一种1-烯基吲哚化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1-烯基吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

吲哚是许多天然产物、药物、农用化学品和功能材料中普遍存在的结构单元。其中，1-烯基吲哚类化合物不仅是各种天然产物和生物活性化合物的核心结构，而且是合成光活性和聚合物材料的重要单体。因此，1-烯基吲哚类化合物合成策略的开发引起了科学家们的广泛兴趣。一方面，过渡金属催化吲哚同烯烃的交叉偶联反应是合成1-烯基吲哚的一种重要策略，然而，该策略往往需要烯烃的预先官能团化，原子经济性差，而且，所获得的烯烃立体选择性差。另一方面，炔烃的直接吲哚氢胺化反应提供了一种原子经济的策略，目前基于该策略的方法多局限于端炔，而对内炔的立体选择性合成仍然难以实现。因此，开发新的合成策略，实现内炔的立体选择性加成，高效获得1-烯基吲哚类化合物仍然具有挑战性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-烯基吲哚化合物及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，本发明所需要的原料方便易得，过程操作简单，立体选择性优异，是一种制备1-烯基吲哚化合物的全新方法，而且适合规模化工业生产的需要。本发明所制备得到的1-烯基吲哚化合物可进一步进行衍生化，为后期药物筛选提供了重要平台。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种1-烯基吲哚化合物的制备方法，以如式(II)所示的邻氨基苯乙炔和如式(III)所示的硅基炔酰胺类化合物为起始原料，以如式(IV)所示的溴化铜为催化剂，以如式(V)所示的1,2-二氯乙烷为溶剂，通过一步反应合成如式(I)所示的1-烯基吲哚；

其中，R

进一步地，具体步骤如下：将邻氨基苯乙炔、硅基炔酰胺类化合物和溴化铜加入到干燥容器中，然后加入1,2-二氯乙烷，加热搅拌反应，反应结束后，降至室温，经硅胶柱层析分离，得到1-烯基吲哚。

进一步地，所述硅基炔酰胺类化合物与邻氨基苯乙炔的摩尔比为1:1.5。

进一步地，所述硅基炔酰胺类化合物与溴化铜的摩尔比为1:0.1。

进一步地，所述1,2-二氯乙烷的加入量为：每1.0mmol硅基炔酰胺化合物中加入5.0mL1,2-二氯乙烷。

进一步地，所述加热搅拌反应的温度为100℃，时间为10～20h。

进一步地，经硅胶柱层析分离时，洗脱剂采用石油醚和乙酸乙酯的混合物。

进一步地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为25:1～20:1。

一种1-烯基吲哚化合物，采用上述的制备方法制得。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明开发了一种铜催化邻氨基苯乙炔和硅基炔酰胺化合物，经氢胺化/环化串联策略快速构筑新型1-烯基吲哚化合物的方法。这是首次经串联反应，高效且优异立体选择性地实现1-烯基吲哚类化合物合成的报道。该方法以地球储量丰富、廉价易得的溴化铜作为催化剂，容易获得的邻氨基苯乙炔和硅基炔酰胺为原料，且反应无需惰性气体保护等特点，适合规模化工业生产的需要。

附图说明

图1为1-烯基吲哚化合物制备示意图；

图2为1-烯基吲哚化合物的衍生化示意图。

具体实施方式

下面对本发明做进一步详细描述：

一种1-烯基吲哚化合物的制备方法，其反应方程式如图1。

其中，R

具体步骤如下：将邻氨基苯乙炔(II)、硅基炔酰胺化合物(III)、溴化铜(IV)加入到干燥容器中，然后加入1,2-二氯乙烷(V)，其中，邻氨基苯乙炔、硅基炔酰胺化合物和溴化铜的摩尔比为1.5:1:0.1，且每1.0mmol硅基炔酰胺类合物中加入5.0mL1,2-二氯乙烷，加热搅拌反应，加热搅拌反应的温度为100℃，搅拌时间为10～20h，反应结束后，降至室温条件下，经硅胶柱层析分离，洗脱剂采用石油醚:乙酸乙酯＝25:1～20:1(体积比)，得到1-烯基吲哚化合物(I)。

下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述，方便本领域的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所有实施例范围之内。在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

制备1-烯基吲哚化合物Iaa的反应方程式如下所示，具体步骤如下：

将邻氨基苯乙炔IIa(175.6mg,1.5mmol,1.5eq.),N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iaa(482.2mg,95％)。核磁数据为：

实施例2

制备1-烯基吲哚化合物Iba的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-4-甲氧基苯胺IIb(220.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iba(471.3mg,92％)。核磁数据为：

实施例3

制备1-烯基吲哚化合物Ica的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-4-甲基苯胺IIc(196.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ica(397.0mg,80％)。核磁数据为：

实施例4

制备1-烯基吲哚化合物Ida的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将4-氯-2-乙炔基苯胺IId(226.5mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ida(490.4mg,95％)。核磁数据为：

实施例5

制备1-烯基吲哚化合物Iea的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将4-溴-2-乙炔基苯胺IIe(292.4mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iea(448.1mg,80％)。核磁数据为：

实施例6

制备1-烯基吲哚化合物Ifa的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-4-氟苯胺IIf(202.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ifa(480.2mg,96％)。核磁数据为：

实施例7

制备1-烯基吲哚化合物Iga的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-4-三氟甲基苯胺IIga(277.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iga(500.7mg,91％)。核磁数据为：

实施例8

制备1-烯基吲哚化合物Iha的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将4-氨基-3-乙炔基苯甲酸甲酯IIh(262.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝22:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iha(459.2mg,85％)。核磁数据为：

实施例9

制备1-烯基吲哚化合物Iia的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-4-硝基苯胺IIi(243.1mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iia(458.7mg,87％)。核磁数据为：

实施例10

制备1-烯基吲哚化合物Ija的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-5-甲基苯胺IIj(196.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ija(451.6mg,91％)。核磁数据为：

实施例11

制备1-烯基吲哚化合物Ika的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将5-溴-2-乙炔基苯胺IIk(292.4mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ika(448.1mg,80％)。核磁数据为：

实施例12

制备1-烯基吲哚化合物Ila的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将5-氯-2-乙炔基苯胺IIl(226.5mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜(IV)(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ila(455.1mg,88％)。核磁数据为：

实施例13

制备1-烯基吲哚化合物Ima的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-5-氟苯胺IIm(202.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ima(475.2mg,95％)。核磁数据为：

实施例14

制备1-烯基吲哚化合物Ina的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将2-乙炔基-6-甲基苯胺IIn(202.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜(IV)(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ina(446.6mg,90％)。核磁数据为：

实施例15

制备1-烯基吲哚化合物Ioa的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将3-氯-2-乙炔基苯胺IIo(226.5mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-((三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIa(365.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Ioa(428.4mg,83％)。核磁数据为：

实施例16

制备1-烯基吲哚化合物Iab的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将邻氨基苯乙炔IIa(175.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，4-甲基-N-丙基-N-(三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIb(393.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌10h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iab(331.7mg,65％)。核磁数据为：

实施例17

制备1-烯基吲哚化合物Iac的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将邻氨基苯乙炔IIa(175.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N-环丙基-4-甲基-N-(三异丙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIc(391.2mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌20h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iac(277.8mg,71％)。核磁数据为：

实施例18

制备1-烯基吲哚化合物Iad的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将邻氨基苯乙炔IIA(175.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N-(叔丁基二甲基硅基)乙炔基)-N,4-二甲基苯磺酰胺IIID(323.1mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌20h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iad(365.4mg,83％)。核磁数据为：

实施例19

制备1-烯基吲哚化合物Iae的反应方程式如下式所示，具体步骤如下：

将邻氨基苯乙炔IIa(175.6mg,1.5mmol,1.5eq.)，N,4-二甲基-N-(三乙基硅基)乙炔基)苯磺酰胺IIIe(323.1mg,1.0mmol,1.0eq.)，溴化铜IV(22.4mg,0.1mmol,0.1eq.)加入到干燥过的装有搅拌子的反应瓶中，然后加入5.0mL1,2-二氯乙烷，100℃条件下加热搅拌20h。降至室温条件下，通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)分离得到1-烯基吲哚化合物Iae(211.3mg,48％)。核磁数据为：

本发明获得的1-烯基吲哚化合物可实现官能团转化，为药物筛选以及进一步合成转化提供了重要平台。如图2所示，IAA可转化为化合物4、5、6。

具体转化过程如下所示：

(1)Er(OTf)

(2)0℃下，将IAA加入到无水乙醚溶液中，并在5分钟内滴加草酰氯，将混合物加热至50℃并搅拌12h。然后将悬浮液冷却至室温，滴加饱和NaHCO

(3)0℃下，将IAA加至四氢呋喃溶液中，并滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，然后将混合物升至室温并保持5分钟。最后，将混合物转移到色谱柱中，在硅胶上通过快速色谱纯化，以90％的分离产率获得化合物6。

以上所述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。