用于治疗注意力缺陷多动障碍的化合物

技术领域

本发明涉及注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的治疗和/或预防。本发明还涉及可用于治疗和/或预防ADHD的给药方案和试剂盒。

背景技术

注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的特征在于注意力水平削弱、多动或冲动，或它们的组合。据估计，该病症在世界范围内影响了约5％的不满18岁的个体，其中约65％的病例的症状持续到成年期。据估计，在世界范围内，成人中ADHD的患病率为约2.5％(Thapar和Cooper,The Lancet,2016,387(10024),1240-1250)。

ADHD的病因复杂且尚未被完全了解。然而，多巴胺能神经传递受损被认为是ADHD患者的常见特征。最近的研究还发现，蛛毒素受体3(LPHN3，也称为ADGRL3)基因的基因突变与ADHD密切相关(Arcos-Burgos等人,2010,Molecular Psychiatry,15,1053-1066)。对斑马鱼的进一步研究已表明，蛛毒素受体3.1(lphn3.1)即斑马鱼LPHN3同系物的下调会导致多动(Lange等人Mol Psychiatry 2012,17,946-954和Lange等人,2018,ProgNeuropsychopharm Biol Psych,84,181-189)。这些研究还表明，lphn3.1的下调与异常的多巴胺能神经传递有关联。

针对ADHD的既定治疗方法包括药物治疗，如兴奋剂(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺和赖右苯丙胺)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，托莫西汀)和α2-肾上腺素能激动剂(例如，胍法辛和可乐定)。ADHD的治疗还可以包括使用非药物疗法作为单一疗法或与药物治疗联合使用。可能对ADHD患者有益的非药物治疗的实例包括认知行为疗法(CBT)、饮食治疗(例如，补充性脂肪酸和排除人工食用色素)和锻炼计划。

如英国国家健康与临床优化研究所(UK National Institute for Health andCare Excellence,NICE)指南的临床指南推荐使用哌醋甲酯、托莫西汀和右苯丙胺治疗儿童或青少年的ADHD，以及使用赖右苯丙胺或哌醋甲酯治疗成人的ADHD。然而，尽管已批准使用此类针对ADHD的治疗，但由于其有限的功效和/或副作用，它们的使用仍然存在争议(Cortese等人,2018,The Lancet,Psychiatry,5(9),727-738)。

因此，仍然需要提供临床益处同时还显示出良好的临床耐受性的针对ADHD的进一步治疗。

发明内容

本发明提供一种根据式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。

本发明还提供一种根据式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。

本发明还提供一种根据式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。

本发明进一步提供了一种用于治疗和/或预防ADHD的方法，其包括向已知患有、疑似患有ADHD或处于发展ADHD的风险中的患者施用一定剂量的式(I)、(II)或(III)化合物的步骤。

本发明人已发现，在ADHD的斑马鱼(zebrafish)(斑马鱼(Danio rerio))模型中，式(I)、(II)和(III)化合物在减少Lphn3.1敲除型斑马鱼幼虫的ADHD症状(如多动和运动冲动)方面出人意料地有效。

本发明还提供根据式(I)、(II)或(III)的化合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗和/或预防ADHD。

本发明进一步提供了一种试剂盒，其包括根据式(I)、(II)或(III)的化合物和一种或多种另外的药物干预、饮食干预说明和/或心理干预说明。本发明的试剂盒可用于治疗或预防ADHD。

附图说明

图1

图2

图3

图4

图5

具体实施方式

本发明的发明人已发现根据式(I)、(II)和(III)的化合物对于治疗或预防ADHD出人意料地有效。

如下文更详细地讨论，本发明人已发现醋氯芬酸、氨氯地平和多沙唑嗪在ADHD模型中在减少斑马鱼幼虫的活动方面出人意料地有效。本发明人使用的ADHD模型使用带有纯合子敲除蛛毒素受体3(lphn.3.1)基因的斑马鱼。人类中对应lphn.3.1基因(即LPHN3)的突变被强烈认为是人类ADHD的风险因素(Arcos-Burgos等人,2010,Mol Psychiatry 15,1053-1066以及Lange等人,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2018,84(A),181-189)。已发现斑马鱼中lphn.3.1基因的功能与在人类中观察到的功能相关。在本发明人使用的斑马鱼模型中，在带有纯合子敲除lphn3.1基因的斑马鱼幼虫中观察到ADHD样行为表型，如多动和运动冲动。本发明人已经使用斑马鱼ADHD模型鉴定出醋氯芬酸(一种通常用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的非甾体抗炎药(NSAID))在减少ADHD行为(诸如多动和运动冲动)方面出人意料地有效。本发明人还已经使用斑马鱼ADHD模型鉴定出氨氯地平(一种通常用于治疗高血压和心绞痛的二氢吡啶类钙通道阻滞剂)和多沙唑嗪(一种通常用于治疗高血压和良性前列腺肥大症状的α-1拮抗剂)在减少ADHD行为(诸如多动和运动冲动)方面出人意料地有效。

因此，本发明提供用于治疗或预防ADHD的式(I)、(II)或(III)化合物(即，分别为醋氯芬酸、氨氯地平或多沙唑嗪)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

为避免疑义，在本文件中，除非另有说明，否则式(I)、(II)或(III)化合物旨在包括其所有盐和溶剂化物。

式(I)、(II)或(III)化合物可以使用有机化学领域技术人员已知的方法制备。适用于本发明的式(I)、(II)或(III)化合物的药物制剂可从商业来源获得。例如，式(I)化合物的药物制剂以名称

为避免疑义，在本文件中，除非另有说明，否则式(II)和(III)化合物旨在包括其所有对映异构体。还为避免疑义，在本文件中，式(I)、(II)和(III)化合物旨在包括因不重要的结构变化而有所不同并且因此预计在本文描述的ADHD模型中展示出与醋氯芬酸、氨氯地平和多沙唑嗪相似的性质的化合物。

式(I)、(II)或(III)化合物可以形成盐或溶剂化物。适用于本发明的式(I)、(II)或(III)化合物的盐为其中反离子是药学上可接受的盐。然而，具有非药学上可接受的反离子的盐的用途也在本发明的范围内，例如用作制备式(I)、(II)或(III)化合物及其药学上可接受的盐和生理功能衍生物的中间体。根据本发明使用的合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的盐。特别地，根据本发明使用的与酸形成的合适的盐包括与以下形成的盐：矿物酸、强有机羧酸，如未经取代或例如经卤素取代的1至4个碳原子的烷烃羧酸，如饱和或不饱和二羧酸，如羟基羧酸，如氨基酸；或与有机磺酸形成的盐，如未经取代或例如经卤素取代的(C

有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，在这些溶剂中它们进行反应或从这些溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。该络合物可以以化学计量或非化学计量的量掺入溶剂。溶剂化物描述于Water-Insoluble Drug Formulation,第2版R.Lui CRC Press,第553页以及Byrn等人Pharm Res 12(7),1995,945-954中。在制成溶液之前，式(I)、(II)或(III)化合物可以呈溶剂化物的形式。适合用作根据本发明的药物的式(I)、(II)或(III)化合物的溶剂化物为其中缔合溶剂是药学上可接受的溶剂化物。例如，水合物为药学上可接受的溶剂化物。

在施用于接受者后能够转化为式(I)、(II)或(III)化合物或其活性代谢物或残留物的化合物被称为“前药”。因此，在某些实施例中，式(I)、(II)或(III)化合物可以前药的形式提供。例如，前药可以在体内例如通过在血液中水解转化成其具有医疗效应的活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel DeliverySystems,A.C.S.Symposium Series第14卷(1976)；“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编,Elsevier,1985；以及Edward B.Roche编,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，这些文献通过引用并入本文。

药物组合物

虽然式(I)、(II)或(III)化合物可以单独施用，但优选其以组合物形式存在，并且特别是以药物组合物形式存在。本发明的药物组合物包含式(I)、(II)或(III)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

药物组合物包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、骨内输注、肌内、血管内(推注或输注)和髓内)、腹膜内、经粘膜、透皮、直肠和局部(包括真皮、颊内、舌下和眼内)施用的药物组合物，然而最合适的途径可能取决于接受治疗的受试者的特征，例如物种、年龄、体重、性别、医学病状、ADHD的特定类型(例如，“冲动型/多动型”、“注意力缺陷型”和“混合型”ADHD)和其严重程度，以及其他相关的医学和物理因素。

用于肠胃外施用的调配物包括水性和非水性无菌注射溶液，这些注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该调配物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，这些悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。这些调配物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载剂(例如，盐水或注射用水)的冷冻-干燥(冻干)条件下。可以由本文所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。

用于鼻腔、气雾剂或吸入施用的组合物包括盐水溶液，其可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其他增溶剂或分散剂，如本领域中已知的那些。

用于直肠施用的调配物可以具有如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇的载剂的栓剂形式存在。此类载剂通常在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

用于在口腔中局部施用(例如颊内或舌下施用)的调配物包括在调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂，以及在基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的糖果锭剂。用于局部施用的示例性组合物包括局部用载剂，如Plastibase(聚乙烯胶凝化矿物油)。

适用于口服施用的药物组合物可以呈离散单位的形式，如各自含有预先确定的量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；呈粉末或颗粒的形式；呈水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式；或呈水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式。式(I)、(II)或(III)化合物也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。药物组合物可以任选地以提供式(I)、(II)或(III)化合物在施用于受试者后即缓慢或受控释放的形式存在。各种药学上可接受的载剂和它们的调配物描述于标准调配物论文中，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences书写自E.W.Martin.另见Wang,Y.J.和Hanson,M.A.,Journal ofParenteral Science and Technology,Technical Report第10期,增刊42:2S,1988。

优选的单位剂量组合物为含有式(I)、(II)或(III)化合物的探索剂量或治疗剂量或其适当部分的单位剂量组合物。

在优选实施例中，根据本发明所述使用的组合物基本上由式(I)、(II)或(III)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。

根据本发明所述使用的包含式(I)化合物的示例性组合物包含一种或多种以下药学上可接受的载体：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮、棕榈酰硬脂酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮K30)、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、无水胶体二氧化硅、二硬脂酸甘油酯、滑石粉、二氧化钛。根据本发明所述使用的包含式(I)化合物的另一示例性组合物为具有芯和包衣的片剂，其中芯包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮和棕榈酰硬脂酸甘油酯，并且包衣包含羟丙甲纤维素，聚乙二醇和二氧化钛。

根据本发明所述使用的包含式(II)化合物的示例性组合物包含一种或多种以下药学上可接受的载体：磷酸氢钙、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、酸式柠檬酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、无水磷酸氢钙、无水胶体二氧化硅。根据本发明所述使用的包含式(II)化合物的另一示例性组合物为片剂，其包含：羟基乙酸淀粉钠、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、硬脂酸镁。根据本发明所述使用的包含式(II)化合物的另一示例性组合物为口服溶液，其包含：对羟基苯甲酸甲酯、丙二醇、无水磷酸二钠、磷酸二氢钠二水合物、纯净水、甘油、麦芽糖醇液体。

根据本发明所述使用的包含式(III)化合物的示例性组合物包含一种或多种以下药学上可接受的载体：乳糖、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚维酮K29-32)、硬脂酰富马酸钠、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠、丁基羟基甲苯、生育酚、无水胶体二氧化硅、聚环氧乙烷、氯化钠、羟丙甲纤维素、氧化铁、二氧化钛、醋酸纤维素、聚乙二醇、氢氧化铵、丙二醇、甲基丙烯酸/乙酸乙酯共聚物。根据本发明所述使用的包含式(III)化合物的另一示例性组合物为具有芯和包衣的片剂，其中芯包含聚环氧乙烷、微晶纤维素、聚维酮、丁基羟基甲苯、α-生育酚、无水胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠，并且包含包含甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、无水胶体二氧化硅、聚乙二醇和二氧化钛。

应该理解的是，除了上文特别提到的成分之外，用于本发明的组合物可以包括考虑到所讨论的组合物类型的本领域中常规的其他药剂。

根据本发明使用的组合物可以包含一种或多种另外的治疗剂。可存在于根据本发明所述使用的组合物中的另外的治疗剂的实例包括但不限于哌醋甲酯、苯丙胺(例如右苯丙胺)、赖右苯丙胺、托莫西汀、维洛沙嗪、可乐定和胍法辛。通常，一种或多种另外的治疗剂为兴奋剂，如苯丙胺、哌醋甲酯和赖右苯丙胺。

注意力缺陷/多动障碍(ADHD)

本发明人已发现式(I)、(II)和(III)化合物和其药物组合物在已知或疑似患有ADHD的受试者中减轻ADHD症状，或在已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者中延迟ADHD发作或预防ADHD方面特别有效。

因此，根据本发明所述使用的式(I)、(II)或(III)化合物或其药物组合物可施用于已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者。受试者可以为人类受试者，例如人类患者。人类受试者可以为儿童(例如，年龄为约10岁以下)、青少年(例如，年龄在约10岁至19岁之间)或可以为成人(例如，年龄为约18岁至21岁以上)。

已知或疑似患有ADHD的受试者可能患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)。或者，已知或疑似患有ADHD的受试者可能患有以注意力水平削弱而不伴有多动或冲动为特征的ADHD(即“注意力缺陷型”ADHD)。或者，已知或疑似患有ADHD的受试者可能患有以注意力水平下降与多动和冲动行为的组合为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)。

已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者可以为具有已知或疑似发展ADHD的遗传倾向的受试者，例如，受试者可能具有蛛毒素受体3(LPHN3)基因的突变。已经报道了涉及ADHD的另外基因突变的实例(参见例如，Faraone和Larsson,Molecular Psychiatry,2019,24,562-575，其通过引用并入本文)，并且包括例如以下基因中的一者或多者的突变：5-羟色胺转运体(5HTT)基因、多巴胺转运体(DAT1)基因、D4多巴胺受体(DRD4)基因、D5多巴胺受体(DRD5)基因、血清素1B受体基因(HTR1B)和突触相关蛋白(SNAP25)基因。此外或替代地，已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者可以为已暴露于一种或多种与ADHD相关的潜在环境风险因素的受试者，这些潜在环境风险因素如母体妊娠前肥胖、先兆子痫、高血压、对乙酰氨基酚暴露和妊娠期间吸烟；和儿童特应性疾病。

此外，已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者也可能具有其他病症的体征或症状，如抑郁症、焦虑症、对立违抗性障碍(ODD)、品行障碍、睡眠问题(例如入睡失眠)、自闭症谱系障碍(ASD)、双相情感障碍、癫痫、图雷特氏综合症和/或如阅读障碍的学习困难。通常，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册(DSM)或国际疾病分类(ICD)中规定的ADHD诊断标准的受试者。

此外，已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者也可能罹患物质滥用障碍，例如成瘾，和/或滥用兴奋剂，如苯丙胺。

例如，根据本发明使用的式(I)、(II)或(III)化合物或其组合物可施用于一受试者，对于该受试者而言，由于该受试者处于患有物质滥用障碍的风险之中、有物质滥用障碍病史或目前罹患物质滥用障碍，因此一种或多种基于兴奋剂的既定ADHD治疗(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺和赖右苯丙胺)被认为是不合适的。

本发明人已使用斑马鱼ADHD模型表明，式(I)、(II)或(III)化合物在减少多动和运动冲动方面出人意料地有效。式(I)、(II)或(III)化合物在斑马鱼ADHD模型中在减少多动和运动冲动方面的功效使得式(I)、(II)或(III)化合物成为一种特别有吸引力的ADHD治疗，该ADHD以多动和/或冲动行为为特征(即“冲动型/多动型”ADHD或“混合型”ADHD)。因此，在某些实施例中，根据本发明所述使用的式(I)、(II)或(III)化合物或其药物组合物可以施用于已知或疑似患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)或以注意力水平下降与多动和冲动行为的组合为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)的受试者。

根据本发明使用的式(I)、(II)或(III)化合物或其组合物可以施用于一受试者，对于该受试者而言，一种或多种既定的ADHD治疗(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺、赖右苯丙胺、托莫西汀、维洛沙嗪、胍法辛和可乐定)在减轻ADHD的一种或多种症状和/或诱发的不可耐受的不良反应方面无效。已知或疑似由既定的ADHD治疗引起的不良反应的实例包括睡眠障碍、食欲不振、血压升高、发育不良、昼夜节律紊乱和神经毒性。

如本文所描述的式(I)、(II)或(III)化合物和其组合物可用于治疗或预防ADHD的方法中，其中所述方法包括向已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的患者施用式(I)、(II)或(III)化合物或其组合物的步骤。式(I)、(II)或(III)化合物也可用于制造以供治疗或预防ADHD的药物。

给药方案

达成治疗效应所需的式(I)、(II)或(III)化合物的量将随着特定的施用途径和接受治疗的受试者的特征而变化，例如物种、年龄、体重、性别、医学病状、ADHD的特定类型(例如“冲动型/多动型”、“注意力缺陷型”和“混合型”ADHD)和其严重程度，以及其他相关的医疗和物理因素。普通熟练的医师可以容易地确定和施用治疗或预防ADHD所需的有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。

取决于受试者和待治疗的ADHD的特征，式(I)、(II)或(III)化合物可以每天(包括每天数次)、每两天或三天、每周、每两周、每三周或每四周施用或甚至作为单剂量施用。

式(I)化合物(不包括任何反离子或溶剂的质量)可以以每次施用约1mg至1000mg的量施用。例如，可以向受试者施用至少1mg、至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg或1000mg。

通常，式(I)化合物以约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg的单次每日剂量(不包括任何反离子或溶剂的质量)施用。替代地，式(I)化合物以100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的剂量(不包括任何反离子或溶剂的质量)一天两次、三次或四次施用。例如，每天100mg的每日剂量可以作为两个50mg的单独剂量施用，其中第一个剂量在早上施用并且第二个剂量在晚上(例如，下午6点之后)施用。或者，例如，每天200mg的每日剂量可以作为两个100mg的单独剂量施用，其中第一个剂量在早上施用并且第二个剂量在晚上施用。

式(II)化合物(不包括任何反离子或溶剂的质量)可以以每次施用约0.1mg至10mg的量施用。例如，可以向受试者施用至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少5mg、至少2mg、至少2.5mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、至少9mg、至少10mg。

通常，式(II)化合物以约1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg或10mg的单次每日剂量(不包括任何反离子或溶剂的质量)施用。例如，2mg、2.5mg、5mg、7.5mg或10mg的单次每日剂量。替代地，式(II)化合物以约1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg或5mg的剂量(不包括任何反离子或溶剂的质量)一天两次、三次或四次施用。例如，每天5mg的每日剂量可以作为两个2.5mg的单独剂量施用，其中例如，第一个剂量在早上施用并且第二个剂量在晚上(例如，下午6点之后)施用。或者，例如，每天10mg的每日剂量可以作为两个单独剂量施用，其中例如，5mg的第一个剂量在早上施用并且5mg的第二个剂量在晚上施用。

式(III)化合物(不包括任何反离子或溶剂的质量)可以以每次施用约0.1mg至16mg的量施用。例如，可以向受试者施用至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、至少9mg、至少10mg、至少11mg、至少12mg、至少13mg、至少14mg、至少15mg、至少16mg。通常，式(III)化合物以1mg、2mg、4mg、8mg或16mg的单次每日剂量(不包括任何反离子或溶剂的质量)施用。替代地，式(III)化合物以1mg、2mg、4mg、8mg或16mg的剂量(不包括任何反离子或溶剂的质量)一天两次、三次或四次施用。

在某些实施例中，式(I)、(II)或(III)化合物以组合物形式施用。优选地，该组合物为根据本发明所述使用的药物组合物。

虽然式(I)、(II)或(III)化合物可以用作本发明中的唯一活性成分，但其也可以与一种或多种另外的治疗性干预组合使用，并且此类组合的使用提供了本发明的一个实施例。另外的治疗性干预的实例包括药物干预、饮食干预和心理干预。

另外的药物干预可以为可用于治疗或预防ADHD的治疗剂，或其他药物活性物质。此类药剂为本领域中已知的。用于本发明的其他治疗剂的实例包括本文所描述的治疗剂。通常，另外的治疗剂为兴奋剂，如苯丙胺、哌醋甲酯和赖右苯丙胺。合适的饮食干预的实例包括例如，补充性脂肪酸和从饮食中排除人工食用色素。合适的心理干预的实例包括例如，认知行为疗法(CBT)。

一种或多种另外的治疗性干预可以与施用式(I)、(II)或(III)化合物同时、依序或分开使用。此类组合中的个别组分可以在疗法过程期间的不同时间单独施用或以分开或单一组合形式并行施用。普通熟练医师可以容易地确定和施用获得期望的治疗效应所需的有效量的一种或多种治疗性干预。

根据本发明使用的优选单位剂量组合物为含有有效剂量或其适当部分的式(I)、(II)或(III)化合物的单位剂量组合物。式(I)、(II)或(III)化合物从某些组合物中的释放也可以为持续的，例如，在组合物含有合适的控释赋形剂的情况下。

试剂盒

本发明提供了一种试剂盒，其包含式(I)、(II)或(III)化合物、一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选地一种或多种可用于治疗或预防ADHD的另外的治疗剂。此类其他治疗剂的实例包括本文中描述为适用于本发明并且任选地作为另外的治疗剂存在于本发明的药物组合物中的治疗剂。

本发明的试剂盒还可以含有适用于ADHD的饮食干预说明和/或心理干预说明。例如，试剂盒可包括适合于正接受治疗的受试者的营养计划的说明，和/或试剂盒可包含认知行为疗法(CBT)的说明/指南。

本发明的试剂盒可用于治疗和预防ADHD。

为避免疑义，存在于根据本发明所述的试剂盒中的式(I)、(II)或(III)化合物呈适合根据本发明所述使用的形式和量。本文描述了合适的药物组合物和调配物。技术人员可以容易地确定适合包括在本发明的试剂盒中并根据本发明使用的式(I)、(II)或(III)化合物的量。

代谢物

式(I)、(II)或(III)化合物的活性代谢物可以用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。在其中化合物是式(I)、(II)或(III)化合物的活性代谢物的实施例中，该化合物可以从用式(I)、(II)或(III)化合物处理的细胞中分离，或者可以使用标准有机化学技术来制备。为避免疑义，当根据本发明所述使用的化合物是式(I)、(II)或(III)化合物的活性代谢物时，该化合物能够以组合物的形式和/或作为药物以与本文针对式(I)、(II)或(III)化合物所述相同的方式使用。

在某些实施例中，根据本发明所述使用的化合物是式(I)化合物的活性代谢物。已知式(I)化合物在人体内代谢成活性代谢物4-羟基-醋氯芬酸、双氯芬酸和4-羟基-双氯芬酸。因此，在某些实施例中，本发明还提供用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的式(I)化合物的代谢物，其中该代谢物是根据式(IV)的化合物：

其中，当R

在某些实施例中，在式(IV)化合物中，R

等同物

在本文中已广泛并且一般性地描述了本发明。本领域的普通技术人员将容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和配置都意谓示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于具体应用或本发明的教示被使用的应用。本领域中的技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所描述的本发明具体实施例的许多等同物。因此，应理解，前述实施例仅作为实例来呈现，并且在所附权利要求书和其等效物的范围内，本发明可以按与具体描述和所要求保护的不同的方式来实践。本发明涉及本文所描述的每个个别特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任何组合，如果此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法并非相互不一致，则包括在本发明的范围内。另外，落入一般公开内的较窄种类和次种类组中的每一个也形成本发明的一部分。这包括对本发明的一般描述，具有从该属中去除任何主题的附带条件或负面限制，而不管所切除的材料是否在本文中具体叙述。

通过引用并入

文章、专利和专利申请的内容，以及本文提及或引用的所有其他文件和电子可用信息，均通过引用以其全文并入本文，其程度如同每个个别出版物被具体和个别地指明通过引用并入一般。申请人保留将来自任何此类文章、专利、专利申请或其他物理和电子文档的任何和所有材料和信息实际并入本申请的权利。

以下实例说明本发明。

实例

斑马鱼在生物精神病学中越来越受欢迎。它们丰富的行为清单、完善行为和自动化行为测定的可用性，使斑马鱼成为各种人类脑部病症的有用模型。涉及脑部生理学的神经通路是高度保守的，包括所有主要的神经递质系统和高度遗传同源性。基因编辑技术允许对人类病症进行精确建模。本文描述的ADHD的lphn3.1敲除模型有力地展示了人类ADHD的标志，即：多动，对已知多巴胺激动剂具有超敏反应，以及在已知的抗ADHD化合物施用后对表型的拯救。

材料和方法：

带有蛛毒素受体3(Lphn3.1)基因敲除的斑马鱼幼虫由CRISPR-Cas9生成。将斑马鱼在3或10L多槽恒流系统(Aquatic Habitats，Apopka,FL,USA)中保持在14:10光照:黑暗循环中。对于行为分析，研究中使用了总数为881个、受精后(dpf)6天的带有Lphn3.1基因纯合敲除的胚胎。将Lphn3.1基因纯合敲除的成年斑马鱼和具有野生型Lphn3.1基因的成年斑马鱼以TetraMin薄片(Tetra Holding GmbH，Melle,Germany)和活卤虫的可变饮食每天喂食三次。将水温保持在恒定的28.5℃，并以每天10％的速率更换。在上午10:00-12:00之间收集卵，并装在2L槽中。第二天，去除死卵并清洁槽。将卵在28.5℃在系统水中与亚甲蓝混合孵育4天。研究中的所有程序均在严格遵守冰岛国家生物伦理委员会(NationalBioethics Committee of Iceland)的规定并经其批准(条例460/2017)的情况下进行。

基因分型

使用蛋白质印迹来验证品系是否敲低了Lphn3.1基因。

行为记录

在5dpf时，将幼虫放置在系统水中的96微孔板(Nunc，Roskilde，Denmark)的个别孔中。将微孔板重新定位到定制的活动监测系统，该系统装有24个红外相机(Ikegami，ICD-49E；Ikegami Tsushinki Co,Japan)，温度调节在28.5℃，遮挡日光并从下方用白光(255lx；光照阶段)和红外光(0lx；黑暗阶段)照明。以5Hz在两个维度上追踪幼虫行为。在记录之前，让幼虫在活动监测系统中适应环境24小时。排除标准基于记录期间未追踪到幼虫的样品百分比。阈值设置为10％，因此被追踪<90％总记录时间的幼虫就从研究中排除。

运动测定

在24小时的适应期之后，进行行为记录。在交替的光照和黑暗条件期间，在6dpf时的下午1.00点到下午6.00点之间记录自发活动，以30分钟的间隔呈现。对于此时间段，幼虫移动的平均距离(mm)计算为光照条件转变后立即在五个分开的30分钟间隔期间游动的总距离的平均值。

实例1：斑马鱼ADHD模型中醋氯芬酸、氨氯地平或多沙唑嗪与托莫西汀相比的功效

在行为记录开始之前，使具有Lphn3.1基因纯合敲除(本文中称为“Lphn3.1HOM”)的斑马鱼幼虫和具有野生型Lphn3.1基因(本文中称为“Lphn3.1 WT”)的斑马鱼幼虫暴露于在市场上出售的ADHD药物托莫西汀盐酸盐(盐酸托莫西汀(tomoxetine hydrochloride))、醋氯芬酸(Prestwick,67400Illkirch,France)、氨氯地平(Prestwick,67400Illkirch,France)、多沙唑嗪(Prestwick,67400Illkirch,France)或媒剂对照。

在记录当天进行药物制备。使用蒸馏水(Invitrogen，Paisley,PA4 9RF,UK)从储备溶液中稀释药物。使用三种不同浓度的每种药物，即1μM、10μM和30μM。此外，为媒剂对照组制备0.03％ DMSO(Sigma-Aldrich，St.Louis,USA)溶液。在记录当天上午11.30到下午12.30之间，将药物和媒剂对照添加到微孔中。

使用EthoVision XT(版本11.5.2016，Noldus)获得数据，并将其导出到MicrosoftExcel以进行分析。使用IBM SPSS Statistics for Windows版本26(IBM corp.，Armonk,N.Y.,USA)进行统计分析。使用Microsoft Excel和GraphPad Prism Software(版本5.01，GraphPad Software Inc.)产生图示。数据表示为平均值±平均值的标准误差(s.e.m)。对于Lphn 3.1未经处理的幼虫(即未接受测试化合物或媒剂对照的未处理幼虫)和DMSO幼虫(即仅接受DMSO媒剂对照的幼虫)的分析，使用双因素方差分析评估统计差异。对于用醋氯芬酸处理的Lphn 3.1幼虫的分析，使用单因素方差分析(one-way ANOVA)与Dunnett两两比较事后分析(Dunnett two-sided post hoc analysis)来评估统计差异。P<0.05被认为在统计学上显著的。

结果：

记录24小时后，很明显Lphn3.1 HOM幼虫表现出明显的多动表型。对于Lphn3.1HOM幼虫，观察到熄灯后更高的峰值速度(这会导致斑马鱼的活动有刻板、短期的增加)，以及在开灯时间段期间更高的总体平均速度(图1)。在图1中，Lphn3.1 HOM幼虫的活动以上部线显示，并且Lphn3.1 WT幼虫的活动以下部线显示。幼虫的整体活动模式表明可以选择任何时间段进行统计分析。

使用开灯时间段期间移动的平均距离，证明首先，与野生型相比，纯合幼虫确实在统计学上显著过度运动，其次，媒剂(DMSO)对行为没有影响(图2)。

发现托莫西汀、醋氯芬酸、氨氯地平和多沙唑嗪各自增加野生型幼虫的速度。将醋氯芬酸、氨氯地平和多沙唑嗪的效果与最佳剂量的托莫西汀进行比较(分别参见图3、4和5)。与被施用媒剂对照的Lphn3.1 HOM幼虫比较，揭示了所有剂量的醋氯芬酸、氨氯地平和多沙唑嗪的效果均与媒剂对照和未处理的幼虫显著不同(以剂量依赖方式)。这些数据表明，醋氯芬酸、氨氯地平和多沙唑嗪可有效减少Lphn3.1 HOM幼虫中的ADHD样表型。