一种盐酸艾司洛尔及其制剂的制备

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及一种艾司洛尔新制剂，尤其涉及一种盐酸艾司洛尔及其制剂的制备。

背景技术

脓毒症是细菌、病毒等感染引起宿主的全身反应发生失调和紊乱，可出现致命性的多器官功能障碍综合征，其中最常累及的系统包括：心血管系统、神经系统、肾脏系统和肝脏系统等。严重创伤、烧伤、感染、休克和大手术等均可引起脓毒症，目前全球范围内每年大约有3000万次疾病的发生源于脓毒症。流行病学结果显示：在中国，脓毒症占全国疾病死亡率的12.6％。为了确保重要器官功能的恢复,当前脓毒症所致多器官功能障碍综合征的治疗主要为抗感染、维持血流动力学稳定、营养支持和重要器官功能支持等措施。

目前认为，导致脓毒症发生的诱因包括但不限于细胞内Ca

β受体阻滞剂具有许多的功能，特别是表现在对心脏的作用上，其机制十分复杂，包括β受体阻滞剂从肾上腺素能递质角度出发，对心脏的损伤具有一定的对抗作用。盐酸艾司洛尔，作为一种起效快、持续时间短、副作用小的β受体阻滞剂，已被不断证实可通过减慢心率及降低心肌耗氧等方面发挥其保护心肌的功能。它的化学名为4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯盐酸盐，活性成分是S构型，但是目前成药是以外消旋体的形式入药。它在体内进行代谢后，可被水解为几乎无活性的羧酸。它能对抗肾上腺素兴奋心脏的作用、降低心脏自动性、延长有效不应期、降低传导性与兴奋性，故可减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量，临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等。但由于传统的盐酸艾司洛尔合成路线在酯化反应、溴代反应和过程操作上过于复杂，副产物多，使产品收率较低，同时，原料价格高,目标产物纯度差,杂质不易去除。因此，对合成艾司洛尔盐酸盐的路线进行改进和优化，提高产品收率，是我们的主要研究目标。

为了改善盐酸艾司洛尔对心肌炎的治疗效果，本发明从原料价格以及产品收率的角度设计了新型的艾司洛尔盐酸盐合成路线，并制备出具有纳米线结构的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯中间体。本发明选取对溴苯酚为原料，首先是在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应合成对羟基肉桂酸甲酯，并对此步所使用的碱和溶剂进行了筛选，确定最优产率下的反应条件。选用钯碳催化氢化对羟基肉桂酸甲酯得到中间体对羟基苯丙酸甲酯，同时，利用烯丙基溴与羟基的协同作用进行醚化得到中间体甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，经过间氯过氧苯甲酸、异丙胺开环氧化物氧化，与氯化氢成盐得到终产品艾司洛尔盐酸盐。本发明在合成路线和过程操作上实施了进一步优化，使得本路线原料易得，操作简捷，反应条件温和，具有一定潜在工业化前景。

发明内容

针对以上问题，本发明提供了一种盐酸艾司洛尔及其制剂的制备的方法，具体制备步骤如下：

S1、在250mL单口瓶中依次加入3-6g对溴苯酚、96-100mL乙腈、0.8-1.0g三(邻甲基苯基)膦、0.3-0.6g醋酸钯、25-30mL三乙胺，氮气置换反应瓶中的空气，用注射器将6-12g丙烯酸甲酯注入到反应瓶中，氮气保护加热回流反应4-6h。向其中加入80-100mL乙酸乙酯溶解，加入240-270mL水，搅拌10-15min，用6-8mol/L盐酸调pH至3.00-4.00，分离有机相，水相用100-120mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，饱和氯化钠萃取1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析，得白色固体对羟基肉桂酸甲酯。该步骤中选择4-溴苯酚和丙烯酸甲酯这两种廉价易得的试剂为初始原料，在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应偶联可以高选择经济性地构建目标产物中的丙酸甲酯片段。反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩，促进有机相与水相的分离。丙烯酸甲酯用量是对溴苯酚摩尔数的2倍，在碱存在下反应4.0-6.0h，有利于C-C键偶联生成对羟基肉桂酸甲酯。

S2、在250mL单口瓶中依次加入4-6g步骤S1制得的对羟基肉桂酸甲酯，80-100mL甲醇，0.5-0.8g的5％钯/碳，氢气置换反应瓶中空气，氢气气氛下常温常压搅拌3-5h，TLC监控反应，待对羟基肉桂酸甲酯反应完毕，抽滤，用3-5mL甲醇淋洗钯/碳，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，得白色固体对羟基苯丙酸甲酯。该步骤中选用氢气作为还原气体，钯/碳作为催化剂对羟基肉桂酸甲酯中的C＝C进行还原，极大地提高了反应效率，同时，氢气的相对分子质量很小，可以自由穿越各种细胞膜，对机体的血流动力学及体温、血压、pH值、氧分压等常规指标没有影响。

S3、取3-6g步骤S2得到的对羟基苯丙酸甲酯，100-110mL丙酮，5-7g碳酸钾，0.3-0.6g碘化钾依次加入到反应瓶中，氮气置换反应瓶内空气，注射器吸取5-7g烯丙基溴注入到反应瓶中，室温下反应8-10h，TLC监控反应，对羟基苯丙酸甲酯反应完全，抽滤，少量丙酮淋洗滤饼，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析得浅黄色油状物，为甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯。该步骤对羟基苯丙酸甲酯在碳酸钾的作用下与烯丙基溴醚化，得到中间体。

S4、取3-6g步骤S3制得的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，150-170mL二氯甲烷，4-7g间氯过氧苯甲酸依次加入到反应瓶中，40℃回流反应3-5h，TLC监控，甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸甲酯反应完毕，反应液冷却到室温后加入150-200mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌15-20min，静置分层，分出有机相，继续用140-160mL二氯甲烷分2次萃取水相，合并有机相用饱和碳酸氢钠萃取1次，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚硅胶快速柱层析，得灰白色固体，为4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯。该步骤中所选用的间氯过氧苯甲酸有利于富电子烯烃向环氧乙烷高效率转化，特点是反应条件温和，在二氯甲烷等低沸点溶剂中就能将烯烃氧化成环氧。

S5、取2-3g步骤S4制得的4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯溶解在42-50mL甲醇中，加入4-7g异丙胺，加热回流5-8h，TLC监控，4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯反应完毕，将反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩得微黄色固体，为4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯。该步骤中加入的异丙胺有利于和环氧乙烷甲氧基进行取代反应生成甲基乙基氨基，以进一步得到4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯重要中间体，同时，该步骤没有副产物生成，提高了产物的收率。

S6、取2-5g步骤S5制备的4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯溶解在40-50mL甲基叔丁基醚中，氮气置换反应瓶内空气，反应液降温到-5℃，缓慢滴加3-5mol/L的氯化氢甲醇溶液，接着在-5℃下反应1-3h，体系产生大量的类白色固体，抽滤，用冷的叔丁基甲基醚淋洗滤饼，五氧化二磷真空干燥得白色固体，为艾司洛尔盐酸盐。该步骤的新合成路线中没有采用传统的甲醇作为溶剂，而是采用甲基叔丁基醚作溶剂溶解4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯，在-5℃下滴加3-6mol/L氯化氢甲醇溶液直到不再有固体析出为止，可有效提高最终产物艾司洛尔盐酸盐的产率。

优选地：所述步骤S1中在250mL单口瓶中依次加入3g对溴苯酚、96mL乙腈、0.8g三(邻甲基苯基)膦、0.3g醋酸钯、25mL三乙胺，氮气置换反应瓶中的空气，用注射器将6g丙烯酸甲酯注入到反应瓶中。

优选地：所述步骤S1中用氮气保护加热回流反应4h，向其中加入80mL乙酸乙酯溶解，加入240mL水，搅拌10min，用6mol/L盐酸调pH至3。

优选地：所述步骤S2中加入4g步骤S1制得的对羟基肉桂酸甲酯。

优选地：所述步骤S2中加入80mL甲醇，0.5g的5％钯/碳，氢气置换反应瓶中空气，氢气气氛下常温常压搅拌3h。

优选地：所述步骤S3中取3g步骤S2得到的对羟基苯丙酸甲酯，100mL丙酮，5g碳酸钾，0.3g碘化钾依次加入到反应瓶中，氮气置换反应瓶内空气。

优选地：所述步骤S3中用注射器吸取5g烯丙基溴注入到反应瓶中，室温下反应8h，TLC监控反应，对羟基苯丙酸甲酯反应完全，抽滤。

优选地：所述步骤S4中取3g步骤S3制得的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，150mL二氯甲烷，4g间氯过氧苯甲酸依次加入到反应瓶中，40℃回流反应3h。

优选地：所述步骤S4中反应液冷却到室温后加入150mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌15min，静置分层。

优选地：所述步骤S5中取2g步骤S4制得的4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯溶解在42mL甲醇中，加入4g异丙胺，加热回流5h。

优选地：所述步骤S6中取2g步骤S5制备的4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯溶解在40mL甲基叔丁基醚中。

优选地：所述步骤S6中氮气置换反应瓶内空气，反应液降温到-5℃，缓慢滴加3mol/L的氯化氢甲醇溶液，接着在-5℃下反应1h。

本发明的有益之处：

1、本发明提供的合成路线在反应工艺和过程操作上实施了进一步优化，使得原料易得，操作简捷，反应条件温和，因此，具有一定潜在工业化前景。

2、本发明选择4-溴苯酚和丙烯酸甲酯这两种廉价易得的试剂为初始原料，在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应偶联可以高选择经济性地构建目标产物中的丙酸甲酯片段，极大地提高产品收率。

3、本发明所合成的盐酸艾司洛尔特点为起效快，静注或静脉滴注后可迅速发挥药效，根据临床需要可随时调节剂量以期达到最大的治疗效果和最小的毒副作用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1中对羟基肉桂酸甲酯有机化合物结构简式。

图2为本发明实施例2中甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯有机化合物结构简式。

图3为本发明实施例3中4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯有机化合物结构简式。

图4为本发明实施例4中盐酸艾司洛尔有机化合物的结构简式。

图5为本发明实施例2中甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯中间体的SEM图。

图6为本发明实施例1与对比例1、对比例2中的产品产率百分比柱状图。

图7为本发明实施例2与对比例3、对比例4中的产品产率百分比柱状图。

图8为本发明实施例3与对比例5、对比例6中的产品产率百分比柱状图。

图9为本发明实施例4与对比例7、对比例8中的产品产率百分比柱状图。

具体实施方式

为了使本发明专利所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明专利进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明内容，并不用于限定本发明专利。

实施例1

S1、在250mL单口瓶中依次加入3g对溴苯酚、96mL乙腈、0.8g三(邻甲基苯基)膦、0.3g醋酸钯、25mL三乙胺，氮气置换反应瓶中的空气，用注射器将6g丙烯酸甲酯注入到反应瓶中，氮气保护加热回流反应4h。向其中加入80mL乙酸乙酯溶解，加入240mL水，搅拌10min，用6mol/L盐酸调pH至3，分离有机相，水相用100mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，饱和氯化钠萃取1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析，得白色固体对羟基肉桂酸甲酯。该步骤中选择4-溴苯酚和丙烯酸甲酯这两种廉价易得的试剂为初始原料，在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应偶联可以高选择经济性地构建目标产物中的丙酸甲酯片段。反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩，促进有机相与水相的分离。丙烯酸甲酯用量是对溴苯酚摩尔数的2倍，在碱存在下反应4.0h，有利于C-C键偶联生成对羟基肉桂酸甲酯。

S2、在250mL单口瓶中依次加入4g步骤S1制得的对羟基肉桂酸甲酯，80mL甲醇，0.5g的5％钯/碳，氢气置换反应瓶中空气，氢气气氛下常温常压搅拌3h，TLC监控反应，待对羟基肉桂酸甲酯反应完毕，抽滤，用3mL甲醇淋洗钯/碳，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，得白色固体对羟基苯丙酸甲酯。该步骤中选用氢气作为还原气体，钯/碳作为催化剂对羟基肉桂酸甲酯中的C＝C进行还原，极大地提高了反应效率，同时，氢气的相对分子质量很小，可以自由穿越各种细胞膜，对机体的血流动力学及体温、血压、pH值、氧分压等常规指标没有影响。

S3、取3g步骤S2得到的对羟基苯丙酸甲酯，100mL丙酮，5g碳酸钾，0.3g碘化钾依次加入到反应瓶中，氮气置换反应瓶内空气，注射器吸取5g烯丙基溴注入到反应瓶中，室温下反应8h，TLC监控反应，对羟基苯丙酸甲酯反应完全，抽滤，少量丙酮淋洗滤饼，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析得浅黄色油状物，为甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯。该步骤对羟基苯丙酸甲酯在碳酸钾的作用下与烯丙基溴醚化，得到中间体。

S4、取3g步骤S3制得的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，150mL二氯甲烷，4g间氯过氧苯甲酸依次加入到反应瓶中，40℃回流反应3h，TLC监控，甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸甲酯反应完毕，反应液冷却到室温后加入150mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌15min，静置分层，分出有机相，继续用140mL二氯甲烷分2次萃取水相，合并有机相用饱和碳酸氢钠萃取1次，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚硅胶快速柱层析，得灰白色固体，为4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯。该步骤中所选用的间氯过氧苯甲酸有利于富电子烯烃向环氧乙烷高效率转化，特点是反应条件温和，在二氯甲烷等低沸点溶剂中就能将烯烃氧化成环氧。

S5、取2g步骤S4制得的4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯溶解在42mL甲醇中，加入4g异丙胺，加热回流5h，TLC监控，4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯反应完毕，将反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩得微黄色固体，为4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯。该步骤中加入的异丙胺有利于和环氧乙烷甲氧基进行取代反应生成甲基乙基氨基，以进一步得到4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯重要中间体，同时，该步骤没有副产物生成，提高了产物的收率。

S6、取2g步骤S5制备的4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯溶解在40mL甲基叔丁基醚中，氮气置换反应瓶内空气，反应液降温到-5℃，缓慢滴加3mol/L的氯化氢甲醇溶液，接着在-5℃下反应1h，体系产生大量的类白色固体，抽滤，用冷的叔丁基甲基醚淋洗滤饼，五氧化二磷真空干燥得白色固体，为艾司洛尔盐酸盐。该步骤的新合成路线中没有采用传统的甲醇作为溶剂，而是采用甲基叔丁基醚作溶剂溶解4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯，在-5℃下滴加3mol/L氯化氢甲醇溶液直到不再有固体析出为止，可有效提高最终产物艾司洛尔盐酸盐的产率。

对比例1：除将步骤S1中所用的碱试剂三乙胺换为碳酸钠外，其余各个步骤均与实施例1相同。

对比例2：除将步骤S1中所用的溶剂乙腈换为四氢呋喃外，其余各个步骤均与实施例1相同。

图1为本发明实施例1中对羟基肉桂酸甲酯有机化合物结构简式，图6为本发明实施例1与对比例1、对比例2中的产品产率百分比柱状图，表1为实施例1与对比例1、对比例2中的产品产率以及杂质含量百分比。从图6和表1中可以看出实施例1中使用三乙胺为碱、乙腈作溶剂时，所合成的盐酸艾司洛尔性能最好，产品产率较高，远高于对比例1、2，同时，所产生的副产物最少。从图1可以看出，乙腈作为溶剂更有利于丙烯酸甲酯的溶解，促进对溴离子的取代生成对羟基肉桂酸甲酯。该结果表明，丙烯酸甲酯溶解度较差，三乙胺溶剂碱性较强，较强的碱性环境有利于钯插入到卤-碳键中，钯原子与烯烃作用产生π配合物，配位的烯烃再顺式插入到钯-碳键中，促进丙烯酸甲酯与对溴苯酚发生偶联反应，获得中间体。

表1

实施例2

S1、在250mL单口瓶中依次加入6g对溴苯酚、100mL乙腈、1.0g三(邻甲基苯基)膦、0.6g醋酸钯、30mL三乙胺，氮气置换反应瓶中的空气，用注射器将12g丙烯酸甲酯注入到反应瓶中，氮气保护加热回流反应6h。向其中加入100mL乙酸乙酯溶解，加入270mL水，搅拌15min，用8mol/L盐酸调pH至4.00，分离有机相，水相用120mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，饱和氯化钠萃取1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析，得白色固体对羟基肉桂酸甲酯。该步骤中选择4-溴苯酚和丙烯酸甲酯这两种廉价易得的试剂为初始原料，在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应偶联可以高选择经济性地构建目标产物中的丙酸甲酯片段。反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩，促进有机相与水相的分离。丙烯酸甲酯用量是对溴苯酚摩尔数的2倍，在碱存在下反应6.0h，有利于C-C键偶联生成对羟基肉桂酸甲酯。

S2、在250mL单口瓶中依次加入6g步骤S1制得的对羟基肉桂酸甲酯，100mL甲醇，0.8g的5％钯/碳，氢气置换反应瓶中空气，氢气气氛下常温常压搅拌5h，TLC监控反应，待对羟基肉桂酸甲酯反应完毕，抽滤，用5mL甲醇淋洗钯/碳，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，得白色固体对羟基苯丙酸甲酯。该步骤中选用氢气作为还原气体，钯/碳作为催化剂对羟基肉桂酸甲酯中的C＝C进行还原，极大地提高了反应效率，同时，氢气的相对分子质量很小，可以自由穿越各种细胞膜，对机体的血流动力学及体温、血压、pH值、氧分压等常规指标没有影响。

S3、取6g步骤S2得到的对羟基苯丙酸甲酯，110mL丙酮，7g碳酸钾，0.6g碘化钾依次加入到反应瓶中，氮气置换反应瓶内空气，注射器吸取7g烯丙基溴注入到反应瓶中，室温下反应10h，TLC监控反应，对羟基苯丙酸甲酯反应完全，抽滤，少量丙酮淋洗滤饼，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析得浅黄色油状物，为甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯。该步骤对羟基苯丙酸甲酯在碳酸钾的作用下与烯丙基溴醚化，得到中间体。

S4、取6g步骤S3制得的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，170mL二氯甲烷，7g间氯过氧苯甲酸依次加入到反应瓶中，40℃回流反应5h，TLC监控，甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸甲酯反应完毕，反应液冷却到室温后加入200mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌20min，静置分层，分出有机相，继续用160mL二氯甲烷分2次萃取水相，合并有机相用饱和碳酸氢钠萃取1次，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚硅胶快速柱层析，得灰白色固体，为4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯。该步骤中所选用的间氯过氧苯甲酸有利于富电子烯烃向环氧乙烷高效率转化，特点是反应条件温和，在二氯甲烷等低沸点溶剂中就能将烯烃氧化成环氧。

S5、取3g步骤S4制得的4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯溶解在50mL甲醇中，加入7g异丙胺，加热回流8h，TLC监控，4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯反应完毕，将反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩得微黄色固体，为4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯。该步骤中加入的异丙胺有利于和环氧乙烷甲氧基进行取代反应生成甲基乙基氨基，以进一步得到4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯重要中间体，同时，该步骤没有副产物生成，提高了产物的收率。

S6、取5g步骤S5制备的4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯溶解在50mL甲基叔丁基醚中，氮气置换反应瓶内空气，反应液降温到-5℃，缓慢滴加5mol/L的氯化氢甲醇溶液，接着在-5℃下反应3h，体系产生大量的类白色固体，抽滤，用冷的叔丁基甲基醚淋洗滤饼，五氧化二磷真空干燥得白色固体，为艾司洛尔盐酸盐。该步骤的新合成路线中没有采用传统的甲醇作为溶剂，而是采用甲基叔丁基醚作溶剂溶解4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯，在-5℃下滴加5mol/L氯化氢甲醇溶液直到不再有固体析出为止，可有效提高最终产物艾司洛尔盐酸盐的产率。

对比例3：除步骤S3中不加入碳酸钾外，其余各个步骤均与实施例2相同。

对比例4：除将步骤S3中所用的烯丙基溴换为烯丙基氯外，其余各个步骤均与实施例2相同。

图2为本发明实施例2中甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯有机化合物结构简式，图5为本发明实施例2中甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯中间体的SEM图，图7为本发明实施例2与对比例3、对比例4中的产品产率百分比柱状图。表2为实施例2与对比例3、对比例4中的产品产率以及杂质含量百分比。从图7和表2中可以看出，实施例2中合成的盐酸艾司洛尔产品性能最佳，加入的碳酸钾溶剂以及烯丙基溴反应底物适用性广，空间位阻效应与电子效应对该反应影响较小。将液体滴在导电的基底上，并使其干燥测试SEM，从图5中可以看出，烯丙基溴与羟基具有协同作用进行醚化制备出的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯中间体呈纳米线型结构，该结构使中间体更加稳定，酯基不容易被水解，有利于提高目标产品的产率。

表2

实施例3

S1、在250mL单口瓶中依次加入4g对溴苯酚、97mL乙腈、0.9g三(邻甲基苯基)膦、0.4g醋酸钯、26mL三乙胺，氮气置换反应瓶中的空气，用注射器将7g丙烯酸甲酯注入到反应瓶中，氮气保护加热回流反应5h。向其中加入85mL乙酸乙酯溶解，加入250mL水，搅拌12min，用7mol/L盐酸调pH至3，分离有机相，水相用105mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，饱和氯化钠萃取1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析，得白色固体对羟基肉桂酸甲酯。该步骤中选择4-溴苯酚和丙烯酸甲酯这两种廉价易得的试剂为初始原料，在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应偶联可以高选择经济性地构建目标产物中的丙酸甲酯片段。反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩，促进有机相与水相的分离。丙烯酸甲酯用量是对溴苯酚摩尔数的2倍，在碱存在下反应5h，有利于C-C键偶联生成对羟基肉桂酸甲酯。

S2、在250mL单口瓶中依次加入4g步骤S1制得的对羟基肉桂酸甲酯，85mL甲醇，0.6g的5％钯/碳，氢气置换反应瓶中空气，氢气气氛下常温常压搅拌4h，TLC监控反应，待对羟基肉桂酸甲酯反应完毕，抽滤，用3mL甲醇淋洗钯/碳，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，得白色固体对羟基苯丙酸甲酯。该步骤中选用氢气作为还原气体，钯/碳作为催化剂对羟基肉桂酸甲酯中的C＝C进行还原，极大地提高了反应效率，同时，氢气的相对分子质量很小，可以自由穿越各种细胞膜，对机体的血流动力学及体温、血压、pH值、氧分压等常规指标没有影响。

S3、取4g步骤S2得到的对羟基苯丙酸甲酯，105mL丙酮，5g碳酸钾，0.4g碘化钾依次加入到反应瓶中，氮气置换反应瓶内空气，注射器吸取5g烯丙基溴注入到反应瓶中，室温下反应8h，TLC监控反应，对羟基苯丙酸甲酯反应完全，抽滤，少量丙酮淋洗滤饼，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析得浅黄色油状物，为甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯。该步骤对羟基苯丙酸甲酯在碳酸钾的作用下与烯丙基溴醚化，得到中间体。

S4、取4g步骤S3制得的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，155mL二氯甲烷，5g间氯过氧苯甲酸依次加入到反应瓶中，40℃回流反应4h，TLC监控，甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸甲酯反应完毕，反应液冷却到室温后加入160mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌16min，静置分层，分出有机相，继续用145mL二氯甲烷分2次萃取水相，合并有机相用饱和碳酸氢钠萃取1次，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚硅胶快速柱层析，得灰白色固体，为4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯。该步骤中所选用的间氯过氧苯甲酸有利于富电子烯烃向环氧乙烷高效率转化，特点是反应条件温和，在二氯甲烷等低沸点溶剂中就能将烯烃氧化成环氧。

S5、取2g步骤S4制得的4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯溶解在44mL甲醇中，加入5g异丙胺，加热回流6h，TLC监控，4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯反应完毕，将反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩得微黄色固体，为4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯。该步骤中加入的异丙胺有利于和环氧乙烷甲氧基进行取代反应生成甲基乙基氨基，以进一步得到4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯重要中间体，同时，该步骤没有副产物生成，提高了产物的收率。

S6、取3g步骤S5制备的4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯溶解在43mL甲基叔丁基醚中，氮气置换反应瓶内空气，反应液降温到-5℃，缓慢滴加4mol/L的氯化氢甲醇溶液，接着在-5℃下反应1h，体系产生大量的类白色固体，抽滤，用冷的叔丁基甲基醚淋洗滤饼，五氧化二磷真空干燥得白色固体，为艾司洛尔盐酸盐。该步骤的新合成路线中没有采用传统的甲醇作为溶剂，而是采用甲基叔丁基醚作溶剂溶解4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯，在-5℃下滴加4mol/L氯化氢甲醇溶液直到不再有固体析出为止，可有效提高最终产物艾司洛尔盐酸盐的产率。

对比例5：除将步骤S4中间氯过氧苯甲酸换为双氧水外，其余各个步骤均与实施例3相同。

对比例6：除将步骤S4中间氯过氧苯甲酸换为过氧乙酸外，其余各个步骤均与实施例3相同。

图3为本发明实施例3中4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯有机化合物结构简式。图8为本发明实施例3与对比例5、对比例6中的产品产率百分比柱状图。表3为实施例3与对比例5、对比例6中的产品产率以及杂质含量百分比。从图8和表3中可以看出，实施例3所合成的盐酸艾司洛尔具有较优的产率和较低的杂质含量，从图3中可以看出，间氯过氧苯甲酸的作用是将C＝C氧化成环氧乙基。该结果表明，氧化剂的种类对目标产物的生成具有决定性作用，氧化性太强或太弱都会造成4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯中间体产率的降低，过氧乙酸作为氧化剂具有较强的氧化性，可能会造成副产物的生成，使原料利用率下降。间氯过氧苯甲酸有利于富电子烯烃向环氧乙烷高效率转化，在温和的反应条件下，就能将烯烃氧化成环氧。

表3

实施例4

S1、在250mL单口瓶中依次加入5g对溴苯酚、98mL乙腈、0.9g三(邻甲基苯基)膦、0.5g醋酸钯、28mL三乙胺，氮气置换反应瓶中的空气，用注射器将11g丙烯酸甲酯注入到反应瓶中，氮气保护加热回流反应5h。向其中加入90mL乙酸乙酯溶解，加入260mL水，搅拌14min，用7mol/L盐酸调pH至4，分离有机相，水相用110mL乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，饱和氯化钠萃取1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析，得白色固体对羟基肉桂酸甲酯。该步骤中选择4-溴苯酚和丙烯酸甲酯这两种廉价易得的试剂为初始原料，在醋酸钯的催化下与丙烯酸甲酯通过Heck反应偶联可以高选择经济性地构建目标产物中的丙酸甲酯片段。反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩，促进有机相与水相的分离。丙烯酸甲酯用量是对溴苯酚摩尔数的2倍，在碱存在下反应5h，有利于C-C键偶联生成对羟基肉桂酸甲酯。

S2、在250mL单口瓶中依次加入5g步骤S1制得的对羟基肉桂酸甲酯，90mL甲醇，0.7g的5％钯/碳，氢气置换反应瓶中空气，氢气气氛下常温常压搅拌4h，TLC监控反应，待对羟基肉桂酸甲酯反应完毕，抽滤，用4mL甲醇淋洗钯/碳，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，得白色固体对羟基苯丙酸甲酯。该步骤中选用氢气作为还原气体，钯/碳作为催化剂对羟基肉桂酸甲酯中的C＝C进行还原，极大地提高了反应效率，同时，氢气的相对分子质量很小，可以自由穿越各种细胞膜，对机体的血流动力学及体温、血压、pH值、氧分压等常规指标没有影响。

S3、取5g步骤S2得到的对羟基苯丙酸甲酯，105mL丙酮，6g碳酸钾，0.5g碘化钾依次加入到反应瓶中，氮气置换反应瓶内空气，注射器吸取6g烯丙基溴注入到反应瓶中，室温下反应9h，TLC监控反应，对羟基苯丙酸甲酯反应完全，抽滤，少量丙酮淋洗滤饼，滤液在旋转蒸发仪上减压浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚快速柱层析得浅黄色油状物，为甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯。该步骤对羟基苯丙酸甲酯在碳酸钾的作用下与烯丙基溴醚化，得到中间体。

S4、取5g步骤S3制得的甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸酯，160mL二氯甲烷，6g间氯过氧苯甲酸依次加入到反应瓶中，40℃回流反应4h，TLC监控，甲基3-[4-(烯丙氧基)苯基]丙酸甲酯反应完毕，反应液冷却到室温后加入190mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌18min，静置分层，分出有机相，继续用150mL二氯甲烷分2次萃取水相，合并有机相用饱和碳酸氢钠萃取1次，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，残余物经乙酸乙酯/石油醚硅胶快速柱层析，得灰白色固体，为4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯。该步骤中所选用的间氯过氧苯甲酸有利于富电子烯烃向环氧乙烷高效率转化，特点是反应条件温和，在二氯甲烷等低沸点溶剂中就能将烯烃氧化成环氧。

S5、取3g步骤S4制得的4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯溶解在48mL甲醇中，加入6g异丙胺，加热回流7h，TLC监控，4-(环氧乙烷甲氧基)-苯丙酸甲酯反应完毕，将反应液在旋转蒸发仪上减压浓缩得微黄色固体，为4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯。该步骤中加入的异丙胺有利于和环氧乙烷甲氧基进行取代反应生成甲基乙基氨基，以进一步得到4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯重要中间体，同时，该步骤没有副产物生成，提高了产物的收率。

S6、取4g步骤S5制备的4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯溶解在48mL甲基叔丁基醚中，氮气置换反应瓶内空气，反应液降温到-5℃，缓慢滴加4mol/L的氯化氢甲醇溶液，接着在-5℃下反应2h，体系产生大量的类白色固体，抽滤，用冷的叔丁基甲基醚淋洗滤饼，五氧化二磷真空干燥得白色固体，为艾司洛尔盐酸盐。该步骤的新合成路线中没有采用传统的甲醇作为溶剂，而是采用甲基叔丁基醚作溶剂溶解4-{[3-(1-甲基乙基氨基)-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯，在-5℃下滴加4mol/L氯化氢甲醇溶液直到不再有固体析出为止，可有效提高最终产物艾司洛尔盐酸盐的产率。

对比例7：除将步骤S6中所使用的溶剂甲基叔丁基醚换为甲醇外，其余各个步骤均与实施例4相同。

对比例8：除将步骤S6中所使用的溶剂甲基叔丁基醚换为醋酸乙酯外，其余各个步骤均与实施例4相同。

图4为本发明实施例4中盐酸艾司洛尔有机化合物的结构简式，图9为本发明实施例4与对比例7、对比例8中的产品产率百分比柱状图。表4为实施例4与对比例7、对比例8中的产品产率以及杂质含量百分比。从图9和表4中可以看出实施例4的产品产率较高，高于对比例7、8。该结果表明，采用叔丁基甲基醚淋洗滤饼反应效果要远高于甲醇和醋酸乙酯，甲醇对艾司洛尔盐酸盐有一定的溶解度，使得产率普遍低于80％。同时，聚合物的对位排布，兼具优异的选择性和可降解性，使得该药物具有最小的毒副作用。

表4

以上所述的实施例仅仅是对本发明的制备工艺进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。