一种布瑞派唑中间体及其异构体有关物质的检测方法

技术领域

本发明涉及化学药物分析技术领域，具体涉及一种用液相色谱法分析测定布瑞派唑中间体及其异构体的分析方法。

背景技术

布瑞哌唑中间体为7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮，英文名为7-(4-Chlorobutoxy)-1H-quinolin-2-one，其分子式为C13H14ClNO2 ，分子量为251.71；

布瑞哌唑，又被称为依匹哌唑，是一种新型的合成药物，是非典型抗精神病药物。布瑞哌唑由丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社共同研发。2015年，布瑞哌唑获得FDA批准在美国上市，用于治疗重度抑郁症和精神分裂症，商品名为Rexulti。2016年获批用于精神分裂症成人患者的维持治疗。2018年，布瑞哌唑获批进入欧洲市场。

对于合成布瑞派唑过程中引入的中间体杂质，如果不能完全去除，就会引起副反应。尤其是异构体，易与主成分分不开，这将会导致药品的纯度和质量。因此，实现布瑞派唑中间体和其他相关杂质的分离，在布瑞派唑合成过程中的质量控制方面具有重要的现实意义。

发明内容

本发明提出了一种布瑞派唑中间体及其异构体中有关物质的分析方法，从而能快速、有效、准确监控布瑞派唑中间体7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的有关物质及纯度，实现其终产品原料药的质量控制。

本发明提出的一种布瑞派唑中间体及其异构体有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，以色谱柱为硅胶键合十八烷基硅烷柱，以一定比例的磷酸水溶液为流动相A和有机相为流动相B，进行梯度洗脱。

本发明所提供的布瑞派唑中间体及其异构体有关物质的分析方法，其中所述梯度洗脱程序为：

优选地，一定比例的磷酸水溶液为0.05%磷酸溶液。

优选地，有机相为甲醇。

优选地，提供色谱柱为Luna C18（4.6mm×250mm，5µm）。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

1）取7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮样品适量，用稀释剂溶解样品，配制成每1ml含7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮0.2mg的样品溶液；

2）置流动相流速为0 .5～1 .5mL/min，流动相流速优选为1 .0mL/min，检测波长为220～240nm，最佳检测波长为220nm，柱温箱温度为20～40℃，柱温箱温度最佳为30℃；

3）取上述1）样品溶液5～20μl，注入液相色谱仪，完成7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮与异构体及各杂质的分离测定。其中：

高效液相色谱仪：Agilent 1260 InfinityII；

色谱柱：Luna C18（4.6mm×250mm，5µm）；

流动相A：0.05%磷酸溶液（移取0.5ml磷酸加入稀1000ml水中，摇匀，即得）；

流动相B：甲醇；

按以下梯度进行洗脱：

流速：1 .0mL/min；柱温：30℃；检测波长：220nm；进样量：10μl。

发明采用Luna C18（250×4 .6 mm，5μm）色谱柱，能够有效的分离7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮与异构体及各杂质。本发明解决了7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮与异构体及各杂质分离测定问题，提高了产物的收率和纯度，保证了7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的质量可控。

附图说明

图1为实施例1时7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮空白溶剂HPLC图；

图2为实施例1时7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮中间体及其异构体和各杂质HPLC图。

具体实施方式：

以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。

实施例1

仪器与条件

高效液相色谱仪：Agilent 1260 InfinityII；

色谱柱：Luna C18（4.6mm×250mm，5µm）；

流动相A：0.05%磷酸溶液（移取0.5ml磷酸加入稀1000ml水中，摇匀，即得）；

流动相B：甲醇；

按以下梯度进行洗脱：

流速：1 .0mL/min；柱温：30℃；检测波长：220nm；进样量：10μl。

布瑞派唑中间体7-羟基-2-喹诺酮有关物质的HPLC检测步骤如下：

取7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮及其各杂质对照品适量，用稀释剂溶解样品，配制成含7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮0.2mg/mL及其各杂质约2µg/mL的样品溶液。

取上述溶液10µl注入液相色谱仪，记录色谱图。

专属性实验结果：

综上所述，本发明能够将中间体7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮与异构体D、异构体E及各杂质分离，并可以准确进行定量检测，从而有效控制布瑞派唑的产品质量。其中40.305为中间体7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮自身带的一个杂质峰，均与异构体及各杂质分离。