一种连续流法制备三羟甲基氨基甲烷的方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种连续流法制备三羟甲基氨基甲烷的方法。

背景技术

三羟甲基氨基甲烷(Tris)是一种重要的生物化学、化学和医药中间体，广泛应用于急性代谢性及呼吸性酸血症，是一种碱性缓冲剂，对代谢酶中毒和酶活动反应具有良好的缓冲作用，同时常用于生化诊断试剂盒、DNA/RNA提取试剂盒及PCR诊断试剂盒等检测产品中。

由于Tris系列产品的传统合成路线普遍采用大型高压釜加氢催化合成等生产路线，高压釜需要高温高压体系，同时其需要大量使用硝基甲烷和氢气等原料，因此存在较大安全性风险，且传统的加氢催化还原体系使用贵金属催化剂，且催化剂较难回收；间歇性釜式反应需要使用大量氢气，原料利用率低；高压体系下釜式生产设备的维护和使用成本较高，因此导致三羟甲基氨基甲烷的产量低。

发明内容

基于此，有必要提供一种连续流法制备三羟甲基氨基甲烷的方法，提高三羟甲基氨基甲烷的产量。

为实现上述目的，本发明提供一种技术方案：

一种连续流法制备三羟甲基氨基甲烷的方法，包括步骤：

将多聚甲醛和碱溶液混合，得到第一混合液；

将所述第一混合液和硝基甲烷溶液作为反应液，所述反应液以0.1mL/min～1.5mL/min的流速通入第一连续流反应器中，反应结束得到第二混合液，在第一连续流反应器中的反应温度为20℃～30℃；

将第二连续流反应器加压至2MPa～6MPa，并在所述第二连续流反应器中以0.1mL/min～0.6mL/min的流速通入所述第二混合液，反应结束，得到所述三羟甲基氨基甲烷，在第二连续流反应器中的反应温度为40℃～80℃。

优选地，所述催化剂包括PdCo/C催化剂。

优选地，所述催化剂的制备步骤包括：

将活性炭溶液和前驱体金属盐溶液混合，得到第三混合液；

将所述第三混合液冷冻干燥后，得到待热冲击样品；

将所述待热冲击样品进行热冲击，即得所述PdCo/C催化剂。

优选地，将所述第三混合液冷冻干燥的具体步骤包括：

将第三混合溶液置于冷冻干燥机中，冷冻3h～20h后，真空干燥10h～30h，即得到待热冲击样品。

将所述待热冲击样品进行热冲击的具体步骤包括：

将所述待热冲击样品均匀铺设于碳布上，冲击电压为30V，冲击电流为10+(2n-1)A，n为冲击次数，冲击电流每次冲击6s，且相邻两次冲击之间的间歇时间为10s，直至待热冲击样品表面温度达到850℃停止冲击，即得所述PdCo/C催化剂。

优选地，所述碱溶液中碱的当量为0.01～0.1。

优选地，所述碱溶液中，碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠和碳酸钾中的至少一种。

优选地，第一混合液的物质的量浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。

优选地，所述第一混合液和所述硝基甲烷溶液的流速比为1:1。

优选地，在所述第二连续流反应器的反应过程中通入氢气的流量为10sccm～50sccm。

本发明的有益效果：

本发明为使用连续流反应器合成三羟甲基氨基甲烷，本发明具有方式新颖，操作简单实用，产品品质及收率较高的特点，从而使生产成本降低，同时对环境友好污染少；

本发明中得到的产物分离处理方便，且工艺流程操作简单、反应条件相对温和，且污染相对较小。自合成催化剂极大降低了产物分离困难及催化剂利用率不高等问题。通过本发明工艺流程可以有效避免现有反应无法大规模生产的缺点，更加有利于实现工业上的大规模生产要求，同时提高tris品质及收率。

本发明采用连续流合成方法，强化了反应的传质、传热性能，保持反应温度恒定，避免了反应时出现飞温、冲料、反应失控等现象，可操作性和安全性大大提高。

附图说明

图1为实施例中产物三羟甲基氨基甲烷核磁共振氢谱图。

具体实施方式

为了更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例中，所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

一种连续流法制备三羟甲基氨基甲烷的方法，包括步骤：

S100.将多聚甲醛和碱溶液混合，得到第一混合液；

S200.将所述第一混合液和硝基甲烷溶液作为反应液，所述反应液以0.1mL/min～1.5mL/min的流速通入第一连续流反应器中，反应结束得到第二混合液，在第一连续流反应器中的反应温度为20℃～30℃；具体地，多聚甲醛和硝基甲烷的摩尔量为(1～4)：1。

S300.将第二连续流反应器加压至2MPa～6MPa，并在所述第二连续流反应器中以0.1mL/min～0.6mL/min的流速通入所述第二混合液，反应结束，得到所述三羟甲基氨基甲烷，在第二连续流反应器中的反应温度为40℃～80℃。

具体地，在第一连续流反应器中进行缩合反应，在第二连续流反应器中进行催化加氢反应，催化加氢反应需要更高温度和特定压力(2MPa～6MP)才可以使得脂肪族硝基化合物的N-O键断裂进而反应。

本发明为使用连续流反应器合成三羟甲基氨基甲烷，本发明具有方式新颖，操作简单实用，产品品质及收率较高的特点，从而使生产成本降低，同时对环境友好污染少；

本发明中得到的产物分离处理方便，且工艺流程操作简单、反应条件相对温和，且污染相对较小。自合成催化剂极大降低了产物分离困难及催化剂利用率不高等问题。通过本发明工艺流程可以有效避免现有反应无法大规模生产的缺点，更加有利于实现工业上的大规模生产要求，同时提高tris品质及收率。

本发明采用连续流合成方法，强化了反应的传质、传热性能，保持反应温度恒定，避免了反应时出现飞温、冲料、反应失控等现象，可操作性和安全性大大提高。

相对于传统的间歇反应工艺，连续流动化学具有更高的传热传质效率、更窄的停留时间、分布、更好的可重复性、迅速的系统响应、自动化控制便利、减少放大效应、更少的持液量以及更高的安全性等优势，非常适用于强放热、反应物或产物不稳定、高毒性等危险化学反应。越来越多的药物和天然化合物的合成在使用连续流技术的条件下获得了更高的产率和纯度，实现了连续生产，降低了生产成本和危险系数，最终完成了反应放大生产，实现了工业化应用。

多聚甲醇的聚合度为1～4，具体的，当多聚甲醇的聚合度为3时，制备三羟甲基氨基甲烷的流程如下所示：

在一实施例中，所述催化剂包括PdCo/C催化剂。所述催化剂的制备步骤包括：

将活性炭溶液和前驱体金属盐溶液混合，得到第三混合液；

将所述第三混合液冷冻干燥后，得到待热冲击样品；

将所述待热冲击样品进行热冲击，即得所述PdCo/C催化剂。

具体地，将所述第三混合液冷冻干燥的具体步骤包括：

将第三混合溶液置于冷冻干燥机中，冷冻3h～20h后，真空干燥10h～30h，即得到待热冲击样品。

更为具体地，将所述待热冲击样品进行热冲击的具体步骤包括：

将所述待热冲击样品均匀铺设于碳布上，冲击电压为30V，冲击电流为10+(2n-1)A，n为冲击次数，冲击电流每次冲击6s，且相邻两次冲击之间的间歇时间为10s，直至待热冲击样品表面温度达到850℃停止冲击，即得所述PdCo/C催化剂。

所述前驱体金属盐溶液包括氯化钯水溶液与钴盐水溶液；其中，所述氯化钯水溶液与所述钴盐水溶液浓度分别为0.007-0.150mol/L，所述活性炭溶液的浓度为1-20mg/mL。氯化钯水溶液中Pd原子与钴盐水溶液中Co的原子比为(1～3)：1；氯化钯与钴盐总质量与活性炭质量比为1:(5～15)。

具体地，所需催化剂质量为0.5g～0.8g。

在一实施例中，所述碱溶液中碱的当量为0.01～0.1，具体地，当量(eq)是相对于硝基甲烷而言的，eq＝n碱/n硝基甲烷。醛基在碱溶液中具有强还原性，碱溶液可以提供碱性条件，作为催化剂加速缩合反应。

优选地，所述碱溶液中，碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠和碳酸钾中的至少一种。

在一实施例中，所述碱溶液中，溶剂包括甲醇。

在一实施例中，第一混合液的物质的量浓度为0.1-0.5mol/L。

在一实施例中，所述第一混合液和所述硝基甲烷溶液的流速比为1:1。

在一实施例中，在所述第二连续流反应器的反应过程中通入氢气。

在一实施例中，氢气的流量为10sccm～50sccm。

具体的，在将第二连续流反应器加压至2MPa～6MPa前，需要彻底排空第二连续流反应器装置内部的空气及其他杂质，具体步骤为，在氮气流量为20sccm～30sccm条件下，甲醇以4-6mL/min冲洗第二连续流反应器20min～30min。

更为具体地，第一连续流反应器和第二连续流反应器搭建在同一套连续流设备中，命名为第一连续流反应器和第二连续流反应器用于区分反应阶段。以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中的定量实验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。

实施例1：

取36g多聚甲醛与0.45g KOH于790g甲醇中混合均匀，得到第一混合液；

将第一混合液和24.4g硝基甲烷作为反应液，反应液以0.2mL/min的流速反别放入第一连续流反应器对应进料口，设置第一连续流反应器的温度为25℃，等待反应稳定，得到第二混合液；

设置第二连续流反应器的压力为4MPa，反应温度设置为50℃，第二混合液以0.2mL/min、氢气流量以30sccm通入第二连续流反应器中，并加入0.6g PdCo/C催化剂，当反应达到稳态后开始收集粗产物，粗产物提纯后得到三羟甲基氨基甲烷(tris)，并进行干燥处理，得到三羟甲基氨基甲烷42.49g，产率为87.8％，含量为99.9％。

实施例1中的PdCo/C催化剂的制备步骤如下：

将活性炭溶液和前驱体金属盐溶液混合，得到第三混合液；其中，前驱体金属盐溶液包括0.150mol/L的氯化钯水溶液与0.150mol/L钴盐水溶液

将第三混合液冷冻干燥后，得到待热冲击样品；活性炭溶液浓度为20mg/mL。

将待热冲击样品进行热冲击，即得PdCo/C催化剂。

具体地，将第三混合液冷冻干燥的具体步骤包括：

将第三混合溶液置于冷冻干燥机中，冷冻15h后，真空干燥20h，即得到待热冲击样品。

更为具体地，将待热冲击样品进行热冲击的具体步骤包括：

将待热冲击样品均匀铺设于碳布上，冲击电压为30V，冲击电流为10+(2n-1)A，n为冲击次数，冲击电流每次冲击6s，且相邻两次冲击之间的间歇时间为10s，直至待热冲击样品表面温度达到850℃停止冲击，即得PdCo/C催化剂。

实施例2-21与实施例1的不同之处在于，第二连续流反应器的条件参数不同。实施例1-21中第二连续流反应器的条件参数如表1所示。

表1实施例1-21中第二连续流反应器的条件参数

对比例1与实施例4的区别在于，催化剂为PtMn/C。

对比例2与实施例4的区别在于，催化剂为雷尼镍。

对比例3与实施例4的区别在于，催化剂为Pd/C。

实施例4、对比例1、对比例2、对比例3的生成的产物三羟甲基氨基甲烷的产率如表2所示。

表2三羟甲基氨基甲烷产率(％)

从表2可知，PdCo/C催化剂可以成功制得三羟甲基氨基甲烷，且产率高达95.3％，高于对比例2的雷尼镍催化；同时雷尼镍具有暴露在空气中极易燃烧、且燃烧时会产生有害气体；长期接触可能导致肺炎和其他标志致敏镍样皮疹等危险特性。

PdCo/C催化剂的产率高于对比例3的Pd/C催化剂，说明非贵金属的掺杂可以大幅度提高催化剂的活性，从而提高催化效率；高于对比例1的PtMn/C催化剂，说明掺杂金属对于催化活性的改性有着不同的效果，Co的掺杂效果更好。

本发明的PdCo/C催化剂具有稳定、安全易储存等优点，更适合工业化生产，同时，催化效果优于其他催化剂。

实施例22～26与实施例1的不同之处在于，第一连续流反应器的条件参数不同，且实施例22～26使用的催化剂为实施例1～21中反应后的催化剂通过清洗回收得到的。实施例22～26中连续流反应参数如表3所示。

表3实施例6-10中连续流反应参数

可以发现，降低碱的当量、降低反应流速、提高反应温度、降低反应物浓度，均可以使反应充分进行，提高最终产率。

对比例4与实施例6的区别在于，碱的当量为0.04。

对比例5与实施例6的区别在于，碱的当量为0.06。

对比例6与实施例6的区别在于，碱的当量为0.1。

对比例7与实施例6的区别在于，碱的当量为0.007。

对比例8与实施例6的区别在于，碱的当量为0.005。

实施例6、对比例4、对比例5、对比例6、对比例7和对比例8的生成的产物三羟甲基氨基甲烷的产率如表4所示。

表4三羟甲基氨基甲烷产率(％)

过量的碱并不能提高最终tris的产率，分析原因可能是碱的当量过大，使甲醛自身缩合生成羟基乙醛等副产物，使得第二步反应物纯度降低，致使最终产物产率降低。碱的当量过低，无法提供强碱环境，使得缩合速率变慢，相同的反应时间无法使反应完全，使得第二步反应物纯度降低，致使最终产物产率降低。

碱若过多则会使甲醛自身缩合生成羟基乙醛等副产物，碱的量过少则不会发生反应。

需要说明的是，上述实施例中的具体参数或一些试剂，为本发明构思下的具体实施例或优选实施例，而非对其限制；本领域技术人员在本发明构思及保护范围内，可以进行适应性调整。