷、三氟甲苯、1,4-二恶烷或四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，电子牺牲剂选自2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯；其加入量与醛摩尔比为1-3:1。

进一步地，在上述技术方案中，反应过程中还添加质子源Colli dine-HCl，其加入量与醛摩尔比0.5:1。

进一步地，在上述技术方案中，所述光敏剂选自Ir(ppy)

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程可见光采用10W，400-550nm LED光源。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自20-80℃。

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程无需惰性气体保护。

进一步地，在上述技术方案中，反应普适性较好，可将药物奥沙普秦和吉非罗齐衍生为醛，在所选择的最优条件下进行烯丙基化反应，最后以令人满意的产率和选择性得到了相应产物4v和4w。

进一步地，在上述技术方案中，对反应进行了克级放大实验，分离收率为72％(d.r>20:1)。

进一步地，在上述技术方案中，对反应进行了衍生研究，利用Oxone直接氧化，将硫转化为砜5和亚砜6，反应方程式表示如下：

其中，氧化剂选自Oxone、双氧水或间氯过氧苯甲酸。优选条件下，氧化剂为Oxone。

发明有益效果：

1、采用的原料简单易得，在合成过程中避免了以往方法中步骤繁多、产率低和普适性差的缺点。通过该方法合成的高烯丙醇化合物产率高达94％，选择性高达20:1，且产物结构丰富。该反应为医药中间体、药物分子、天然产物的合成提供了合成策略，具有广阔的应用前景。

2、将产物进行了衍生试验，在所选择的最优条件下进行烯丙基化反应，最后以令人满意的产率和选择性得到了相应产物奥沙普秦衍生物4v和吉非罗齐衍生物4w；利用Oxone直接氧化，将硫转化为砜5和亚砜6。

具体实施方式

实施例1

1.1光敏剂的筛选

以1,3-丁二烯、二苯二硫醚以及苯丙醛作为模型底物，对反应条件进行了筛选和优化。

a

首先，对不同光敏剂Ir-1(E

1.2溶剂的筛选

为了选择最适合反应溶剂，进行了溶剂筛选工作。以DMF和乙腈做溶剂反应体系中，通过TLC未发现明显产物，而以甲苯做溶剂反应体系中，4a产率最高，故选择甲苯作为后续反应溶剂。

a

1.3 2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯剂量的筛选

在相同条件下，Ir-1为光催化剂，Cp

a

1.4质子源Collidine-HCl剂量的筛选

在相同条件下，Collidine-HCl加入量为0.5eq时，4a产率最高，因此Collidine-HCl的加入量选择为0.5eq。

a

1.5电子牺牲剂的筛选

对常用的电子牺牲剂的适用范围进行了考察，反应结果显示，电子牺牲剂是该反应进行的必不可少的条件。当用DIPEA和三乙胺盐酸盐做电子牺牲剂时，无产物生成，苯丙醛仍然大量没有参与反应；当用2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯做电子牺牲剂时，苯丙醛大部分转化为产物，产率为94％。其在反应中既作为电子供体保证光催化循环的顺利进行，也作为反应的质子源，促使钛催化剂的循环再生。最后选择其作为反应电子牺牲剂。

a

实施例2

在干燥10mL Schlenk反应管中，依次称取二苯二硫醚3a(43.6mg,0.2mmol)、光敏剂Ir(ppy)

(3S,4R)-1-phenyl-4-((phenylthio)methyl)hex-5-en-3-ol(4a)

4a,R

(3S,4R)-4-((phenylthio)methyl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)hex-5-en-3-ol(4b)

4b,R

(3R,4R)-2,2-dimethyl-4-((phenylthio)methyl)hex-5-en-3-ol(4c)

4c,R

(3R,4S)-8-chloro-3-((phenylthio)methyl)oct-1-en-4-ol(4d)

4d,R

(3S,4R)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((phenylthio)methyl)hex-5-en-3-ol(4e)

4e,R

(1S,2R)-1-cyclohexyl-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4f)

4f,R

(3R,4S)-6,10-dimethyl-3-((phenylthio)methyl)undeca-1,9-dien-4-ol(4g)

4g,R

(1R,2R)-1-phenyl-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4h)

4h,R

(1R,2R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4i)

4i,R

(1R,2R)-1-(4-fluorophenyl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4j)

4j,R

(1R,2R)-1-(4-chlorophenyl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4k)

4k,R

(1R,2R)-2-((phenylthio)methyl)-1-(p-tolyl)but-3-en-1-ol(4l)

4l,R

(1R,2R)-1-(4-methoxyphenyl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4m)

4m,R

(1R,2R)-1-(4-(methylthio)phenyl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4n)

4n,R

4-((1R,2R)-1-hydroxy-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-yl)phenylacetate(4o)

4o,R

(1R,2R)-2-((phenylthio)methyl)-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)but-3-en-1-ol(4p)

4p,R

(1R,2R)-1-(furan-2-yl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4q)

4q,R

(1R,2R)-2-((phenylthio)methyl)-1-(thiophen-2-yl)but-3-en-1-ol(4r)

4r,R

(1R,2R)-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4s)

(1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4t)

4t,R

(1R,2R)-1-(6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4u)

4u,R

(3S,4R)-1-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)-4-((phenylthio)methyl)hex-5-en-3-ol(4v)

4v,R

4-((1R,2R)-1-hydroxy-2-((phenylthio)methyl)but-3-en-1-yl)phenyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoate(4w)

4w,R

(3S,4R)-1-phenyl-4-((p-tolylthio)methyl)hex-5-en-3-ol(4aa)

4aa,R

(1R,2R)-1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-2-((p-tolylthio)methyl)but-3-en-1-ol(4ab)

4ab,R

(1S,2R)-2-(((4-chlorophenyl)thio)methyl)-1-cyclohexylbut-3-en-1-ol(4ac)

4ac,R

(3S,4R)-4-(((4-fluorophenyl)thio)methyl)-1-phenylhex-5-en-3-ol(4ad)

4ad,R

4ae,R

(3S,4R)-4-(((4-chlorophenyl)thio)methyl)-1-phenylhex-5-en-3-ol(4af)

4af,R

S-((2R,3S)-3-hydroxy-5-phenyl-2-vinylpentyl)2-phenylethanethioate(4ah)

4ah,R

实施例3反应的药物分子衍生研究

天然产物的合成与衍生在制药业中具有及其重要的作用，将奥沙普秦和吉非罗齐衍生为醛，在最优条件下进行烯丙基化反应，最后以令人满意的产率和选择性得到了相应产物，表明该反应可用于天然产物衍生化过程，4v和4w为相应产物。

实施例4产物的衍生研究

含硫化合物和高烯丙醇作为有机合成中有价值中间体，可参与多种转化。为了探索烯丙基化产物的广泛实用性，对合成的产物进行了功能性的转化。产物4m可以利用Oxone直接氧化，在控制Oxone剂量和反应时间，在高烯丙醇结构不被破坏情况下，将硫转化为砜5和亚砜6。

化合物5的合成方法：将4m(60.1mg,0.2mmol)溶于无水甲醇(2.0mL)中，冷却到0℃。同时搅拌溶液，缓慢加入Oxone(160.3mg,0.26mmol,1.3eq)。将反应混合物在0℃下搅拌8min，然后向反应液中加入DCM和水进行萃取，有机层用Na

化合物6的合成方法：将4m(100.2mg,0.33mmol)溶于无水甲醇(3mL)中，冷却到0℃。在0℃下加入0.3M Oxone(560.2mg,0.9mmol,3eq)水溶液(3mL)。将反应液自然升至室温，搅拌4h。然后向反应液中加入DCM和水进行萃取。有机层用Na

实施例5反应的放大量研究

对反应底物进行拓展之后，进行了克级放大量试验。在干燥50mL Schlenk反应管中，依次称取二苯二硫醚3a(1.13g,6mmol)、光敏剂Ir(ppy)

实施例6反应机理的探究及推测

为了验证二苯二硫醚产生硫自由基的途径，将1,3-丁二烯与二苯二硫醚在0.1M甲苯溶液中，于450nm光源照射下反应，通过GC-MS表征，如下表示，可得出生成了化合物7。这也就表明二苯二硫醚分子中S-S键经光照后断裂，均裂生成了硫自由基。1,3-丁二烯中C＝C双键可以捕获硫自由基生成了长链分子自由基，而该长链自由基中单电子可在另C-C＝C中自由移动，从而该长链自由基均聚成二聚体时理论上有三种同分异构体，经GC-MS表征结果也证实了经光照后，二苯二硫醚均裂可产生自由基，而1,3-丁二烯也可捕获自由基。

化合物7合成方法：在干燥10mL Schlenk反应管中，依次称取二苯二硫醚3a(43.6mg,0.2mmol,1.0eq)，充入氮气，置换瓶内空气三次，再加入重蒸过甲苯(2mL)，最后，采用1,3-丁二烯气体置换反应体系中的氮气，直至在甲苯溶剂中饱和，密封。在蓝色LEDs(10W,450nm)照射下室温搅拌反应12h。粗产品经过硅胶柱层析纯化得到无色油状产物7及其异构体，总收率为65.1％。GC-MS(EI

根据以上对反应机理探索，初步提出了二硫醚作为底物该反应体系可能的反应机理。首先，光敏剂在光激发下变为激发态

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书的描述的只是说本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。