一种2,4氟-吡咯1,2嘧啶-7甲腈的合成方法及应用

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的合 成方法及应用。

背景技术

本发明涉及新的活性成分组合，其由其它已知活性成分组成，已知的是，吡啶-3-甲腈的方法，所述化合物用作用于生产药物的中间体合成化合物，特别是用于生产治疗和/或预防心血管障碍的药物的中间体合成化合物。

CN201180042458.8描述了制备式的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法，所述化合物用于药物的中间体化合物合成，特别是用于生产治疗和/或预防心血管障碍 的药物的中间体合成化合物。

现有技术中描述的活性成分和活性成分组合物的活性良好，但是在低施用量时在某 些情况下却不理想。

因此，本发明的目的是，提供一种具有改善活性的新化合物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的合成方法，立足于开发一种全新的合成方法，以解决心血管障碍的药物的中间体合成化合物制 备方法中反应副产物多，转化率低，后处理操作繁琐，产品纯度低等缺陷，开发一条新 型通用且经济、高效、绿色环保的合成方法，从而达到原料易得、价格便宜、操作简单、 和污染少的产品合成原则，最终制备收率达到8％以上。

为实现以上目的，本发明采用的技术方案是：

一种2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的合成方法，反应式如式(Ⅰ)所示：

包括下列步骤：

步骤一：在室温、氮气下，将CuI添加到化合物1即

步骤二：在室温下，向化合物3

步骤三：将化合物4即

步骤四：将化合物5

进一步的，所述的合成方法，步骤一所述的有机混合溶剂为石油醚/乙酸乙酯的混合 溶剂，体积比为10∶1。

进一步的，所述的合成方法，步骤二中胶色谱法所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，体积比20∶1。

进一步的，所述的合成方法，步骤三中胶色谱法所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，石油醚/乙酸乙酯的体积比为5:1。

进一步的，所述的合成方法，步骤四中胶色谱法所用的溶剂为，石油醚/乙酸乙酯的混合物，石油醚/乙酸乙酯的体积比为6:1。

进一步的，所述的合成方法，将步骤四得到的粗品化合物6溶于正庚烷与乙酸乙酯3:1的溶液中，加DCM助溶，溶液用硅胶过滤，用正庚烷与EA 3:1的溶剂洗干净物料为 止，洗脱液浓缩至有大量固体析出后冷却抽滤得固体，所得母液浓缩至有大量固体析出 后抽滤得固体，二次母液继续浓缩还有固体析出，抽滤固体化合物6。

进一步的，所述的合成方法，将抽滤得到的固体化合物3，收率85％以上；固体化合物4，收率30％以上；固体化合物5，收率75％以上；固体化合物6，收率8％以上。

2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的用途，在心血管障碍中的应用，用于降低血压。

本发明与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明为四步反应，收率不低于8％，第一次合成出2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈同时减少生产工序，降低成本。

(2)本发明所用原料和试剂易得，反应条件温和，后处理及纯化易于操作，可以大规模生产。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，本部分的描述仅是示范性和 解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。

实施例1

一种2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的合成方法，反应式如式(Ⅰ)所示：

包括下列步骤：

步骤一：化合物3的合成

在室温、氮气下，将CuI(7.2g，39mmol)添加到化合物1(36g，126.5mmol)和 Pd(PPh3)4(7.3g，6.5mmol)在甲苯(240mL)中的混合物中。然后，加入化合物2(18.6 mL，126.5mmol)，Et3N(58.5mL，405mmol)和TBAF(126.5mL，126.5mmol，1M 的THF溶液)，并将混合物在相同温度下搅拌17h。反应结束后，将混合物过滤并将滤 液在真空下蒸发。通过从石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为约10∶1)中重结晶来 纯化残余物，得到化合物3，为白色固体(29.8g，85％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ2.08(s,3H),8.70(s,2H).EI-MS:196,169,117,104,90,64,52.m.p.: 98-100℃.

步骤二：化合物4的合成

在室温下，向化合物3(6g，30.5mmol)在128mL DMA中的搅拌溶液中，添加CuO(2.4g，30.5mmol)和Et3N(18mL，125mmol)。将反应混合物在130℃搅拌17h。 冷却至室温后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠 干燥。过滤后，将溶剂减压蒸发并将残余物进行硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶ 1)，得到浅黄色固体状的粗化合物4(1.8g，30％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ6.66(d,J＝4.0Hz,1H),6.96(d,J＝0.8Hz,1H),7.16(t,J＝1.2Hz,1H), 8.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(dd,J1＝1.2Hz,J1＝2.0Hz,1H).EI-MS:196, 117,90,64,52.m.p.:107-109℃.

步骤三：化合物5的合成

将化合物4(3.95g，40mmol)，Zn(CN)2(7.0g，60mmol)和Pd(PPh3)4(5.8g， 5mmol)在75mL DMF中的混合物加热至90℃反应17h。反应结束后，将其冷却至室温， 用水稀释，用乙醚萃取三次，并用Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压蒸发，残余物通 过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物5(2.15g，75％产率)， 为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.15(t,J＝ 32.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝1.2Hz,1H).EI-MS:143,116,89,65,51.m.p.:156-158℃.

步骤四：化合物6的合成

将化合物5(214.5mg，1.5mmol)和Selectfluor(1.1g，3.15mmol)在CH3CN (30mL)和CH3COOH(6mL)混合溶液中加热至80℃反应0.5h。反应结束将混合物冷却 至室温后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，再用EtOAc萃取3次，并经Na2 SO4干燥。真空除 去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)，得到21.5mg化 合物6，2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈,产率为8％，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ6.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.32(s,1H).19F NMR(376 MHz,CDCl3):δ-164.65(d,J＝16.9Hz,1F),-145.4(d,J＝18.0Hz,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ88.2(s),88.4(s),88.4(s),88.5(s),94.6(s),114.8 (s),131.1(s),137.8(t).EI-MS:120,105,91,77,65,58,51.HPLC:93.9％. m.p.:86-88℃。

实施例2

一种2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的合成方法，反应式如式(Ⅰ)所示：

包括下列步骤：

步骤一：化合物3的合成

在室温、氮气下，将CuI(4.8g，25.3mmol)添加到化合物1(24g，84.3mmol) 和Pd(PPh3)4(4.87g，4.3mmol)在甲苯(160mL)中的混合物中。然后，加入化合物 2(12.4mL，84.3mmol)，Et3N(39mL，270mmol)和TBAF(84.3mL，84.3mmol， 1M的THF溶液)，并将混合物在相同温度下搅拌17h。反应结束后，将混合物过滤并 将滤液在真空下蒸发。通过从石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为约10∶1)中重结 晶来纯化残余物，得到化合物3，为白色固体(33.53g，90％收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ2.08(s,3H),8.70(s,2H).EI-MS:196,169,117,104,90,64,52. m.p.:98-100℃.

步骤二：化合物4的合成

在室温下，向化合物3(4g，20.3mmol)在256mL DMA中的搅拌溶液中，添加CuO(1.6g，20.3mmol)和Et3N(12mL，83.3mmol)。将反应混合物在130℃搅拌 17h。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水 硫酸钠干燥。过滤后，将溶剂减压蒸发并将残余物进行硅胶色谱纯化(石油醚∶乙酸乙 酯＝20∶1)，得到浅黄色固体状的粗化合物4(1.2g，30％收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ6.66(d,J＝4.0Hz,1H),6.96(d,J＝0.8Hz,1H),7.16(t,J＝1.2 Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(dd,J1＝1.2Hz,J1＝2.0Hz,1H).EI-MS: 196,117,90,64,52.m.p.:107-109℃.

步骤三：化合物5的合成

将化合物4(2.63g，13.3mmol)，Zn(CN)2(4.67g，40mmol)和Pd(PPh3)4(3.87g，3.33mmol)在50mL DMF中的混合物加热至90℃反应17h。反应结束后，将其冷却至 室温，用水稀释，用乙醚萃取三次，并用Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压蒸发，残 余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物5(1.68g，88％产 率)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.15(t, J＝32.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d, J＝1.2Hz,1H).EI-MS:143,116,89,65,51.m.p.:156-158℃.

步骤四：化合物6的合成

将化合物5(143mg，1mmol)和Selectfluor(0.73g，2.1mmol)在CH3CN(20mL) 和CH3COOH(4mL)混合溶液中加热至80℃反应0.5h。反应结束将混合物冷却至室温 后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，再用EtOAc萃取3次，并经Na2 SO4干燥。真空除去溶剂， 将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)，得到16.13mg化合物6， 2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈,产率为9％，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ6.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.32(s,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3): δ-164.65(d,J＝16.9Hz,1F),-145.4(d,J＝18.0Hz,1F).13C NMR(100MHz, CDCl3):δ88.2(s),88.4(s),88.4(s),88.5(s),94.6(s),114.8(s),131.1 (s),137.8(t).EI-MS:120,105,91,77,65,58,51.HPLC:93.9％.m.p.:86-88℃。

同时，将步骤四得到的粗品化合物6溶于正庚烷与乙酸乙酯3:1的溶液中，加DCM助溶，溶液用硅胶过滤，用正庚烷与EA 3:1的溶剂洗干净物料为止，洗脱液浓缩至有 大量固体析出后冷却抽滤得固体，所得母液浓缩至有大量固体析出后抽滤得固体，二次 母液继续浓缩还有固体析出，抽滤固体化合物6。

生物学实验

通过慢性输注哇巴因生成的高血压大鼠中进行了测试，用于测试该化合物在上述模 型中的抗高血压活性的步骤如下：收缩压(SBP)和心率(HR)通过间接尾套 (indirecttailcuff)法测得。在高血压哇巴因敏感型大鼠中检测降本发明的合成物 2,4氟-吡咯[1,2]嘧啶-7甲腈的低血压的作用。该化合物悬浮于0.3％(w/v)的甲基纤 维素中，并每日以7μg/kg/天的剂量经口施用3个星期。每周在处理后5小时检测SBP 和HR。用于对比的是高血压哇巴因敏感型大鼠和非高血压大鼠，两者均仅以0.3％(w/v) 的甲基纤维素处理。如下表1所示，数据均取平均值，以本发明化合物处理的高血压哇 巴因敏感型大鼠的血压(170mmHg)被几乎降低至对照组大鼠的水平(154mmHg)。

表1.高血压哇巴因敏感型大鼠中的收缩压下降。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖 非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些 要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或 者设备所固有的要素。

本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实例的说明只 是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，由于文字表达的有限性，而客观上存在无限的具体结构，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进、润饰或变化， 也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合；这些改进润饰、变化或组合，或未经改 进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均应视为本发明的保护范围。