一种大麻素纳米胶束制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种大麻素纳米胶束制剂及其制备方法，特别是一种大麻素纳米胶束固体制剂及其制备方法。

背景技术

聚合物胶束是一种嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的核壳类型的纳米颗粒。疏水性药物可以被包埋在疏水核心，亲水性链段组成的外壳形成水化层屏障来提供胶束稳定性。其两亲性是由亲水性嵌段和疏水性嵌段实现的。亲水性嵌段包括聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；疏水嵌段包括聚丙烯、聚氨基酸以及聚乳酸等。聚合物胶束分为两亲性嵌段共聚物，三嵌段共聚物，交联共聚物以及接枝共聚物。聚合物胶束溶液大多为10-100纳米的透明溶液，大于100纳米溶液不透明，为乳状或混悬状。在药剂学领域，将尺寸在1-1000nm的载药粒子或药物纳米晶体称为纳米药物。

聚合物纳米胶束载药拥有几个独特优势：1、载药量高，大幅提高难溶性原料在水中溶解度；2、原料的化学结构不需要进行改动即可增溶；3、能实现药物缓释、控释，体内长时间保证稳定血药浓度；4、促进药物的口服吸收；5、靶向作用，较小的粒径有利于渗透进入可渗透性较差的肿瘤；6、较低的CMC(临界胶束浓度)可以有利于在被血液稀释的情况下保持胶束结构。

纳米胶束制剂一般为液体口服制剂，尤其在大麻素及单体制剂领域几乎无固态形式制剂，如专利WO2019008178A1，描述了一种大麻素胶束液体制剂。

大麻素为脂溶性物质，几乎不溶于水，极大制约了其在制剂领域的发展。大麻制剂多为油溶液，服用不方便，稳定性差，吸收生物利用度低。大麻素的水溶液制剂含纳米乳、纳米囊、纳米微球、环糊精包合等，载药量普遍偏低，约为0-3％左右，水液的稳定性差，胃液稳定性差。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种大麻素纳米胶束制剂及其制备方法。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂包含：大麻素、两亲性高分子，以及任选地，药学上可接受的冻干保护剂、pH调节剂，其通过包括如下步骤的方法制备：

(1)将大麻素和两亲性高分子制备大麻素纳米胶束溶液；

(2)将步骤(1)所得胶束溶液稀释、干燥得到大麻素纳米胶束粉末；

(3)将步骤(2)所得大麻素纳米胶束粉末制备成大麻素纳米胶束制剂。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂中，大麻素的重量百分比含量为1-40％(具体如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％)。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂中，两亲性高分子的含量为1-99％(具体如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％)。

在本发明的一个实施方式中，上述大麻素选自：CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND纯品中的一种或两种以上的组合，其可为植物提取类大麻素或合成类大麻素，优选为植物提取类大麻素。

在本发明的另一个实施方式中，上述大麻素为大麻提取物，其包含CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL和CBND中的一种或两种以上的组合。

在本发明的一个实施例中，上述大麻素为CBD。

在本发明的一个实施方式中，上述两亲性高分子为维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)。

具体地，上述TPGS选自：TPGS200、238、400、600、1000、2000、3400、3500、4000、6000中的一种或多种；在本发明的一个实施例中，上述TPGS为TPGS1000。

在本发明的一个实施方式中，上述两亲性高分子为两亲性聚氨酯。

具体地，上述两亲性聚氨酯为交替共聚物，其由亲水性链段与二异氰酸酯等交替共聚得到，其中，亲水性链段可为聚乙二醇、聚氧乙烯等，二异氰酸酯为脂肪族或脂环族二异氰酸酯，具体如六亚甲基二异氰酸酯、三甲基-1,6-六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯、1,4-环己烷二异氰酸酯等。

具体地，上述两亲性聚氨酯的数均分子量为1000-50000(具体如，1000、2000、3000、4000、5000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000、20000、22000、24000、26000、28000、30000、32000、34000、36000、38000、40000、42000、44000、46000、48000、50000)。

在本发明的一个实施例中，上述两亲性聚氨酯中的亲水性链段为聚乙二醇，且其中聚乙二醇链段的数均分子量可为200-12000(具体如，200、400、500、600、750、1000、2000、4000、5000、6000、8000、10000、12000)，在本发明的一个实施方式中，聚乙二醇链段的数均分子量可为600-6000，在本发明的一个实施例中，聚乙二醇链段的数均分子量为1000或1500。

在本发明的一个实施方式中，上述两亲性高分子为两亲性高分子嵌段共聚物，其为两种以上聚合物组成的嵌段聚合物，其亲水部分可为聚乙二醇、聚氧乙烯、聚维酮等，其疏水部分可为聚氧丙烯、聚乳酸、聚苯乙烯、聚己内酯、聚氨基酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙烯酸等，例如，泊洛沙姆(PEO-PPO-PEO，Poloxamer)、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物(PEG-PAA)、聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(PEG-PASP)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物(PEG-PLAG)、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(PEG-PCL)、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA/PTX)、聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物(PEG-b-PS)等中的一种或两种以上的组合。

具体地，上述泊洛沙姆选自：泊洛沙姆188、338、407、124、215、237等中的一种或两种以上的组合；在本发明的一个实施例中，上述泊洛沙姆为泊洛沙姆188或泊洛沙姆338。

具体地，上述聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物中，聚乙二醇部分的数均分子量可为200-12000(具体如，200、400、500、600、750、1000、2000、4000、5000、6000、8000、10000、12000)，在本发明的一个实施方式中，聚乙二醇部分的数均分子量可为1000-6000，在本发明的一个实施例中，聚乙二醇部分的数均分子量为1000或2000；其中嵌段比PEG:LA＝1:5-50(摩尔比)(具体如1:5、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:40、1:50)；在本发明的一个实施例中，嵌段比PEG:LA＝1:10或1:20。

具体地，上述聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物的数均分子量为500-50000(具体如，500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、8000、10000、12000、14000、16000、18000、20000、22000、24000、26000、28000、30000、32000、34000、36000、38000、40000、42000、44000、46000、48000、50000)；其中，聚乙二醇为聚乙二醇单甲醚，聚乙二醇部分的数均分子量可为200-12000(具体如，200、400、500、600、750、1000、2000、4000、5000、6000、8000、10000、12000)，在本发明的一个实施方式中，聚乙二醇部分的数均分子量可为1000-6000，在本发明的一个实施例中，聚乙二醇部分的数均分子量为1000、2000或5000。

在本发明的一个实施方式中，上述大麻素纳米胶束制剂还包含药学上可接受的冻干保护剂。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂中，冻干保护剂的含量为1-10％(具体如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％)。

具体地，上述冻干保护剂选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、环糊精、羟丙基β环糊精、EDTA-2Na、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖中的一种或多种；

在本发明的一个实施方式中，上述大麻素纳米胶束制剂还包含pH调节剂。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂中，pH调节剂的含量为0.01-10％(具体如0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％)。

具体地，上述pH调节剂选自：枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸、乳酸、氢氧化钠中的一种或多种。

在本发明的一个实施方式中，上述步骤(1)包括如下步骤：

(1-1)将上述大麻素纳米胶束制剂的原料组分加入溶剂中溶胀；

(1-2)将步骤(1-1)所得混合物用高速剪切分散乳化机剪切，得到乳液；

(1-3)将步骤(1-2)所得乳液搅拌，得到澄清透明纳米胶束溶液。

在本发明的一个实施例中，步骤(1-1)中的溶剂为水，如注射用水。

具体地，步骤(1-1)中溶剂用量为原料组分的2-10倍(质量比，具体如，2、3、4、5、6、7、8、9、10倍)。

具体地，步骤(1-1)中溶胀时间为0.1-2小时(具体如，0.1、0.5、1、1.5、2小时)。

具体地，步骤(1-2)中剪切时间为1-30分钟(具体如，1、5、10、15、20、25、30分钟)。

具体地，步骤(1-3)中，搅拌温度为15-35℃(具体如，15、20、25、30、35℃)，搅拌时间为1-48小时(具体如1、6、12、24、36、48小时)。

具体地，上述大麻素纳米胶束溶液粒径为1-500nm(具体如，1、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500nm)。

具体地，步骤(2)中稀释所用溶剂为水，特别是注射用水。

具体地，步骤(2)中稀释倍数为2-100倍(具体如2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100倍)。

具体地，步骤(2)中的干燥为雾化冷冻干燥或冷冻干燥。

具体地，上述雾化冷冻干燥包括：雾化、冻结和干燥步骤；其中，雾化方式选自：气动雾化、压力式雾化、离心雾化、超声雾化中的一种或两种以上的组合；冻结温度为-10～-50℃(具体如，-10、-15、-20、-25、-30、-35、-40、-45、-50℃)；干燥步骤中真空度为40Pa以下(具体如40、30、20、10Pa)，干燥温度为10-35℃(具体如10、15、20、25、30、35℃)。

具体地，上述冷冻干燥包括：预冻、升华干燥和解析干燥步骤；其中，预冻温度为-30～-50℃(具体如-30、-35、-40、-45、-50℃)，预冻时间为0.5-3h(具体如0.5、1、2、3h)，预冻步骤中真空度控制为1-100Pa(1、10、20、30、40、50、60、80、100Pa)；升华干燥温度为-20～10℃(具体如-20、-10、-5、0、5、10℃)，升华干燥时间为1-36h(具体如1、6、12、18、24、30、36h)；解析干燥温度为10℃-30℃(具体如10、15、20、25、30℃)，解析干燥时间为1-24h(具体如1、6、12、18、24h)。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂为固体制剂或半固体制剂。

在本发明的一个实施方式中，上述大麻素纳米胶束制剂为口服制剂，如泡腾片、缓释片、速崩片、滴丸等。

在本发明另一个实施方式中，上述大麻素纳米胶束制剂为粘膜给药制剂，如栓剂等。

在本发明另一个实施方式中，上述大麻素纳米胶束制剂为吸入制剂，如干粉吸入剂等。

在本发明另一个实施方式中，上述大麻素纳米胶束制剂为经皮给药制剂，如凝胶贴剂等。

在本发明的一个实施例中，上述大麻素纳米胶束制剂为吸入剂，其粒径为1-5μm(具体如1、2、3、4、5μm)，其中上述步骤(2)中的干燥为雾化冷冻干燥。

在本发明的另一个实施例中，上述大麻素纳米胶束制剂为泡腾片、缓释片、速崩片、滴丸、栓剂或凝胶贴剂，其中上述步骤(2)中的干燥为冷冻干燥。

本发明提供的大麻素纳米胶束制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将大麻素和两亲性高分子制备大麻素纳米胶束溶液；

(2)将步骤(1)所得胶束溶液稀释、干燥得到大麻素纳米胶束粉末；

(3)将步骤(2)所得大麻素纳米胶束粉末制备成大麻素纳米胶束制剂。

在本发明的一个实施方式中，上述步骤(1)包括如下步骤：

(1-1)将上述大麻素纳米胶束制剂的原料组分加入溶剂中溶胀；

(1-2)将步骤(1-1)所得混合物用高速剪切分散乳化机剪切，得到乳液；

(1-3)将步骤(1-2)所得乳液搅拌，得到澄清透明纳米胶束溶液。

在本发明的一个实施例中，步骤(1-1)中的溶剂为水，如注射用水。

具体地，步骤(1-1)中溶剂用量为原料组分的2-10倍(质量比，具体如，2、3、4、5、6、7、8、9、10倍)。

具体地，步骤(1-1)中溶胀时间为0.1-2小时(具体如，0.1、0.5、1、1.5、2小时)。

具体地，步骤(1-2)中剪切时间为1-30分钟(具体如，1、5、10、15、20、25、30分钟)。

具体地，步骤(1-3)中，搅拌温度为15-35℃(具体如，15、20、25、30、35℃)，搅拌时间为1-48小时(具体如1、6、12、24、36、48小时)。

具体地，上述大麻素纳米胶束溶液粒径为1-500nm(具体如，1、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500nm)。

具体地，步骤(2)中稀释所用溶剂为水，特别是注射用水。

具体地，步骤(2)中稀释倍数为2-100倍(具体如2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100倍)。

具体地，步骤(2)中的干燥为雾化冷冻干燥或冷冻干燥。

具体地，上述雾化冷冻干燥包括：雾化、冻结和干燥步骤；其中，雾化方式选自：气动雾化、压力式雾化、离心雾化、超声雾化中的一种或两种以上的组合；冻结温度为-10～-50℃(具体如，-10、-15、-20、-25、-30、-35、-40、-45、-50℃)；干燥步骤中真空度为40Pa以下(具体如40、30、20、10Pa)，干燥温度为10-35℃(具体如10、15、20、25、30、35℃)。

具体地，上述冷冻干燥包括：预冻、升华干燥和解析干燥步骤；其中，预冻温度为-30～-50℃(具体如-30、-35、-40、-45、-50℃)，预冻时间为0.5-3h(具体如0.5、1、2、3h)，预冻步骤中真空度控制为1-100Pa(1、10、20、30、40、50、60、80、100Pa)；升华干燥温度为-20～10℃(具体如-20、-10、-5、0、5、10℃)，升华干燥时间为1-36h(具体如1、6、12、18、24、30、36h)；解析干燥温度为10℃-30℃(具体如10、15、20、25、30℃)，解析干燥时间为1-24h(具体如1、6、12、18、24h)。

本发明还提供一种预防和/或治疗疾病的方法，其包括向由此需要的受试者给与有效量的本发明上述大麻素纳米胶束制剂的步骤。

具体地，上述方法中，大麻素纳米胶束制剂具有本发明上述定义。

具体地，上述方法中，所述疾病为上述大麻素纳米胶束制剂中相应大麻素的适应症，如疼痛(如慢性疼痛)、炎症(如皮炎)、肿瘤(如神经胶质瘤、白血病、前列腺癌等)、肝损伤(如缺血型肝损伤、慢性酒精中毒引起的肝损伤)、神经系统疾病(如癫痫、多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默症等)等(参见例如，“郭蓉，陈璇，郭鸿彦.四氢大麻酚和大麻二酚的药理研究进展.天然产物研究与开发，2017，29：449-1453.”)。

在本发明的一个实施方式中，上述受试者为哺乳动物，特别是人。

具体地，上述大麻素纳米胶束制剂的有效量取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断，等。

本发明还提供一种保健品，其包含本发明上述大麻素纳米胶束制剂。

本发明还提供一种提高免疫力、抗氧化的方法，其包括向由此需要的受试者给与有效量的上述保健品的步骤。

本发明所提供的大麻素纳米胶束制剂，有效成分包裹率和转移率高，载药量高，稳定性强，采用新的常温自组装技术，避免活性成分大麻素在高温下降解变色；活性成分的生物利用度高，可降低单次服用量。特别是干粉吸入剂，载药量高(10％以上)，稳定性强(保质期：2-3年)，体外沉积率高(排空率可达95％，有效沉积率可达45％)，吸入起效快，可提供持续稳定的血药浓度。

具体实施方式

除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义，如在本发明中出现的以下缩写及其对应的物质为：

CBDV 次大麻二酚

CBD 大麻二酚

CBG 大麻萜酚

CBN 大麻酚

CBC 大麻色原烯

CBDB 4-butyl-5′-methyl-2′-(prop-1-en-2-yl)-1′,2′,3′,4′-tetrahydro-(1,1′-biphenyl)-2,6-diol,Cannabidibutol

CBE 大麻艾尔松(cannabieLsoin)

CBL 大麻环酚

CBND 脱氢大麻二酚

TPGS 维生素E琥珀酸聚乙二醇酯

Poloxamer 泊洛沙姆

PEG-PAA 聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物

PEG-PASP 聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物

PEG-PLAG 聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物

PEG-PCL 聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物

PEG-PLA/PTX 聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物

PEG-b-PS 聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物

SFD 喷雾冷冻干燥

在本发明中，术语“大麻素”指大麻植物中特有的含有烷基和单萜基团分子结构的一类次生代谢产物，例如，CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL、CBND等(如“陈璇，杨明，郭鸿彦.大麻植物中大麻素成分研究进展，植物学报，2011，46(2)：197-205”所描述)。

在本发明中，CBD、CBDV、CBG、CBC、CBN、CBDB、CBE、CBL以及CBND的纯品是指上述化合物的纯净物产品，特别是相应的市售产品，其中化合物纯度至少为99.5％以上，特别是99.9％以上(其余为杂质)。

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：大麻素纳米胶束溶液制备

1、大麻素纳米胶束溶液的具体配方如下表所示。

表1大麻素纳米胶束溶液配方表

2、制备工艺

(1)第一组制备工艺(工艺1)

按配方1-6的配比投料进行大麻素胶束溶液制备，具体如下：

a、溶胀：按表1配方取原料100g，加入800g水中溶胀2h；

b、乳化：将溶胀后所得混合物用高速剪切分散乳化机50HZ，剪切30min；

c、搅拌：将乳化体系温度控制在30℃，搅拌48h，搅拌后溶液为澄清透明纳米胶束溶液，溶液粒径小于500nm。

上述制备工艺所得大麻素纳米胶束溶液质量对比如下表所示。

表2大麻素纳米胶束溶液质量对比

(2)第二组制备工艺(工艺2)

按配方1-6的配比投料进行大麻素胶束溶液制备，具体如下：

a、熔融：根据表1中的配方1-6，将TPGS1000、Poloxamer188、聚氨酯4000、PEG2000-PAA2000、PEG2000-PASP1000、PEG1000-PLAG3000、PEG1000-PCL2000、PEG3400-PLA/PTX4000、PEG5000-b-PS5000按处方量加入，70℃熔融，熔融后加大麻素及其单体，分散均匀，制成液体1；

b、溶解：根据表1中的配方1-6，将甘露醇、山梨醇、枸橼酸、酒石酸、环糊精、羟丙基β环糊精、EDTA-2Na、海藻糖、亮氨酸、乳糖用8倍水溶解，制成液体2；

c、混合溶解：将液体“1”、“2”在40℃下混合溶解，慢速搅拌12h，溶液粒径小于500nm。

上述制备工艺所得大麻素纳米胶束溶液质量对比如下表所示。

表3大麻素纳米胶束溶液质量对比

由表2和表3结果可知，在相同配方下，第一组工艺制备的大麻素纳米胶束比第二组工艺制备的大麻素纳米胶束转移率要高，可能是由于第二组工艺中采用了熔融步骤，使大麻素发生了降解。

实施例2：大麻素纳米胶束粉末的制备

制备胶束粉末的干燥方式包括真空干燥、雾化冷冻干燥、纳米喷雾干燥、超临界流体技术、冷冻干燥，将实施例1中第一组工艺制备的配方1分别用上述几种干燥技术制备的大麻素纳米胶束粉末并进行质量对比研究，具体干燥方式对比见表4。

雾化冷冻干燥：将大麻素纳米胶束溶液喷入雾化冷冻干燥机中生产大麻素胶束微粉，具体流程如下：

a、雾化：

将实施例1中“工艺1”制备的纳米胶束溶液，用纯化水稀释至100倍，用雾化冷冻干燥机进行雾化冷冻干燥，雾化装置采用超声雾化。

b、冻结：

固含量：气动雾化、压力试雾化、离心雾化为40％，超声雾化为10％；

进料流量：10ml/min；

冻结温度：-45℃；

c、干燥：

真空度：40Pa以下；

干燥温度：30℃。

冷冻干燥工艺：将大麻素纳米胶束溶液放入冷冻干燥箱内，-40℃冷冻3h，真空度控制小于10Pa，一次干燥温度-10℃，干燥24h；二次干燥温度25℃，干燥12h；干燥后物料过1-5号筛整粒。

上述几种干燥工艺制备的粉末质量对比如下表所示。

表4不同干燥工艺所得粉末质量对比

结果分析：通过几种干燥方式从工艺可控度、粉末吸湿性、溶解性、表面形态、粒径分布、体外沉积率测定等指标等几方面进行对比分析，确定雾化冷冻干燥在吸入制剂方面比其他粉末更有优势，冷冻干燥的粉末更适合制备其他固体制剂。

实施例3：大麻素纳米胶束吸入制剂

实施例2中通过雾化冷冻干燥所得粉末粒径在1-5μm，表面形态为球状，流动性较佳，排空率为95％，沉积率为45％，适宜用作吸入粉末，将其灌装至2号至00号胶囊、泡囊中、储库或可直接用粉末吸入给药。

上述大麻素纳米胶束吸入粉末与根据专利申请WO2019008178A1实施例所描述的方法制备的胶束溶液的生物利用度对比如下表所示。

表5生物利用度对比

实施例4：大麻素纳米胶束泡腾片制备

1、配方：含大麻素胶束粉末(实施例2中通过冷冻干燥工艺所得粉末)、DL酒石酸、枸橼酸、碳酸氢钠、甘露醇、乳糖、阿斯帕坦、木糖醇、聚乙二醇。具体配方表如下表所示。

表6大麻素纳米胶束泡腾片配方表

规格：片重2g。

2、制备工艺

根据表6配方，将大麻素胶束粉末、DL酒石酸、枸橼酸、甘露醇、聚乙二醇用流化床或湿法制粒制成颗粒1；将碳酸氢钠、阿斯帕坦、乳糖、木糖醇、聚乙二醇流化床或湿法制粒制成颗粒2；将颗粒1、颗粒2、大麻素胶束粉末混匀后压制成泡腾片，片重控制在2g。

不同配方的泡腾片质量对比如下表所示。

表7大麻素纳米胶束泡腾片质量对比

结果分析：上述几种泡腾片均符合泡腾片质量标准要求，溶水迅速，使用、携带方便，可增加大麻素粉末的溶解速度，泡腾后的溶液为大麻素纳米胶束溶液，其可直接被服用。

实施例5：大麻素纳米胶束缓释片制备

1、配方：大麻素胶束粉末(实施例2中通过冷冻干燥工艺所得粉末)、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁。具体配方表如下表所示。

表8大麻素纳米胶束缓释片配方表

2、制备工艺：根据表8配方，投入羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乳糖、酒石酸用一定量的无水乙醇制粒，加入大麻素胶束粉末、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压制成1g的缓释片。

不同配方的缓释片质量对比如下表所示。

表9大麻素纳米胶束缓释片质量对比

上述配方的缓释片性状、片重差异、硬度、体外溶出度、稳定性均符合要求，可使大麻素在肠道内缓慢释放，入血后大麻素纳米胶束也会缓慢释放大麻素，起到双重缓释的作用，使大麻素在体内持久维持平稳的血药浓度，对慢性疼痛持久起效。

实施例6：大麻素纳米胶束口崩片制备

1、配方：大麻素胶束粉末(实施例2中通过冷冻干燥工艺所得粉末)、L-HPC、乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁。具体配方如下表所示。

表10大麻素纳米胶束口崩片配方表

2、制备工艺

将上述物料用湿法或一步制粒制成颗粒，压制成0.5g速崩片。

不同配方的速释片质量对比如下表所示。

表11大麻素纳米胶束速释片质量对比

三个配方的口崩片性状、片重差异、崩解时限、片重差异、稳定性均符合要求，口含服后可在口中快速崩解，舌下吸收入血，避免首过效应，便于吞咽困难的病人服用。

实施例7：大麻素纳米胶束凝胶制备

1、配方：大麻素胶束粉末(实施例2中通过冷冻干燥工艺所得粉末)、卡波姆、甘油、丙二醇、三乙醇胺、EDTA-2Na、羟苯乙酯。具体配方如下表所示。

表12大麻素纳米胶束凝胶配方表

2、制备工艺：根据表12配方，将卡波姆加100倍水溶胀，加三乙醇胺，形成凝胶基质，再加入大麻素胶束粉末、甘油、丙二醇、EDTA-2Na、羟苯乙酯，搅匀即得。

不同配方的凝胶质量对比如下表所示。

表13大麻素纳米胶束凝胶质量对比

三个配方凝胶性状、均匀性、稳定性均符合要求，直接涂抹置患处可起到治疗皮炎、关节慢性疼痛、祛痘除斑等作用。

实施例8：大麻素纳米胶束滴丸制备

1、配方：大麻素胶束粉末(实施例2中通过冷冻干燥工艺所得粉末)、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。具体配方如下表所示。

表14大麻素纳米胶束滴丸配方表

2、制备工艺：根据表14配方，将大麻素胶束粉末、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、纯化水在70℃加热熔融制成浆料1，将石蜡油冷凝温度控制到10℃，将浆料1投入滴丸机中，滴制成50mg/丸的滴丸，将滴制好的滴丸用吸油棉除去表面石蜡油即得。

不同配方的滴丸质量对比如下表所示。

表15大麻素纳米胶束滴丸质量对比

三个配方滴丸性状、丸重差异、崩解时限、稳定性均符合要求，可口服也可舌下含服，起效快，且血药浓度持久。

实施例9：大麻素纳米胶束栓剂制备

1、配方：大麻素胶束粉末(实施例2中通过冷冻干燥工艺所得粉末)、可可脂、混合脂肪酸甘油酯、聚乙二醇羟苯乙酯。具体配方如下表所示。

表16大麻素纳米胶束栓剂配方表

2、制备工艺：根据上表配方，将大麻素胶束粉末、可可脂、混合脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、羟苯乙酯，在40-60℃熔融，至栓剂制备机中，制备成球形栓、子弹型、胶囊型等栓剂。

不同配方的栓剂质量对比如下表所示。

表17大麻素纳米胶束栓剂质量对比

三个配方栓剂的性状、重量差异、融变时限、稳定性均符合要求，可直达病灶起到消炎作用，或用于全身给药治疗慢性疼痛，拓展了大麻素的应用范围。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。