用于治疗雄激素性脱发的生发剂、微针贴片及其制备方法、生发仪
文献发布时间:2024-04-18 19:58:26
技术领域
本发明涉及生发技术领域,尤其涉及一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂、微针贴片及其制备方法、生发仪。
背景技术
雄激素性脱发(AGA),又称脂溢性脱发,是临床上最常见的脱发疾病,以进行性额颞部和头顶部毛囊微型化为特征,最终导致脱发,影响患者的外貌形象及社交,对患者的心理健康和生活质量产生负面影响,甚至导致焦虑和抑郁。
雄激素性脱发的发病机制复杂,目前尚未明确,主要认为与激素失调,基因突变,衰老及自身免疫等因素相关。近年来不少研究证实雄激素性脱发发病与血管内皮生长因子(VEGF)通路异常有关,雄激素性脱发患者秃顶区域的血流量较非秃顶区域减少40%,血管生成相关基因的表达也被下调。
雄激素性脱发目前仍缺乏理想的治疗手段,现药物治疗仅有口服非那雄安和局部涂抹米诺地尔被批准上市。但非那雄胺和米诺地尔均存在治疗周期长、不良反应多、停药易复发、患者依从性差等缺点。
非那雄胺多用于男性雄激素性脱发患者的治疗,通过阻断睾酮向二氢睾酮转化,阻止毛囊微型化。但是为了维持疗效,需要每天长期服用,其副作用包括性欲降低,勃起功能障碍,情绪障碍和男性乳房发育等,长期使用甚至可能诱发II型糖尿病,非酒精性脂肪肝,干眼症以及潜在的肾功能障碍等。
米诺地尔主要由其体内代谢产物硫酸米诺地尔来发挥治疗作用,因此药物疗效受患者体内磺基转移酶活性差异影响。局部涂抹米诺地尔溶液可能引起皮肤瘙痒干燥,接触性皮炎和面部多毛等不良反应。激光疗法作为雄激素性脱发物理治疗中的常用方法,发出的光能够穿透头皮,通过增加血液流量来促进头发生长。激光疗法需要借助特殊的激光设备,对操作人员要求较高,且单用激光疗法起效较慢,需要连续使用,日常生活中患者往往依从性较差。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,针对现有技术中的缺陷,本发明提出一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂、微针贴片及其制备方法、生发仪。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂,所述制剂为将ω-6不饱和脂肪酸溶于药学上可接受的溶剂而形成的溶液或乳液,所述ω-6不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种。
进一步地,优选所述药学上可接受的溶剂为水、含有2-6个碳原子的醇中的至少一种,所述醇为一元醇或多元醇,所述制剂中ω-6不饱和脂肪酸的质量百分比为0.1~50%。
进一步地,优选所述生发剂还包括助剂,所述助剂包括表面活性剂、促渗剂和助溶剂中的至少一种,所述助剂在所述溶剂中的质量百分比为1~50%。
一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片,包括背衬和排列在背衬上可溶性微针针体,所述可溶性微针针体的原料包括含ω-6不饱和脂肪酸和针体聚合物,所述ω-6不饱和脂肪酸在所述可溶性微针针体中的质量百分比为5~90%,所述针针体聚合物在所述可溶性微针针体中的质量百分比为10~95%,所述背衬的原料包括背衬聚合物材料,所述背衬中的背衬聚合物材料的质量百分比为5~80%。
进一步地,优选所述ω-6不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种;
进一步地,优选所述针体聚合物为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或多种混合物。
进一步地,优选所述背衬聚合物材料为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或任意两种以上的混合物。
进一步地,优选所述微针贴片由一个或多个0.5~4平方厘米阵列组合而成,其中每平方厘米含36~324根微针,每根微针的高度为100~1000微米,针尖直径为1~10微米。
本发明还提供一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
S1、将ω-6不饱和脂肪酸加入到针体聚合物中得到针体溶液,将所述针体溶液注入微针模具中,离心使针体溶液填满整个微针模具空腔,去除多余的针体溶液后进行第一次干燥;
S2、将含有背衬聚合物材料的背衬聚合物溶液注入微针模具中,离心使背衬聚合物溶液填满微针模具的背衬部分后进行第二次干燥,剥离微针模具得到所述的微针贴片;其中所述微针模具满足如下条件:利用所述微针模具制备得到的微针贴片由一个或多个0.5~4平方厘米阵列组合而成,其中每平方厘米含36~324根微针,每根微针的高度在100~1000微米之间,针尖直径在1~10微米之间。
进一步地,优选所述ω-6不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种,所述ω-6不饱和脂肪酸在所述针体溶液中的质量百分比为5~90%;
所述针体聚合物为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或多种混合物;所述针体聚合物在所述针体溶液中的质量百分比为10~95%;
所述背衬聚合物材料为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或任意两种以上的混合物,所述背衬聚合物材料在所述背衬聚合物溶液中的质量百分比为10~80%。
进一步地,优选第一次干燥的时间为1~12h,温度为4℃~50℃;离心的速度为1000~10000rpm,离心的时间为1~40min,所述第二次干燥的时间为24~72h,温度为4℃~50℃。
一种用于治疗雄激素性脱发的生发仪,包括光发生器和外用制剂,所述光发生器为红外发生器或红光发生器,所述光发生器的波长为600-750nm,所述外用制剂为上述所述的用于治疗雄激素性脱发制剂,或所述外用制剂为上述所述的微针贴片。
本发明具有以下有益效果:本发明提供的用于治疗雄激素性脱发的生发剂,ω-6不饱和脂肪酸作为人体必需脂肪酸,具有促进血液循环、血管扩张等作用,其通过激活Wnt/β-catenin通路,增加VEGF等生长因子的表达,对毛乳头细胞生长发育有着显著的促进作用,进而对毛囊的生长发育起促进作用,给出了ω-6不饱和脂肪酸可以用于治疗雄激素性脱发的应用,丰富了ω-6不饱和脂肪酸的应用范围。
本发明的用于治疗雄激素性脱发的微针贴片针体中含ω-6不饱和脂肪酸,而背衬中不含,避免了活性物质的浪费;使用时,实现针体和背衬的分离,针体在皮肤内被组织液快速溶解,背衬可移除,给药过程短,方法简便,可提高患者的依从性,含ω-6不饱和脂肪酸的微针贴片,能够穿透皮肤角质层并直达毛囊,提高ω-6不饱和脂肪酸的递送效率,增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用。
本发明的用于治疗雄激素性脱发的生发仪,将红外发生器和外用制剂相结合,通过采用局部涂抹ω-6不饱和脂肪酸或应用含ω-6不饱和脂肪酸的微针贴片,结合红外发生器的发光波长为630-700nm,两者协同作用,增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用,为雄激素性脱发治疗提供一种安全高效的治疗手段。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细地描述,本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1是本发明实施例1-1组、模型对照组、商用酊剂组中小鼠毛发再生情况对比图及小鼠皮肤HE染色情况对比图;
图2是本发明实施例2-1的微针贴片的SEM图;
图3是实施例2-2组、实施例2-3组、模型对照组、商用酊剂组、空白微针组中小鼠毛发再生情况对比图;
图4是实施例2-2组、实施例2-3组、模型对照组、商用酊剂组、空白微针组小鼠皮肤中VEGF含量对比图;
图5为实施例1-1组、实施例3-1组、模型对照组、商用酊剂组、红光照射组中小鼠毛发再生情况对比图;
图6为实施例2-2组、实施例3-2组、模型对照组、红光照射组中小鼠毛发再生情况对比图;
图7为实施例2-2组、实施例3-2组、模型对照组、红光照射组中VEGF含量对比图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解,下面将结合实施例对本发明做进一步详述,本实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明保护范围的限定。
本发明提供一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂,生发剂为将ω-6不饱和脂肪酸溶于药学上可接受的溶剂而形成的溶液、乳液、凝胶制剂、喷雾剂或搽剂,ω-6不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种。ω-6不饱和脂肪酸作为人体必需脂肪酸,具有促进血液循环、血管扩张等作用,其通过激活Wnt/β-catenin通路,增加VEGF等生长因子的表达,对毛乳头细胞生长发育有着显著的促进作用,进而对毛囊的生长发育起促进作用。
在本发明中ω-6不饱和脂肪酸的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐等;ω-6不饱和脂肪酸的几何异构体包括顺9,反11-共轭亚油酸(c9,t11-CLA)、反10,顺12-共轭亚油酸(t10,c12-CLA)等;ω-6不饱和脂肪酸的包括甲酯,乙酯等C
进一步地,优选药学上可接受的溶剂为水、含有2-6个碳原子的醇中的至少一种,如溶剂为具有2个、3个、4个、5个和6个等碳原子的直链醇、直链醇或环形醇,醇为一元醇或多元醇,具体不做限定;在本发明的生发剂中ω-6不饱和脂肪酸的质量百分比为0.1~50%,如ω-6不饱和脂肪酸的质量百分比为0.1%、0.5%、0.8%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%和50%等,通过控制生发剂的ω-6不饱和脂肪酸的含量,可使得ω-6不饱和脂肪酸有效作用于皮肤表层或真皮层细胞,增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用,为雄激素性脱发治疗提供一种安全高效的治疗手段。在一些具体的实施例中,生发剂还包括助剂,助剂包括表面活性剂、促渗剂和助溶剂中的至少一种;促渗剂的加入能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物质,包括异山梨醇二甲醚、C10-C25醇、N-正烷基苯并异噻酮唑酮、药学上可接受的脂、C12-C20烷酸、氮铜、环己六醇、二甲基亚砜、四氢胡椒中的至少一种,烷酸为十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸或二十烷酸。稳定剂为聚乙二醇、C2-C6一元或多元醇、十二烷基磺酸钠、EDTA二钠、吐温80、吐温60、吐温20、水溶性纤维素或其衍生物、卡波姆、黄原胶中的至少一种,稳定剂的加入有利于提高制剂的稳定性;表面活性剂为脂肪酸的C3-C6醇酯,表面活性剂的加入可降低制剂的表面张力,实现制剂的乳化、分散和稳定等功能;助溶剂为丙二醇、乙醇、丙二醇、甘油或水,助溶剂的加入可以起到促进溶解的作用。助剂在所述溶剂中的质量百分比为1~50%,如助剂在溶剂中的质量百分比为1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%和50%等,具体不做限定。
本发明还提供一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片,包括背衬和排列在背衬上可溶性微针针体,可溶性微针针体的原料包括含ω-6不饱和脂肪酸和针体聚合物,ω-6不饱和脂肪酸在可溶性微针针体中的质量百分比为5~90%,如ω-6不饱和脂肪酸在可溶性微针针体中的质量百分比为5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%、85%和90%等,具体不做限定,通过控制ω-6不饱和脂肪酸的量,可达到有效的治疗量,使得可溶性微针能够穿透皮肤角质层并直达毛囊,提高ω-6不饱和脂肪酸的递送效率;针体聚合物在可溶性微针针体中的质量百分比为10~95%,如针体聚合物在可溶性微针针体中的质量百分比为10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%、85%、90%和95%等,针体聚合物的比例不同,会影响在干燥过程中产生不同的收缩体积、会影响ω-6不饱和脂肪酸的递送效率等,控制在以上比例下,有利于提高ω-6不饱和脂肪酸的递送效率,提高治疗效果,具体不做限定;背衬的原料包括背衬聚合物材料,背衬中的背衬聚合物材料的质量百分比为5~80%,如背衬聚合物材料在背衬中的质量百分比为5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%和80%等,具体不做限定,背衬聚合物材料比例不同会影响背衬的软硬度,与针体的分离效果,以及在干燥过程中产生不同的收缩体积等,控制背衬聚合物材料在背衬中的质量百分比在以上范围内可使得背衬具有较好的软硬度,与针体的分离效果较好,提高适用于人体上的舒适度。
在本发明中背衬聚合物材料和针体聚合物可采用相同的材料,也可采用不同的材料,可约成本,有利于生产。
在一些优选实施例中,ω-6不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种。
在一些优选实施例中,针体聚合物为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或多种混合物。以上针体聚合物为水溶性聚合物,可溶于水,生物相容性好,可生物降解的聚合物,干燥之后具有一定的机械强度,可很好的包载ω-6不饱和脂肪酸,微针扎入体内后,ω-6不饱和脂肪酸随着针体聚合物的溶解而释放,具有制备简单、载药量大、使用便捷,有效增加VEGF等生长因子的表达,对毛乳头细胞生长发育有着显著的促进作用,进而对毛囊的生长发育起促进作用。
在一些优选实施例中,背衬聚合物材料为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或任意两种以上的混合物。通过选用以上聚合物材料可溶于水,生物相容性好,可生物降解,干燥之后需有一定的机械强度。
在一些优选实施例中,微针贴片由一个或多个0.5~4平方厘米阵列组合而成,其中每平方厘米含36~324根微针,每根微针的高度为100~1000微米,针尖直径为1~10微米。大量的微针组成阵列结构,使得能够包载治疗量的ω-6不饱和脂肪酸,使得微针能够穿透皮肤的角质层、表皮层,到达真皮上层,同时又不触及真皮下层的神经,从而能够使ω-6不饱和脂肪酸直接跨过角质层屏障,进入皮肤深处,且实现微痛微创的给药过程,增加VEGF等生长因子的表达,对毛乳头细胞生长发育有着显著的促进作用,进而对毛囊的生长发育起促进作用。微针的贴片大小,针体数量和高度等决定针体的载药量,贴片太大、微针针体太长等都会导致刺入皮肤效率不佳,过少载药量太小起不到效果。
本发明的用于治疗雄激素性脱发的微针贴片针体中含ω-6不饱和脂肪酸,而背衬中不含,避免了活性物质的浪费;使用时,实现针体和背衬的分离,针体在皮肤内被组织液快速溶解,背衬可移除,给药过程短,方法简便,可提高患者的依从性,含ω-6不饱和脂肪酸的微针贴片,能够穿透皮肤角质层并直达毛囊,提高ω-6不饱和脂肪酸的递送效率,增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用。
本发明还提供一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片的制备方法,包括以下步骤:
S1、将ω-6不饱和脂肪酸加入到针体聚合物中得到针体溶液,将针体溶液注入微针模具中,离心使针体溶液填满整个微针模具空腔,去除多余的针体溶液后进行第一次干燥;
S2、将含有背衬聚合物材料的背衬聚合物溶液注入微针模具中,离心使背衬聚合物溶液填满微针模具的背衬部分后进行第二次干燥,剥离微针模具得到的微针贴片;其中微针模具满足如下条件:利用微针模具制备得到的微针贴片由一个或多个0.5~4平方厘米阵列组合而成,其中每平方厘米含36~324根微针,每根微针的高度在100~1000微米之间,针尖直径在1~10微米之间。
进一步地,优选ω-6不饱和脂肪酸为亚油酸或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种,ω-6不饱和脂肪酸在针体溶液中的质量百分比为5~90%。
针体聚合物为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或多种混合物;针体聚合物在针体溶液中的质量百分比为10~95%。
背衬聚合物材料为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的一种或任意两种以上的混合物,背衬聚合物材料在背衬聚合物溶液中的质量百分比为10~80%。
进一步地,优选第一次干燥的时间为1~12h,温度为4℃~50℃,控制该干燥温度和干燥时间,使得溶性微针针体在较温和的条件下干燥,不破坏主药成本,避免破坏药效;离心的速度为1000~10000rpm,离心的时间为1~40min,使得离心使背衬聚合物溶液填满微针模具的背衬部分;第二次干燥的时间为24~72h,温度为4℃~50℃,使得背衬在较温和的条件下干燥。
本发明提供的含ω-6不饱和脂肪酸的微针贴片通过两步法制备,微针针体中含ω-6不饱和脂肪酸,而背衬中不含,避免了活性物质的浪费;制备简单,易于批量化生产;使用时,实现针体和背衬的分离,针体在皮肤内被组织液快速溶解,背衬可移除,给药过程短,方法简便,可提高患者的依从性。
本发明还提供一种用于治疗雄激素性脱发的生发仪,包括光发生器和外用制剂,光发生器为红外发生器和/或红光发生器,所述光发生器的波长为600-750nm,,如光发生器的波长为600nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm和750nm等,具体不做限定,控制红外发生器的波长在该范围内,使得红光照射能够作用于细胞线粒体,通过呼吸链的细胞色素氧化酶吸收光子,从而提高细胞代谢,产生ATP并促进细胞合成,红光因其具有抗炎、促进伤口愈合等疗效,在临床上应用广泛,红光与促进毛乳头细胞增殖相关,能够诱导VEGF表达升高;有利于增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用;同时与外用制剂协同作用,外用制剂为上述的用于治疗雄激素性脱发的生发剂,或外用制剂为上述的微针贴片,也就是或外用制剂中均含有ω-6不饱和脂肪酸,红外与ω-6不饱和脂肪酸协同作用,增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用,为雄激素性脱发治疗提供一种安全高效的治疗手段。
本发明的用于治疗雄激素性脱发的生发仪,将光发生器和外用制剂相结合,通过采用局部涂抹ω-6不饱和脂肪酸或应用含ω-6不饱和脂肪酸的微针贴片,结合光发生器(红外发生器和/或红光发生器)的发光波长为600-750nm,两者协同作用,增强皮肤VEGF(血管内皮生长因子)的表达,能够对雄激素性脱发起到良好的治疗作用,为雄激素性脱发治疗提供一种安全高效的治疗手段。
以下通过具体实施例对本发明进行解释说明。
实施例1-1
一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂,取亚油酸100mg,溶于10mL 50%乙醇溶液中,充分涡旋混匀得到1%亚油酸乳液。
注:亚油酸可替换为亚油酸药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种,或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种,或以上物质的混合物;乙醇可替换为水、含有2-6个碳原子的醇中的至少一种。
实施例1-2
一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂,取花生四烯酸1000mg,溶于10mL 50%己醇溶液中,充分涡旋混匀得到10%亚油酸乳液。
实施例1-3
一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂,取花生四烯酸钠盐10mg,加入丙三醇0.5ml,环己六醇0.5ml,溶于9mL 50%甲醇溶液中,充分涡旋混匀得到0.1%亚油酸乳液。
实施例1-4
一种用于治疗雄激素性脱发的生发剂,取花生四烯酸钠盐10mg,溶于10mL 50%甲醇溶液中,充分涡旋混匀得到0.1%亚油酸乳液。
以实施例1-1为例,将上述验证产品应用于雄激素脱发治疗功效详细结果说明如下:
动物实验
试验材料:C57BL/6小鼠、商购5%米诺地尔酊剂、本发明实施例1-1的溶液。
试验内容:适应性喂养一周后,取15只7周龄雄性C57BL/6小鼠,剔除背部毛发,然后使用脱毛膏进一步脱毛。从脱毛后第一天起,每天在脱毛区域涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,连续涂抹16天,建立睾酮诱导的雄激素脱发模型。将脱毛后的小鼠随机分为三组:模型对照组,商用酊剂组和实施例1-1组。
具体处理如下:模型对照组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,无其他给药处理。
商用酊剂组及实施例1-1组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,1h后背部涂抹100μL商用酊剂组或实施例1-1溶液。记录各组小鼠毛发生长情况,并在第16天,麻醉处死小鼠后,取背部脱毛区域皮肤于4%多聚甲醛溶液中固定过夜,脱水包埋后切片,皮肤组织切片经苏木精-伊红(HE)染色后,用电子显微镜观测毛囊形态,实验结果如图1所示。
试验结果显示,涂抹本发明实施例1-1溶液的小鼠相对于模型对照组能够发生毛发再生,并且毛发覆盖率和生长速度均优于涂抹商购酊剂组小鼠。HE染色结果显示,脱毛后第16天,模型对照组大部分毛囊位于皮肤浅表,毛囊毛球部细小,说明大部分毛囊仍处于静止期,而实施例1-1组和商用酊剂组皮肤中的毛囊毛球部膨大,有大量黑色素生成,说明大部分毛囊已经从静止期进入生长期。
实施例2-1
一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片,包括背衬和排列在背衬上可溶性微针针体。
采用以下制备方法获得:
制备针体溶液:取100mg亚油酸和600mg透明质酸溶于1mL超纯水,充分搅拌混匀,4000rpm离心5min去除气泡,得到针体溶液。
配置背衬聚合物溶液:取50mg CMC(羧甲基纤维素钠)溶于1mL超纯水,混匀得到背衬溶液。
注:亚油酸可替换为亚油酸药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种,或花生四烯酸,以及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其代谢产物或者其蛋白结合物中的一种或多种,或以上物质的混合物。透明质酸可替换为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的至少一种或与透明质酸的混合物。羧甲基纤维素钠可替换为透明质酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、右旋糖酐、壳聚糖、支链淀粉和蚕丝蛋白中的至少一种或与羧甲基纤维素钠的混合物。
微针贴片:先将针体溶液注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该模具以4000rpm离心15min,使其被完全填满后取出,刮除多余的针体溶液。置于硅胶干燥器中室温干燥2h后,取出模具注入5% CMC溶液,将该模具以4000rpm离心15min,形成背衬后取出。置于硅胶干燥器中干燥24h,即得到含亚油酸的微针贴片,制得的微针的SEM图如图2所示。
实施例2-2
一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片,包括背衬和排列在背衬上可溶性微针针体。
制备针体溶液:称取100mg亚油酸钠和700mg透明质酸溶于超纯水,充分搅拌混匀,4000rpm离心5min去除气泡,得到针体溶液。
配置背衬聚合物溶液:取400mg PVP-K90溶于1mL超纯水,混匀得到背衬溶液。
微针贴片:先将针体溶液注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该模具以4000rpm离心15min,使其被完全填满后取出,刮除多余的针体溶液。置于硅胶干燥器中室温干燥2h后,取出模具注入40% PVP-K90溶液,将该模具以4000rpm离心15min,形成背衬后取出。置于硅胶干燥器中干燥24h,即得到含亚油酸钠的微针贴片。
实施例2-3
一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片,包括背衬和排列在背衬上可溶性微针针体。
针体溶液:取100mg亚油酸,200mg无脂肪酸的牛血清白蛋白和700mg透明质酸溶于1mL超纯水,充分搅拌混匀,4000rpm离心5min去除气泡,得到针体溶液。
背衬聚合物溶液:取400mg PVP-K90溶于1mL超纯水,混匀得到背衬溶液。
微针贴片:先将针体溶液注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该模具以4000rpm离心15min,使其被完全填满后取出,刮除多余的针体溶液。置于硅胶干燥器中室温干燥2h后,取出模具注入40% PVP-K90溶液,将该模具以4000rpm离心15min,形成背衬后取出。置于硅胶干燥器中干燥24h,即得到含亚油酸-牛血清白蛋白的微针贴片。
实施例2-4
一种用于治疗雄激素性脱发的微针贴片,包括背衬和排列在背衬上可溶性微针针体。
针体溶液:取50mg花生四烯酸,950mg聚乳酸溶于1mL超纯水,充分搅拌混匀,4000rpm离心5min去除气泡,得到针体溶液。
背衬聚合物溶液:取100mg聚乳酸溶于1mL超纯水,混匀得到背衬溶液。
微针贴片:先将针体溶液注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该模具以4000rpm离心15min,使其被完全填满后取出,刮除多余的针体溶液。置于硅胶干燥器中室温干燥2h后,取出模具注入10%聚乳酸溶液,将该模具以4000rpm离心15min,形成背衬后取出。置于硅胶干燥器中干燥24h,即得到含花生四烯酸的微针贴片。
实施例2-5
取900mg亚油酸,100mg透明质酸溶于1mL超纯水,充分搅拌混匀,4000rpm离心5min去除气泡,得到针体溶液。
配置背衬聚合物溶液:取800mg聚氧化乙烯溶于1mL超纯水,混匀得到背衬溶液。
微针贴片:先将针体溶液注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该模具以4000rpm离心15min,使其被完全填满后取出,刮除多余的针体溶液。置于硅胶干燥器中室温干燥2h后,取出模具注入80%聚氧化乙烯溶液,将该模具以4000rpm离心15min,形成背衬后取出。置于硅胶干燥器中干燥24h,即得到含亚油酸的微针贴片。
实施例2-6
取500mg亚油酸,500mg透明质酸溶于1mL超纯水,充分搅拌混匀,4000rpm离心5min去除气泡,得到针体溶液。
配置背衬聚合物溶液:取500mg聚氧化乙烯溶于1mL超纯水,混匀得到背衬溶液。
微针贴片:先将针体溶液注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该模具以4000rpm离心15min,使其被完全填满后取出,刮除多余的针体溶液。置于硅胶干燥器中室温干燥2h后,取出模具注入50%聚氧化乙烯溶液,将该模具以4000rpm离心15min,形成背衬后取出。置于硅胶干燥器中干燥24h,即得到含亚油酸的微针贴片。
以实施例2-2和实施例2-3为例,将上述验证产品用于雄激素脱发治疗,其功效详细结果说明如下:
动物实验
试验材料:C57BL/6小鼠、商购5%米诺地尔酊剂、空白微针、本发明实施例2-2和实施例2-3的微针贴片。
试验内容:适应性喂养一周后,取25只7周龄雄性C57BL/6小鼠,剔除背部毛发,然后使用脱毛膏进一步脱毛。从脱毛后第一天起,每天在脱毛区域涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,连续涂抹21天,建立睾酮诱导的雄激素脱发模型。将脱毛后的小鼠随机分为五组:模型对照组,商用酊剂组,空白微针组,实施例2-2组和实施例2-3组。具体处理如下:
模型对照组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,无其他给药处理。商用酊剂组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,1h后背部涂抹100μL商用酊剂。
空白微针组,实施例2-2组和实施例2-3组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,第1,4,7,10,13天,涂抹睾酮溶液1h后,分别用空白微针(仅含透明质酸钠)、实施例2-2或实施例2-3中制备得到的微针,在脱毛区以指腹力量均匀按压微针贴片,用力按压1-2min,并使微针在皮肤中保留5min后去除背衬。
记录各组小鼠毛发再生情况和小鼠皮肤中VEGF含量,实验结果如图3-图4所示。
如图3所示,实施例2-2组和实施例2-3组微针治疗后的雄激素脱发小鼠模型发生了明显的毛发再生,而模型对照组和空白微针组毛发再生效果不明显。相对于商用酊剂组,实施例2-2组和实施例2-3组给药间隔长(每三天一次),给药方式简单,但达到了与商用酊剂组相当的治疗效果。
如图4所示,实施例2-2组和实施例2-3组微针治疗后的雄激素脱发小鼠皮肤中VEGF含量比模型对照组及空白微针组显著提高。
实施例3-1
一种用于治疗雄激素性脱发的生发仪,包括红外发生器(650nm的发光二极管LEDs)和外用制剂,红外发生器的波长为650nm,外用制剂为实施例1-1中的亚油酸乳液。
适应性喂养一周后,取25只7周龄雄性C57BL/6小鼠,剔除背部毛发,然后使用脱毛膏进一步脱毛。从脱毛后第一天起,每天在脱毛区域涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,连续涂抹16天,建立睾酮诱导的雄激素脱发模型。
将脱毛后的小鼠随机分为五组:模型对照组,商用酊剂组,红光照射组,实施例1-1组(涂抹亚油酸乳液),和实施例3-1组(红外发生器红光照射+涂抹亚油酸乳液)。
模型对照组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,无其他给药处理。
商用酊剂组及实施例1-1组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,1h后背部涂抹100μL商用酊剂组或实施例1-1溶液。
红光照射组及实施例3-1组:红光由650nm的发光二极管LEDs产生,其中一组进行实施例3-1的药物涂抹,另一组不涂抹,每天在涂抹药物后,5J/cm
记录各组小鼠毛发生长情况,实验结果如图5所示。
如图5所示,涂抹实施例1-1和红光照射组650nm红光照射后的雄激素脱发小鼠模型均发生了明显的毛发再生,而模型对照组几乎无再生效果。实施例3-1组涂抹亚油酸和650nm红光照射协同作用后,毛发再生覆盖率较实施例1-1组,红光照射组,及商用酊剂组均有较明显提升。
实施例3-2
一种用于治疗雄激素性脱发的生发仪,包括红外发生器(680nm的发光二极管LEDs)和外用制剂,红外发生器的波长为680nm,外用制剂为实施例前述中的微针贴片。
下面以实施例2-2中的含亚油酸钠微针贴片为例进行详细说明。
适应性喂养一周后,取25只7周龄雄性C57BL/6小鼠,剔除背部毛发,然后使用脱毛膏进一步脱毛。从脱毛后第一天起,每天在脱毛区域涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,连续涂抹21天,建立睾酮诱导的雄激素脱发模型。将脱毛后的小鼠随机分为五组:模型对照组,商用酊剂组,红光照射组,实施例2-2组(亚油酸钠微针),和实施例3-2组(红外发生器680nm红光照射+亚油酸钠微针)。
模型对照组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,无其他给药处理。
商用酊剂组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,1h后背部涂抹100μL商用酊剂。
空白微针组,实施例组:每天每只小鼠背部涂抹100μL 0.5%睾酮溶液,第1,4,7,10,13天,涂抹睾酮溶液1h后,分别用空白微针(仅含透明质酸钠)、实施例2-2中制备得到的微针,在脱毛区以指腹力量均匀按压微针贴片,用力按压1-2min,并使微针在皮肤中保留5min后去除背衬。
红光照射组及实施例3-2组:红光由680nm的发光二极管LEDs产生,每天在涂抹药物后,5J/cm
如图6所示,实施例2-2微针治疗和680nm红光照射后的雄激素脱发小鼠模型均发生了明显的毛发再生,而模型对照组几乎无再生效果。实施例3-2组亚油酸钠微针和680nm红光照射协同作用后,毛发再生覆盖率较实施例2-2组、红光照射组、及商用酊剂组均有较明显提升。
如图7所示,实施例3-2红光及微针协同治疗后的雄激素脱发小鼠皮肤中VEGF含量比模型对照组及单独应用组显著提高。
通过上述具体实施例来验证本发明的可行性与合理性,该实施例仅为本发明可供选择的个别实施例说明,但并不局限于此。对于本领域的技术人员而言,凡是根据本发明申请的专利范围所进行的变化,修改和替换均应包含在本专利的权利要求范围内,皆属于本发明的保护范畴。
可以理解的,以上实施例仅表达了本发明的优选实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制;应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,可以对上述技术特点进行自由组合,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围;因此,凡跟本发明权利要求范围所做的等同变换与修饰,均应属于本发明权利要求的涵盖范围。
- 一种具有生发促进活性的肽及其用途
- 一种含雄激素受体蛋白靶向联合体的生发微针贴片及其制备方法和应用