杂质化合物及其制备方法、用途

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及布瑞哌唑中间体杂质化合物及其制备方法、用途。

背景技术

布瑞哌唑(Brexpiprazole)的化学名称为7-(4-(4-(苯[b]并噻吩-4-基)丁醇)喹啉-2(1H)-酮，其化学结构式如下所示：

在多巴胺D2类受体中，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善D2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。

布瑞哌唑由丹麦灵北制药(许可)和日本大冢制药株式会社共同研发，是一种非典型抗精神病类药物。布瑞哌唑是一种新实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物，除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外，还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药，该药除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外，还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。2015年，布瑞哌唑获得FDA批准在美国上市，用于治疗重度抑郁症和精神分裂症，2016年获批用于精神分裂症成人患者的维持治疗。2018年，布瑞哌唑获批进入欧洲市场。目前，布瑞哌唑原研药尚未在国内上市。

杂质研究是药物研发过程中的一项重要内容，特别是中间体的杂质，若不能有效识别药物合成过程中中间体所携带的杂质，这些杂质会随着化学反应进入药品的API中，或这被衍生进入药品的API中，最终会影响药品的质量，最终会对患者的身体健康带来巨大的影响。将这些杂质制备出来，制备成为对照品，对药物中间体中这些杂质进行有效识别，并对其含量进行准确控制对控制产品质量有着重要的意义。布瑞哌唑作为国外已上市国内尚未上市的药品，目前很少有报道其相关工艺杂质及中间体杂质。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供布瑞哌唑中间体杂质化合物及其制备方法、用途，用于解决现有布瑞哌唑合成工艺中容易产生与中间体性质一致的杂质，杂质残留会随着化学反应衍生进入布瑞哌唑成品中，对布瑞哌唑产品的质量产生关键性影响，存在用药安全隐患的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种杂质化合物，所述杂质化合物的结构式如式I所示：

本发明还提供了式I所示的杂质化合物作为式IV所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；

优选地，式I所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。

本发明还提供了式I所示的杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)式IV所示的化合物和式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩于第一溶剂中在钯催化剂和配体作用下发生钯催化偶联反应，生成式VII所示的化合物；

(2)式VII所示的化合物和二叔丁基二碳酸酯于第二溶剂中在碱性条件下，在催化剂作用下发生亲核取代反应，生成式I所示的杂质化合物；

优选地，步骤(1)中：所述第一溶剂选自甲苯和二氯甲烷中的一种或两种。

优选地，步骤(1)中：所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯和三苯基林钯中的一种或多种。优选地，步骤(1)中：所述配体选自1，1

优选地，步骤(1)中：反应温度为100～120℃，反应时间为12～16h。

优选地，步骤(1)中：所述式IV所示的化合物和式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩的反应当量比为1:(1～2)。

优选地，步骤(2)中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

优选地，步骤(2)中：所述第二溶剂为二氯甲烷(DCM)。

优选地，步骤(2)中：采用三乙胺提供碱性条件。

本发明还提供了一种杂质化合物，所述杂质化合物的结构式如式II所示：

本发明还提供给了一种式II所示的杂质化合物作为式IV所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；

优选地，式II所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。

本发明还提供了一种式II所示的杂质化合物的制备方法，4-溴代苯并[b]噻吩和式VIII所示的化合物在第三溶剂中在碱性条件下，在钯催化剂和配体作用下，于氧气气氛中发生钯催化偶联反应，生成式II所示的杂质化合物；

优选地，所述第三溶剂为甲苯。

优选地，所述式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩和式VIII所示的化合物的反应当量比为1:(1.2～1.5)。

优选地，反应温度为110～120℃。

优选地，采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯中的一种或多种提供碱性条件；

优选地，所述配体选自1，1

本发明还提供了一种杂质化合物，所述杂质化合物的结构式如式III所示：

本发明还提供给了一种式III所示的杂质化合物作为式V所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；

优选地，式III所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。

本发明还提供了一种式III所示的杂质化合物的制备方法，所述式IX所示的化合物和式X所示的化合物在第四溶剂中，在碱性条件下，发生亲核取代反应生成式III所示的杂质化合物；

优选地，反应温度为45～55℃，反应时间为4～5h。

优选地，所述第四溶剂选自乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物。更优选地，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水以体积比1：(0.1～0.3)的混合物。

优选地，采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯中的一种或多种提供碱性条件。

如上所述，本发明的杂质化合物及其制备方法、用途，具有以下有益效果：本发明提供了三种结构式的杂质化合物，其可以独立或者任意组合作为中间体对照品用途于布瑞哌唑合成工艺的质量控制中，对控制产品质量，保证用药安全具有重要意义。

附图说明

图1显示为实施例1制得的式I所示的杂质化合物的

图2显示为实施例1制得的式I所示的杂质化合物的MS谱图。

图3显示为实施例1制得的式II所示的杂质化合物的

图4显示为实施例1制得的式II所示的杂质化合物的MS谱图。

图5显示为实施例1制得的式III所示的杂质化合物的

图6显示为实施例1制得的式III所示的杂质化合物的MS谱图。

图7显示为式IV所示的中间体化合物与式II及式I所示的杂质化合物在HPLC中的定位图谱。

图8显示为式V所示的中间体化合物与式III所示的杂质化合物在HPLC中的定位图谱。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与用途，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。

实施例1

(一)按照以下反应路线制备式I所示的杂质化合物，包括以下步骤：

(1)将31.8g(0.1mol)式IV所示的叔丁基-4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸酯加入四口瓶中，加入42.3g(0.02mol)式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩，加入65.0g(0.2mol)碳酸铯，加入18.68g(0.03mol)1，1

(2)将4.37g(0.02mol)式VII所示的1-([2，4

(二)按照以下反应路线制备式II所示的杂质化合物，包括以下步骤：

在250ml耐压瓶中加入21.2g(0.1mol)式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩、26.88g(0.15mol)式VIII所示的N-Boc哌嗪、14.3g(0.03mol)2-二环己基磷-2

(三)按照以下反应路线制备式III所示的杂质化合物，包括以下步骤：

在1L四口瓶中加入19.34g(0.12mol)式X所示的7-羟基喹啉-2(1H)-酮，38.6g(0.1mol)式IX所示的7-(4-溴丁基)-1-(4-氯丁基)喹啉-2(1H)-酮，加入210mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及42mL水，搅拌溶解后加入5.6g(0.1mol)氢氧化钾；50-55℃反应4.5h；停止反应，降温至室温，使用盐酸中和至中性；于65-75℃蒸馏至无液体流出，柱层析分离采用正庚烷和乙酸乙酯按照体积比2:1淋洗，得39.2g式III所示的杂质化合物白色固体，其1H-NMR谱图如图5所示，其MS谱图如图6所示。

应用实施例

本实施例提供了一种实施例1制得的式I所示的杂质化合物和式II所示的杂质化合物作为式IV所示的化合物为中间体的布瑞哌唑合成工艺中杂质检测对照品的用途。

本实施例还提供了一种实施例1制得的式III所示的杂质化合物作为式V所示的化合物为中间体的布瑞哌唑合成工艺中杂质检测对照品的用途。

本申请实施例还提供了一种布瑞哌唑的合成方法，参照以下路线，包括以下步骤：

(1)式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩与式VIII所示的N-Boc哌嗪在醋酸钯及1，1

(2)式X所示的7-羟基喹啉-2(1H)-酮与式XI所示的1-溴-4-氯丁烷在碱性条件下反应得到式V所示的化合物；

(3)VII所示的1-([2，4

在上述反应过程中，以实施例1制得的式I所示的杂质化合物和式II所示的杂质化合物作为式IV所示的中间体化合物杂质检测对照品对布瑞哌唑产品定位，式IV所示的中间体化合物与式II及式I所示的杂质化合物在HPLC中的定位图谱如图7所示。图7中15.373min为式IV所示的中间体化合物，23.640min为式I所示的杂质化合物，28.136min为式II所示的杂质化合物。

采用实施例1制得的式III所示的杂质化合物作为式V所示的中间体化合物杂质检测对照品对布瑞哌唑产品定位，式V所示的中间体化合物与式III所示的杂质化合物在HPLC中的定位图谱如图8所示。图8中14.600min处对应于式V所示的中间体化合物，20.346min处对应于式III所示的杂质化合物。

式I所示的杂质化合物和式II所示的杂质化合物如果在式IV所示的中间体化合物中残留，则能够继续与盐酸反应得到相应的化合物并且与式V所示的中间体化合物发生化学反应产生相应的布瑞哌唑杂质。

式III所示的杂质化合物若在式V所示的中间体化合物中残留，则能够与式IV所示的中间体化合物继续反应产生布瑞哌唑杂质，且式III所示的杂质化合物具有潜在基因毒活性，进入人体后能够使人体的遗传物质发生基因突变。

由此可见，本申请合成的式I所示的杂质化合物、式II所示的杂质化合物和式III所示的杂质化合物可以作为对照品应用于布瑞哌唑合成工艺的质量控制中，对控制产品质量，保证患者的身体健康具有重要意义。

实施例2

(一)制备式I所示的杂质化合物；

该实施例与实施例1的区别在于，步骤(1)中，第一溶剂、钯催化剂和配体的种类不同，所述式IV所示的化合物和式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩的反应当量比不同，其余工艺完全相同，具体为：

第一溶剂采用二氯甲烷，钯催化剂采用氯化钯；配体采用2-二环己基磷-2

(二)制备式II所示的杂质化合物；

该实施例与实施例1的区别在于，反应温度、式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩和式VIII所示的化合物的反应当量比和配体种类不同，其余工艺完全相同，具体为：

式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩和式VIII所示的化合物的反应当量比为1:1.2；反应温度为110℃；配体采用1，1

(三)制备式III所示的杂质化合物：

该实施例与实施例1的区别在于，反应温度、反应时间和第四溶剂的种类不同，其余工艺完全相同，具体为：

反应温度为50-55℃，反应时间为4.5h；所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水体积比1:0.2的混合物。

本实施例制得的式I所示的杂质化合物、式II所示的杂质化合物和式III所示的杂质化合物的表征方法及结果与实施例1相同，在此不再赘述。

以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。