(R)-盐酸奥昔布宁的多晶形物形式

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年5月5日提交的美国临时申请63/020,301和2021年1月13日提交的美国临时申请63/136,691的优先权，上述每一者的全部内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明提供了(R)-奥昔布宁的各种多晶形物形式以及其药物组合物、其制备方法及其用途。

背景技术

奥昔布宁及其衍生物通常口服或施用于皮肤，并且适用于作为支气管扩张剂或膀胱过度活动症的治疗药物。此外，奥昔布宁对各种形式的平滑肌施加直接的解痉作用，主要是通过作为抗胆碱能药物抑制乙酰胆碱对平滑肌的作用等。奥昔布宁以盐酸盐形式销售。奥昔布宁的化学名称为2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸4-(二乙氨基)丁-2-炔-1-基酯，其化学结构如下提供为I：

附图说明

举例提供以下附图，并且不旨在限制要求保护的发明的范围。

图1：由(R)-盐酸奥昔布宁的结晶形式A、B和C多晶形物获得的XRPD图的叠加图。

图2：(R)-盐酸奥昔布宁形式A多晶形物在环境RH(例如，40-65％ RH)下的XRPD图。

图3：(R)-盐酸奥昔布宁形式B多晶形物在环境RH(例如，40-65％ RH)下的XRPD图。

图4：(R)-盐酸奥昔布宁形式C多晶形物在环境RH(例如，40-65％ RH)下的XRPD图。

图5：通过TGA(上图)和DSC(下图)对(R)-盐酸奥昔布宁形式A多晶形物进行的热分析。

图6：通过TGA(上图)和DSC(下图)对(R)-盐酸奥昔布宁形式B多晶形物进行的热分析。

图7：通过DSC对(R)-盐酸奥昔布宁形式C多晶形物进行的热分析。

图8：(R)-盐酸奥昔布宁合成中的产率和效力与HCl当量的关系图。

图9：在MIBK和庚烷中2周RT浆化后用(R)-盐酸奥昔布宁形式B多晶形物观察到的附加峰的叠加图。

图10：(R)-盐酸奥昔布宁的

图11：(R)-盐酸奥昔布宁形式C多晶形物的FT-IR谱。

图12：(R)-盐酸奥昔布宁形式C多晶形物的LCMS迹线。

图13：(R)-盐酸奥昔布宁形式C多晶形物的非手性HPLC色谱图。

图14：(R)-盐酸奥昔布宁形式C多晶形物的离子色谱。

具体实施方式

I.(R)-盐酸奥昔布宁的多晶形物形式

如下文实施例部分中所示，制备(R)-盐酸奥昔布宁的三种结晶形式并进行表征。盐酸奥昔布宁的(R)对映体在下文提供为II：

本文提供的定义旨在阐明但不限制所定义的术语。如果本文使用的术语没有具体定义，则这种术语不应被认为是不明确的。相反，术语是在其公认的含义内使用的。

如本文所用，(R)-盐酸奥昔布宁是指盐酸盐形式，其中(R)-奥昔布宁和HCl的摩尔比为大约1，例如约0.75至约1.25、约0.9至约1.1、约1.0至约1.25或0.75至约1.0。测定的HCl量的小幅变化可归因于但不限于测量可变性和少量HCl通过储存和/或处理的损失。

在一些实施方案中，(R)-奥昔布宁游离碱可通过常规方法转化成盐。如本文所用的术语“盐”不旨在受限制，只要与(R)-奥昔布宁形成的盐是药理学上可接受的即可。在一些实施方案中，所述盐可包括氢卤化物盐(例如，HCl、HBr等)、柠檬酸盐或其它有机羧酸盐(例如，乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)、无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等)、有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐等)、氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)、碱金属盐(例如，钠、钾等)和/或碱土金属盐(例如，镁、钙等)。在一些实施方案中，(R)-奥昔布宁的药理学上可接受的盐是(R)-盐酸奥昔布宁。在其它实施方案中，(R)-奥昔布宁的药理学上可接受的盐是(R)-柠檬酸奥昔布宁。

如本文所用，“结晶”是指具有高度规则化学结构的固体。特别地，结晶游离碱或盐形式可以以一种或多种单结晶形式产生。对于本申请的目的，术语“结晶形式”、“单结晶形式”和“多晶形物”是同义的；这些术语区分具有不同性质(例如，不同的XRPD图和/或不同的DSC扫描结果)的晶体。术语“多晶形物”包括假多晶形物，它们通常是材料的不同溶剂合物，因此它们的性质彼此不同。因此，游离碱或盐形式的每种不同的多晶形物和假多晶形物在本文中被认为是不同的单结晶形式。在一些实施方案中，固体形式是固体结晶形式。

术语“环境相对湿度”是指在给定温度下水蒸气的分压与水的平衡压力之比。在一些实施方案中，室温下的环境相对湿度为约0％至约100％、约25％至约75％、约0％至约50％、约50％至约100％或约40％至约65％。

术语“基本上结晶”是指可以是至少特定重量百分比结晶的形式。特定的重量百分比有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％与100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少70％结晶的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上结晶是指至少90％结晶的游离碱或盐形式。

如本文所用，“无定形”是指包含非结晶材料的固体材料。在某些实施方案中，材料的无定形样品可通过将所述材料与溶剂的混合物冻干来制备，其中所述混合物可以是均质的(例如，溶液)或非均质的(例如，浆料)。

术语“基本上不含”是指可以至少特定重量百分比不含杂质和/或结晶化合物的形式和组合物。特定的重量百分比有60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或60％与100％之间的任何百分比不含杂质和/或结晶化合物。在一些实施方案中，基本上不含是指至少70％纯的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上不含是指至少90％纯的游离碱或盐形式。在其它实施方案中，基本上不含结晶化合物是指具有少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约1％的结晶化合物的组合物。

术语“水合物”是溶剂合物，其中溶剂分子是以限定的化学计量或非化学计量的量存在的H

术语“溶剂合物或溶剂化的”意指本发明的化合物(包括其结晶形式)与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物或溶剂化的”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物两者。代表性的溶剂合物包括例如水合物、乙醇合物或甲醇合物。

在本文公开的多晶形物形式的上下文中的术语“稳定的”是指多晶形物形式例如相对于热和/或湿度的稳定性。

如本文所用，(R)-盐酸奥昔布宁的结晶形式分别被称为形式A、B和C。形式A是异丙醇溶剂合物多晶形物，其通过溶解在异丙醇中的(R)-奥昔布宁与盐酸在20-25℃下反应制备。形式B是去溶剂化的多晶形物，其通过溶解在甲苯中的形式A的快速蒸发或形式A在环境温度下真空干燥制备。形式C多晶形物通过溶解在甲基叔丁基醚(MTBE)中的(R)-奥昔布宁与盐酸在约35℃下反应制备。形式A、B和C显示出如图1中提供的不同X射线粉末衍射(XRPD)图。

在本文公开的许多实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁被公开为具有结晶结构。

在某些实施方案中，如本文所公开，本公开中的结晶结构可通过在XRPD谱中具有一个或多个特征峰来识别。

在一些实施方案中，如本文所公开，本公开中的结晶结构在差示扫描量热法中具有一个或多个特征吸热峰。

在某些实施方案中，提供了制备和/或相互转化(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种结晶形式的方法。进一步的实施方案描述了转化成在预期储存条件下具有所需稳定性的(R)-盐酸奥昔布宁的结晶形式并对其保存。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2θ表示的在6.9度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2θ表示的在6.9度2θ±0.2度2θ和/或18.3度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少两个峰(例如，2或3个峰)，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ和11.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少三个峰(例如，3、4或5个峰)，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ和14.2度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少四个峰(例如，4、5、6或7个峰)，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、和14.8度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少五个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ和13.9度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少七个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少八个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少九个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ、8.7度2θ±0.2度2θ、22.2度2θ±0.2度2θ和19.5度2θ±0.2度2θ的峰，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ、8.7度2θ±0.2度2θ、22.2度2θ±0.2度2θ和19.5度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了固体形式(形式C)，在约环境相对湿度下，其具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图显示在109.6℃开始融化，且吸热峰在119.1℃，例如形式C。与形式A和形式B两者相比，形式C显示出更高的融化温度。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有基本上如图7中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，例如形式C。

本文公开的某些实施方案提供了如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)，其中所述固体形式占(R)-盐酸奥昔布宁总样品的至少1％w/w。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少5％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少10％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少25％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少50％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少90％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少95％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少98％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。本文公开的某些实施方案提供了包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁总量的至少99％w/w是如本文公开的(R)-奥昔布宁的固体形式(例如，形式C)。

本文公开的某些实施方案提供了包含形式C(在任何其指定实施方案中的)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在7.5度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在7.5度2θ±0.2度2θ和/或17.2度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少两个峰(例如，2或3个峰)，所述峰选自由以下组成的组：7.5度2θ±0.2度2θ、17.2度2θ±0.2度2θ和14.1度2θ±0.2度2θ，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少三个峰(例如，3、4或5个峰)，所述峰选自由以下组成的组：7.5度2θ±0.2度2θ、17.2度2θ±0.2度2θ、14.1度2θ±0.2度2θ、21.1度2θ±0.2度2θ和15.5度2θ±0.2度2θ，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰、至少十一个峰，所述峰选自由以下组成的组：7.5度2θ±0.2度2θ、17.2度2θ±0.2度2θ、14.1度2θ±0.2度2θ、21.1度2θ±0.2度2θ、15.5度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ、19.3度2θ±0.2度2θ、24.4度2θ±0.2度2θ、13.7度2θ±0.2度2θ、12.4度2θ±0.2度2θ、21.4度2θ±0.2度2θ、18.1度2θ±0.2度2θ、20.1度2θ±0.2度2θ、6.6度2θ±0.2度2θ、8.2度2θ±0.2度2θ和20.4度2θ±0.2度2θ，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有基本上如图3中所示的X射线粉末衍射图，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图显示在约40℃开始融化，且吸热峰在64.8℃，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有基本上如图6中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，例如形式B。

本文公开的某些实施方案提供了包含本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式(例如，形式B)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在一些实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式是包含少于1％的形式B的结晶混合物。在某些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁是包含超过0.1％但少于2％的形式B的结晶混合物。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少10％的形式B。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少25％的形式B。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少50％的形式B。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少75％的形式B。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少95％的形式B。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少97％的形式B。在一些实施方案中，固体形式(R)-盐酸奥昔布宁包含至少99％的形式B。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体和溶剂化(下文中称为“固体溶剂化”)形式，例如形式A。在一些实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁的固体水合形式包括异丙醇溶剂合物。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体溶剂化形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射包含以2-θ表示的在19.2度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体溶剂化形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在19.2度2θ±0.2度2θ和/或6.1度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体溶剂化形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少两个峰(例如，2或3个峰)，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ和7.7度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体溶剂化形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少三个峰(例如，3、4或5个峰)，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ、7.7度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ和21.6度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体溶剂化形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少四个峰(例如，4或5个峰)，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ、7.7度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ和21.6度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体溶剂化形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少一个峰、至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰、至少七个峰、至少八个峰、至少九个峰、至少十个峰或至少十一个峰，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ、7.7度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ、21.6度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、15.5度2θ±0.2度2θ、22.8度2θ±0.2度2θ、16.7度2θ±0.2度2θ、17.6度2θ±0.2度2θ、19.5度2θ±0.2度2θ、14.6度2θ±0.2度2θ和20.8度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图显示出宽吸热转变，在70.2℃处有初始吸热峰，在87.9℃和119.4℃处有附加吸热峰，例如形式A。样品在29℃与158℃之间表现出28％的重量损失。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有基本上如图5中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图，例如形式A。

本文公开的某些实施方案提供了(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其是无定形的。

本文公开的某些实施方案提供了分散到基质中的(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种结晶和/或无定形形式。

公开了包含(R)-盐酸奥昔布宁的剂型的某些实施方案，所述剂型包含约0.1至约25mg、约0.1至约15mg、约0.1至约10mg、约1至约25mg、约1至约20mg、约1至约15mg、约1至约10mg、约1至约5mg、约2至约25mg、约2至约20mg、约2至约15mg、约2至约10mg、约2至约5mg、约5至约25mg、约5至约20mg、约5至约15mg或约5至约10mg呈一种或多种结晶(例如，形式A、B和C)和/或无定形形式的(R)-盐酸奥昔布宁，其中所述一种或多种结晶和/或无定形形式分散在固体或液体基质中。

II.(R)-盐酸奥昔布宁的多晶形物形式的药物组合物和/或配方

本文提供了包含(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种多形形式和生理学上可接受的载体(也称为药学上可接受的载体或溶液或稀释剂)的药物组合物。这类载体和溶液包括本发明的方法中使用的化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物，以及包含两种或更多种这类化合物、所述化合物的药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的溶剂合物的混合物。这类组合物是根据可接受的制药程序制备的，如Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Alfonso R.Gennaro编著，Mack Publishing Company，Eaton，Pa.(1985)中所述，该文献以引用的方式并入本文。

术语“药学上可接受的载体”是指在给施用的受试者中不会引起过敏反应或其它不良作用并且与制剂中的其它成分相容的载体。药学上可接受的载体包括例如根据预期的施用形式适当选择并且与常规制药实践一致的药物稀释剂、赋形剂或载体。例如，固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如，微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如，聚丙烯酸甲酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或其混合物。药学上可接受的载体可进一步包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，它们提高了治疗剂的保质期或有效性。

本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种多形形式和/或无定形形式及其药物组合物可以被配制成单位剂型，意指适合作为接受治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有任选与合适的药物载体结合的、经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质。单位剂型可用于单次日剂量或多次日剂量之一(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多次日剂量时，每次剂量的单位剂型可以相同或不同。在某些实施方案中，可以将化合物配制成用于受控释放。

可以根据任何可用的常规方法配制本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁和其药物组合物的一种或多种多形形式和/或无定形形式。在制剂中，可以使用常用的添加剂，如稀释剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂，并且如果必要的话可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。出于口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂结合，并以丸剂、片剂、锭剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式使用。也可以使用流体载体来制备口服组合物。可以包括药学上相容的粘结剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。包括片剂、粉剂、微细颗粒、颗粒、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂等的剂型可以含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、Primogel、交聚维酮或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

也可以通过透皮方式全身施用一种或两种如本文所述的化合物(即，去甲肾上腺素再摄取抑制剂和基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁中的一者或两者)，例如使用要施用于皮肤的贴剂、凝胶或洗剂。对于透皮施用，在制剂中可以使用适合于透过表皮屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域中通常已知的。例如，对于透皮施用，可以将活性化合物配制成如本领域中通常已知的油膏、软膏、凝胶或乳膏。可以在单独的小药囊中或经由每天施用的剂量定量泵提供凝胶和/或洗剂；参见例如Cohn等人，Ther Adv Urol.2016年4月；8(2):83-90。

在一些实施方案中，治疗化合物与将保护治疗化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，如受控释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这类制剂可采用标准技术制备，或例如从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.商购获得。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如如美国专利号4,522,811中所述。

可以将药物组合物与在本文所述的方法中施用或使用的说明书一起包括在容器、包装或分配器中。

本文公开的一些实施方案提供了包含约0.1mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg或约25mg量的(R)-盐酸奥昔布宁形式C的药物剂型。

本文公开的某些实施方案提供了以片剂形式的药物剂型，所述片剂包含约0.1mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg或约25mg的(R)-盐酸奥昔布宁结晶形式C。在某些实施方案中，片剂中至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99.5％的(R)-奥昔布宁是(R)-盐酸奥昔布宁结晶形式C。

本文公开的某些实施方案提供了包含约0.1mg、约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg或约25mg本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式(例如，包含形式B和/或形式C)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在某些实施方案中，药物剂型包含如本文公开的形式C。

本文公开的某些实施方案包含基本上不含其它结晶或无定形形式的(R)-盐酸奥昔布宁形式C或其药物组合物。例如，在一些实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁形式C或其药物组合物相对于(R)-盐酸奥昔布宁的其它结晶或无定形形式包含按重量计90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％的形式C。

III.(R)-盐酸奥昔布宁的多晶形物形式的用途

本文在一些实施方案中提供了治疗患有与咽气道萎陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(i)去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)(例如，阿托莫西汀或其药学上可接受的盐)和(ii)基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种多晶形物形式或其药物组合物。在一些实施方案中，基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁是形式C。

本文在其它实施方案中提供了治疗患有与咽气道萎陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(i)4-羟基阿托莫西汀或其药学上可接受的盐；和(ii)基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种多晶形物形式或其药物组合物。在一些实施方案中，基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁是形式C。

在其它实施方案中，本文提供了治疗患有与咽气道萎陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(i)4-羟基阿托莫西汀或其药学上可接受的盐；(ii)基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁，和(iii)催眠药。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种多晶形物形式或其药物组合物。在一些实施方案中，基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁是形式C。

在又其它实施方案中，本文提供了治疗患有与咽气道萎陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，阿托莫西汀或其药学上可接受的盐)、基本上对映体纯的(R)-盐酸奥昔布宁和碳酸酐酶抑制剂作为活性成分。这些去甲肾上腺素再摄取抑制剂、(R)-盐酸奥昔布宁和碳酸酐酶抑制剂可以在单一组合物中或在分开的组合物中施用。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种多晶形物形式与去甲肾上腺素再摄取抑制剂和碳酸酐酶抑制剂。在一些实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁以形式C施用。

示例性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)包括选择性NRI氨甲达林(UK-3540-1)、阿托莫西汀(Strattera)、CP-39,332、达来达林(UK-3557-15)、依维西汀(LY-2216684)、恶泼西汀、氯他拉明(LM-1404)、尼索西汀(LY-94,939)、瑞波西汀(Edronax、Vestra)、他洛普仑(Lu 3-010)、他舒普仑(Lu 5-005)、坦达明(AY-23,946)、维洛沙嗪(Vivalan)；非选择性NRI包括阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西拉吲哚、地昔帕明、地文拉法辛、右哌甲酯、二乙胺苯丙酮、多虑平、度洛西汀、丙咪嗪、左米那普仑、马尼法辛(Manifaxine)(GW-320,659)、马普替林、哌醋甲酯、米那普仑、奈法唑酮、去甲替林、苯甲曲秦、苯甲吗啉、普罗替林、雷达法辛(GW-353,162)、他喷他多(Nucynta)、替尼沙秦(Lucelan、Metatone)和万拉法辛及其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂是阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂是瑞波西汀或其药学上可接受的盐。仍在其它实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂是阿托莫西汀和瑞波西汀的组合或其药学上可接受的盐。

奥昔布宁是一种抗毒蕈碱药物和毒蕈碱受体拮抗剂。在一些实施方案中，奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物。在一些实施方案中，盐形式或组合物包含如本文所述的奥昔布宁对映体的混合物，其中(R)-奥昔布宁相对于其对映体对(即，(S)-奥昔布宁)存在对映体过量。(R)-奥昔布宁在这些混合物中的对映体过量可以为≥10％、≥20％、≥25％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥75％、≥80％或≥90％。

在一些实施方案中，毒蕈碱受体拮抗剂是基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁。在一些实施方案中，在本文中称为“(R)-奥昔布宁”的基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁和/或其盐在受试者中长期使用时比外消旋奥昔布宁形式的耐受性更好。包含如本文所述具有各种多晶形物的基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁的组合物的基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁的对映体过量可以为≥80％、≥90％、≥95％、≥98％、≥99％、≥99.5％、≥99.8％或≥99.9％。

碳酸酐酶抑制剂可选自由以下组成的组：乙酰唑胺、二氯苯二磺胺(dichlorophenamide)、多佐胺、布林佐胺、甲唑胺、唑尼沙胺、依索唑胺、托吡酯、舒噻美(sultiame)及其任意组合或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，碳酸酐酶抑制剂是乙酰唑胺或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，可以将催眠药掺入到组合物中，例如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、曲唑酮、扎来普隆、苯二氮

在一些实施方案中，所述方法包括施用约20mg至约150mg剂量的阿托莫西汀或其药学上可接受的盐(或其等效剂量的另一种NRI)、约20mg至约100mg阿托莫西汀或其药学上可接受的盐、约50mg至约100mg阿托莫西汀或其药学上可接受的盐或者约75mg至约100mg阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括施用剂量为约0.1mg至约25mg的(R)-盐酸奥昔布宁、约1mg至约20mg的(R)-盐酸奥昔布宁、约1mg至约10mg的(R)-盐酸奥昔布宁或约2.5mg至约7.5mg的(R)-盐酸奥昔布宁。在其它实施方案中，所述方法包括施用剂量为约20mg至约150mg的阿托莫西汀或其药学上可接受的盐(或其等效剂量的另一种NRI)与约0.1mg至约25mg的(R)-盐酸奥昔布宁的组合、约20mg至约150mg的阿托莫西汀或其药学上可接受的盐与约1mg至约20mg的(R)-盐酸奥昔布宁的组合、约20mg至约150mg的阿托莫西汀或其药学上可接受的盐与约1mg至约10mg的(R)-盐酸奥昔布宁的组合，或者约20mg至约150mg的阿托莫西汀或其药学上可接受的盐与约2.5mg至约7.5mg的(R)-盐酸奥昔布宁的组合。在一些实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁可以作为用于NRI或阿托莫西汀的活性包衣配制和施用。在其它实施方案中，(R)-盐酸奥昔布宁可以被配制为与NRI或阿托莫西汀的共混物。

在一些实施方案中，所述方法包括施用20-100mg剂量的阿托莫西汀和/或4-羟基阿托莫西汀或其药学上可接受的盐、2-15mg剂量的奥昔布宁(即，毒蕈碱受体拮抗剂)和0.5-15mg剂量的唑吡坦(或其等效剂量的另一种催眠药)。在一些实施方案中，所述方法包括例如在睡眠时间前15-60、15-25、20-30或20-45分钟施用75mg阿托莫西汀和/或4-羟基阿托莫西汀/6mg(R)-奥昔布宁/10mg唑吡坦；75mg阿托莫西汀和/或4-羟基阿托莫西汀/5mg奥昔布宁/10mg唑吡坦；75mg阿托莫西汀和/或4-羟基阿托莫西汀/4.5mg奥昔布宁/5mg唑吡坦；50mg阿托莫西汀和/或4-羟基阿托莫西汀/4mg奥昔布宁/3.5mg唑吡坦；或25mg阿托莫西汀和/或4-羟基阿托莫西汀/3mg奥昔布宁/1.75mg唑吡坦。在一些实施方案中，催眠药的存在量为约0.5至约15mg、约0.5至约10mg、约0.5至约5mg、约0.5至约3.5mg或约0.5至约1.75mg。

在一些实施方案中，所述方法包括施用约20mg至约150mg剂量的阿托莫西汀或其药学上可接受的盐(或其等效剂量的另一种NRI)、约20mg至约100mg阿托莫西汀或其药学上可接受的盐、约50mg至约100mg阿托莫西汀或其药学上可接受的盐或者约75mg至约100mg阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括施用剂量为约0.1mg至约25mg的(R)-盐酸奥昔布宁、约1mg至约20mg的(R)-盐酸奥昔布宁、约1mg至约10mg的(R)-盐酸奥昔布宁或约2.5mg至约7.5mg的(R)-盐酸奥昔布宁。在一些实施方案中，所述方法包括施用剂量为约50mg至约1000mg的乙酰唑胺(或其等效剂量的另一种CAI)、约100mg至约800mg的乙酰唑胺、约250mg至约750mg的乙酰唑胺、约500mg至约750mg的乙酰唑胺或约450mg至约650mg的乙酰唑胺。在一些实施方案中，所述方法包括施用剂量为约20mg至约150mg的NRI、约1mg至约25mg包含(R)-奥昔布宁的MRA和约250mg至约750mg的碳酸酐酶抑制剂。在其它实施方案中，所述方法包括施用约50mg至约100mg的NRI、约1mg至约15mg包含(R)-奥昔布宁的MRA和约250mg至约750mg的碳酸酐酶抑制剂。还在其它实施方案中，所述方法包括例如在睡眠时间前15-60分钟(例如，15-25、20-30或20-45分钟)施用组合或分开剂量的80mg阿托莫西汀/5mg(R)-奥昔布宁/500mg乙酰唑胺；80mg阿托莫西汀/5mg奥昔布宁/500mg乙酰唑胺；100mg阿托莫西汀/5mg(R)-奥昔布宁/500mg乙酰唑胺；100mg阿托莫西汀/5mg(R)-奥昔布宁/750mg乙酰唑胺；或80mg阿托莫西汀/5mg(R)-奥昔布宁/750mg乙酰唑胺。

有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量施用。组合物可以从每天一次或多次到每周一次或多次施用；包括每隔一天一次。在一些实施方案中，每天施用组合物。技术人员将理解的是，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时机，这些因素包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文所述的治疗化合物治疗受试者可包括单一治疗或一系列治疗。

可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中测定治疗化合物(即，单一组合物或分开的组合物中的NRI、MRA、催眠药和CAI)的剂量、毒性和治疗功效，例如测定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可以被表示为比值LD50/ED50。

获自细胞培养测定和动物研究的数据可用于配制用于人的一系列剂量。这类化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，且几乎没有或没有毒性。剂量可根据所使用的剂型和所采用的施用途径而在此范围内变化。对于本发明的方法中使用的任何化合物，最初可由细胞培养测定估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到包括如在细胞培养物中测定的IC50(即，实现症状的半最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可用于更准确地确定在人中有用的剂量。可例如通过高效液相色谱法测量血浆中的水平。

IV.(R)-盐酸奥昔布宁的多晶形物形式的制备和表征

本文提供了用于制备(R)-盐酸奥昔布宁的结晶多晶形物形式A、B和C的方法。R-盐酸奥昔布宁形式A是R-奥昔布宁的溶剂化/水合的单HCl盐，其在RT下真空干燥和在环境条件下储存时可转化为R-盐酸奥昔布宁形式B。R-盐酸奥昔布宁形式C作为单晶相获得，其在特定溶剂和制备条件(如各时间段内在RT下R-盐酸奥昔布宁在庚烷或MIBK中的浆料)下与形式B的形成相竞争。

在一些实施方案中，结晶R-盐酸奥昔布宁形式A可通过将在IPA中过量的1.25MHCl直接添加到R-奥昔布宁中来制备。可以在RT下搅拌所得金色溶液以产生稠的白色糊料。可以从稠的白色糊料中分离潮湿的固体并进行分析。图2提供了XRPD图，并且相应的峰提供在下表1中，表明R-盐酸奥昔布宁形式A材料主要或仅仅由单晶相组成。基于对分子体积的考虑，索引体积(

在25℃下经5分钟向(R)-奥昔布宁游离碱(10g，28毫摩尔，1.00当量)在异丙醇(100mL,10体积)中的溶液中添加异丙醇中的HCl(21.3mL，26.6毫摩尔，0.95当量)。将所得溶液老化一小时，之后将批料冷却到0℃并老化30分钟(3x2体积)。将所得稠的白色浆料在氮气下过滤，并用异丙醇(3x20mL)洗涤。将吸湿性固体(见图2)在20-25℃真空烘箱中干燥24h，得到9.8g的(R)-盐酸奥昔布宁(收率为78％，保留了11.5重量％的异丙醇、0.5重量％的二乙胺)。

通过离子色谱法(IC)分析R-盐酸奥昔布宁形式A材料以确定氯化物含量。IC分析证实氯离子以大约1:1API:Cl-摩尔比存在，表明是R-奥昔布宁的单氯化物盐。

图5中提供了R-盐酸奥昔布宁形式A材料的热分析。在DSC数据中观察到峰最大值在70.2℃、87.9℃和119.4℃处的宽吸热，并且与TGA热谱图中的连续重量损失相关。样品在29℃与158℃之间表现出28％的重量损失。

以约2g的规模制备R-盐酸奥昔布宁形式A多晶形物。将规模放大的R-盐酸奥昔布宁形式A的子样品在RT下真空干燥24小时，得到定名为R-盐酸奥昔布宁形式B的独特的结晶材料。下面进一步讨论R-盐酸奥昔布宁形式B。

在一些实施方案中，可通过将R-盐酸奥昔布宁形式A在RT下真空干燥24小时或在环境条件下储存后来制备R-盐酸奥昔布宁形式B。图3中提供了R-盐酸奥昔布宁形式B的XRPD图，表明形式B材料主要或仅仅由单晶相组成。基于对分子体积的考虑，索引体积(

在DSC热谱图(图6)中观察到在64.8℃处的单一宽吸热(最大峰)，基于热台显微镜检查这可归因于融化。在加热到融化时没有观察到显著的重量损失。

IC分析证实氯离子以大约1:1API:Cl-摩尔比存在，表明是R-奥昔布宁的单氯化物盐。

R-盐酸奥昔布宁形式B的DVS分析表明该材料是吸湿性的，样品从5％ RH到95％RH显示出26.6％的重量增加。大部分重量增加发生在75％与95％ RH之间(23％重量增加)。所有增加的重量在从95％到5％ RH解吸时都损失了。DVS后样品的XRPD分析表明，形式B仍然存在，表明没有发生物理形式变化。在敞开的容器中使R-盐酸奥昔布宁形式B的样品暴露于75％ RH和85％ RH持续24小时。在75％RH下24小时后，白色固体保持自由流动，且XRPD图与形式B一致。在85％ RH下24小时后，白色固体不自由流动，但样品的XRPD分析表明其由形式B组成。在93％ RH下施加应力后，样品潮解。

在一些实施方案中，可以将R-盐酸奥昔布宁形式C制备为单晶相，各时间段内在RT下使用R-盐酸奥昔布宁在庚烷或MIBK中的浆料，所述单晶相与形式B的形成相竞争。图4中提供了R-盐酸奥昔布宁形式C的XRPD图，表明形式C材料主要或仅仅由单晶相组成。基于对分子体积的考虑，索引体积表明样品有可能是无水的。表征数据和制备方法表明R-盐酸奥昔布宁形式C是R-奥昔布宁的无水/非溶剂化单HCl盐。

向配备有顶置搅拌器、氮气入口、温度探头的3颈圆底烧瓶中加入(R)-奥昔布宁游离碱(15.47g，210摩尔，1当量)，接着填充MTBE(943mL,15.5体积)。经45分钟向所得溶液中加入在EtOAc中的HCl(298mL，298毫摩尔，在ETOAc中的1M HCl，1.3当量)。在添加大约四分之一体积的HCl后，观察到稠浆料形成。将稠浆料升温至40℃并老化一小时。然后将批料冷却到0℃(老化30分钟)，在氮气下过滤，并用2x2体积(2x164mL)的冷MTBE洗涤。将固体在20-25℃下真空干燥24h，得到(R)-盐酸奥昔布宁形式C的晶体(83g，94％收率，99％效力)。

R-盐酸奥昔布宁的

在DSC热谱图(图7)中观察到在119.4℃处的宽吸热(最大峰)。图12中提供了(R)-奥昔布宁形式C的LCMS迹线，并且示出了主要是质量为358.49的单峰对应于R-奥昔布宁的[M+1]质量。参考图13，是(R)-奥昔布宁形式C的非手性HPLC色谱图，其表示形式C样品的纯度。最后，图14的离子色谱图中提供的IC分析证实氯离子以大约1:1API:Cl-摩尔比存在，表明形式C材料中是R-奥昔布宁的单氯化物盐。

可以通过使用手性选择性树脂Lux Amylose-1进行奥昔布宁的外消旋混合物的色谱分离来制备目标R-奥昔布宁立体异构体。然后可以将分离的游离碱转化为形式C盐酸盐。下面示出了形成盐酸盐的合成方案。

进行该方案的第一步以移除夹带在来自纯化步骤的游离碱产物中残留的二乙胺(DEA)。第二步涉及R-奥昔布宁游离碱的碳处理和将MTBE游离碱溶液分次反向添加到HCl溶液中以形成盐酸盐。反向添加顺序防止了产物在反应器壁上作为玻璃或壳沉淀。产生形式C盐酸奥昔布宁的示例性方法的进一步细节提供如下。

在搅拌下将R-奥昔布宁(611g)溶解在甲基叔丁基醚(MTBE)(6L)中。添加纯化水(3L)，并将批料搅拌15分钟。使各层分离，并移除下部水相。用纯化水(2X 3L)对MTBE层再进行两次洗涤，并在送去废液之前检查合并的下部水相的产物含量。将有机相过滤到预先称重的清洁干燥的旋转蒸发器球管中，然后将旋转蒸发器球管与旋转蒸发器附接。将浴温设置为33℃，并将球管的内容物浓缩，直到蒸馏停止。将MTBE(6L)添加到旋转蒸发器球管中，并将内容物浓缩，直到蒸馏停止。将最终量的MTBE(6L)添加到旋转蒸发器球管中，并将内容物浓缩，直到蒸馏停止。通过卡尔费休滴定法(Karl Fischer titration)分析来自旋转蒸发器球管的样品的残留水(典型结果为约0.2％)。

将旋转蒸发器球管的内容物溶解在MTBE(4.6L)中，并添加Darco G60(活性炭)(61.3g)。将批料搅拌至少1小时，之后通过硅藻土垫过滤。MTBE(1L)用于冲洗从反应器到滤饼的任何材料。将滤液收集在标有炭处理批次的清洁大玻璃瓶中。将MTBE(3.0L)和1M HCl/EtOAc(2.32L)的溶液管路过滤到清洁的容器中。将批料温度设置为20±5℃。经20分钟加入炭处理批料(1.2L)，同时将批料温度保持在20±5℃。加入R-盐酸奥昔布宁晶种(3.2g)并搅拌5分钟。经33分钟加入炭处理批料的余量(4.8L)，同时将批料温度保持在20±5℃。将炭处理批料容器的MTBE(640mL)洗涤液添加到结晶器中。将批料在20±5℃下搅拌35分钟。经30分钟将批料温度调节至35±5℃。将批料在此温度下搅拌2小时以上，之后经2小时调节至0±5℃。将批料在0±5℃下搅拌至少10小时，之后通过过滤分离固体。将两次预冷的MTBE洗涤液(1.8L X 2)管路过滤并加入到反应器中，以在通过滤饼之前从反应器中逐出任何固体。将湿滤饼转移到干燥托盘中，并置于25±5℃真空烘箱中，直到残留的溶剂符合规格。将582g干产物包装并取样。该方法以高收率产生R-奥昔布宁的形式C盐酸盐，包括86.5％的批次收率。

可以采用替代方法移除DEA杂质，而无需采用MTBE层的水萃取。当R-奥昔布宁游离碱溶解在MTBE中时，DEA作为不溶性沉淀物连同杂质一起分离。因此可以对MTBE溶液进行碳处理，并且随后的碳过滤也将移除DEA和杂质。于是可以省略水-共沸物步骤，因为在盐酸盐形成之前没有要移除的水。然后可以将经过滤的游离碱的MTBE溶液直接添加到MTBE溶液和1M HCl/EtOAc溶液中。

实施例27中描述了产生R-盐酸奥昔布宁形式C的另一种方法。一般来说，在一些实施方案中，本文提供了产生形式C的结晶R-盐酸奥昔布宁的方法，所述方法包括经由用D-苹果酸(或其它光学活性酸)进行手性拆分来从外消旋奥昔布宁中分离(R)-奥昔布宁；并将HCl添加到分离的(R)-奥昔布宁中以产生形式C的结晶(R)-盐酸奥昔布宁。在一些实施方案中，从外消旋奥昔布宁中分离(R)-奥昔布宁包括将D-苹果酸(或其它光学活性酸)添加到外消旋奥昔布宁游离碱中。在一些实施方案中，在2-丙醇的存在下将D-苹果酸(或其它光学活性酸)添加到外消旋奥昔布宁游离碱中。在一些实施方案中，在乙酸乙酯的存在下添加HCl。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在添加HCl之后将MTBE添加到分离的(R)-奥昔布宁中。其它光学活性酸(例如，酒石酸)可用于代替D-苹果酸用于奥昔布宁的手性拆分。

在一些实施方案中，可通过从溶液中沉淀R-柠檬酸奥昔布宁来制备R-柠檬酸奥昔布宁材料，所述溶液是由在RT搅拌下将二乙醚添加到含有2:1、1:1或1:2摩尔比的(R)-奥昔布宁和柠檬酸的对二噁烷溶液中得到的。在一些实施方案中，在产生固体R-柠檬酸奥昔布宁材料之前观察到凝胶相。固体R-柠檬酸奥昔布宁通常在RT下搅拌1小时以内沉淀，并允许进一步搅拌7-10天。

对由实验产生的R-柠檬酸奥昔布宁材料的两个样品进行的

实施例

仪器和方法

A.X射线粉末衍射(XRPD)

如下所述使用两个x射线衍射计仪器收集X射线衍射图。

a.PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean衍射计–透射

用PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean衍射计收集XRPD图，使用的是使用长细聚焦源产生的Cu辐射的入射光束。使用椭圆渐变多层反射镜将Cu KαX射线聚焦通过样本并到达检测器上。在分析之前，对硅样本(NIST SRM 640e)进行分析以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST证实的位置一致。

将样品的样本夹在3-μm厚的薄膜之间，并进行透射几何分析。使用光束阻挡件、短的防散射延伸件和防散射刀刃使由空气产生的背景最小化。入射光束和衍射光束的索勒狭缝用于使来自轴向发散的展宽和不对称性最小化。使用位置离样本240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据采集器软件v.2.2b或5.5收集衍射图。数据采集参数如下：X射线管：

b.PANalytical X’PERT Pro MPD衍射计–反射

用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射计收集XRPD图，使用的是使用长细聚焦源和镍滤光片产生的Cu Kα辐射入射光束。使用对称布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何配置衍射计。在分析之前，对硅样本(NIST SRM 640e)进行分析以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST证实的位置一致。将样品的样本制备为在硅零背景基底上居中的薄圆形层。防散射狭缝(SS)用于使由空气产生的背景最小化。入射光束和衍射光束的索勒狭缝用于使来自轴向发散的展宽最小化。使用位置离样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据采集器软件v.5.5收集衍射图。数据采集参数如下：X射线管：

B.核磁共振(NMR)：

用Agilent DD2-400波谱仪或Avance 600MHz NMR波谱仪获得溶液1H NMR波谱。通过在含有TMS的DMSO-d6中溶解来制备样品。

C.热重分析/差示扫描量热法(TGA/DSC)

使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪进行TGA/DSC分析。使用铟、锡和锌进行温度校准。将样品置于封闭的铝盘中。将盘密闭地密封，刺穿盖子，然后插入到TG炉中。将配置为样品盘的称重铝盘置于参考平台上。在氮气下加热炉。热谱图的数据采集参数显示在本报告的附图部分中的图像中。

D.热重分析–红外光谱法

热重红外(TG-IR)分析在TA Instruments Q5000 IR热重(TG)分析仪上进行，该分析仪与配备有Ever-Glo中/远IR源、溴化钾(KBr)分束器和碲化镉汞(MCT-A)检测器的Magna-IR

E.离子色谱法(IC)

使用Dionex ICS-5000+系列离子色谱仪进行离子色谱分析。ICS-5000+由共享自动进样器的两个色谱系统组成。用于阴离子检测的系统配备有梯度泵、洗脱液发生器模块、电导率检测器和抑制器(AERS4mm)。安装UTAC-ULP1 5x23mm浓缩器柱代替样品环。安装Dionex IonPac

运行时间：25.000min 流速：1.000mL/min

进样量：100.0μL 数据采集速率：5.0Hz

检测器上升时间：0.50秒

池温度：30℃ 柱温度：30℃

隔室温度：30℃ 自动进样器温度：30℃

抑制器电流：124mA 洗脱液发生器盒：EGC III KOH

洗脱液浓度梯度

实施例1-11.固体(R)-奥昔布宁分离为结晶形式A、B和C

实施例1-11侧重于优化溶剂体积和共溶剂添加，以了解盐酸(HCl)当量的影响和温度对(R)-奥昔布宁盐形成的作用。反应条件的初步筛选汇总于表1中。

初始使用在异丙醇中3.3当量的HCl制备R-奥昔布宁的盐酸盐。如在下表1的实施例1-4中所见，与溶剂体积或组合无关，使用三倍当量的HCl得到油状形式的盐。乙酸乙酯/MTBE与亚化学计量的HCl加料的组合也产生油状物(参见实施例5)。实施例5中提供的异丙醇和MTBE组合产生盐酸盐针状物。这些固体在高真空下充分干燥后保留了13重量％的异丙醇(API与异丙醇的摩尔比为1:1)，但不对应于任何已知形式的R-盐酸奥昔布宁，在48小时后由异丙醇与0.95当量的HCl结晶的固体也不对应(参见实施例6和7)。

进一步的分析表明，当在20℃下搅拌较短时间(1小时)时，实施例5中提到的反应条件的5g(参见实施例8)和10g(参见实施例9)规模放大产生形式A固体的结晶。形式A是R-盐酸奥昔布宁的吸湿性异丙醇溶剂合物，其保留了11-13重量％的溶剂。

盐形成反应当在高十度的温度(35℃)下在MTBE(参见实施例10)中进行时，产生保留非常低百分比水(1.6重量％)的粉状固体。这些固体不吸湿，并且对应于新的粉末XRPD图。

表1.R-盐酸奥昔布宁的制备

a未测定

b吸湿性固体

c DEA是二乙胺

实施例12-17.固体(R)-奥昔布宁分离为结晶形式A、B和C

形式A被认为是用以产生更稳定的形式B的合理的起始材料。表2汇总了由形式A合成形式B的各种工作。R-盐酸奥昔布宁油状物的丙酮和庚烷重结晶(参见实施例5、表1)产生形式C的非吸湿性固体。以71％的收率分离固体，残留水为0.62％(参见实施例12、表2)。

使用形式A的固体(“形式A固体”)以MTBE作为反溶剂，在升高的温度下在四氢呋喃和乙酸乙酯中进行重结晶(参见实施例13和14)也产生了形式C，表明了形式C的稳定性。

将MTBE中的形式A在50℃下再浆化24小时也产生形式C晶体(参见实施例15)。在70℃下用形式B晶种在甲苯中进行形式A的加晶种再结晶(参见实施例16)后也产生相同的形式。在更高温度下真空干燥(50℃持续24h)也没有将形式A转化为形式B(参见实施例17)，而是分离出形式C。因此，发现形式C是高度稳定的形式。在分别将形式A和形式B两者在MIBK和庚烷两者中长时间浆化后观察形式C衍射图，表明形式C为R-盐酸奥昔布宁的热力学优选且更稳定的多晶形物。

表2.R-盐酸奥昔布宁形式A的重结晶

实施例18-20.进一步的制备

用在IPA中的HCl处理R-奥昔布宁游离碱，得到预期的形式A固体。在有或没有二乙胺的情况下，形式A的粉末衍射图都没有明显的差异。从在MTBE中进行的盐形成反应中分离出形式C(参见表3的实施例18-19)。

用形式B晶种在70℃下在甲苯中进行纯化的形式A的重结晶。通过XRPD确定，分离的产物对应于形式C(参见实施例20)。

表3.R-盐酸奥昔布宁的进一步制备

实施例21-26.方法开发

提供的实施例1-20支持形式B的制备不是直接的或可再现的，并且难以规模放大。因此，进行另外的实施例以制备(R)-奥昔布宁盐酸盐的形式C。MTBE是展示非溶剂化形式C的形成的最佳选择。表4提供了方法开发的汇总。如表4的实施例21和22中所示，(R)-奥昔布宁游离碱与亚化学计量当量的HCl在乙酸乙酯中的反应仅产生60-65％的效力为99％的盐。

该方法的收率随着HCl加料的增加而提高。如先前所见，1.1当量的HCl产生82％的产物。另一方面，加入1.5当量的HCl将回收率提高到96％，而效力下降了3％。最佳条件涉及加入1.3当量的HCl，产生98％的效力和90％的分离收率(表4的实施例23-25)。

根据这些结果，使用1.3当量的在乙酸乙酯中的1.0M HCl，83g的R-奥昔布宁输入成功地展示了所述方法(参见实施例26)。固体符合形式C的XRPD图(83g，94％收率，99％效力)。因此，形式C的产生有利的是能够进行规模放大。

从表4中汇总的所有试验中分离的形式C保留了0.5-0.6重量％的水，实施例21例外，其使用了0.8当量的HCl(保留了1.5重量％的水)。

来自下表4的结果以图形的方式汇总在图8中。

表4.由R-奥昔布宁游离碱制备R-盐酸奥昔布宁形式C

a输入和输出的校正收率。

(R)-奥昔布宁形式A、B和C的表征

采用XRPD分析对R-盐酸奥昔布宁的三种结晶多晶形物中的每一者的样品进行分析。R-盐酸奥昔布宁的形式A、B和C XRPD图不与奥昔布宁或(S)-奥昔布宁的任何已知多晶形物形式匹配。参考图1，提供了R-盐酸奥昔布宁的形式A、B和C XRPD图的叠加图。形式A和形式B的单独XRPD图分别显示在图2和3中。图2和3中所示的形式A和形式B XRPD峰的列表提供于下表5和6中。表7提供了对应于图4中所示的形式C R-盐酸奥昔布宁多晶形物的XRPD峰列表。

表5.在环境RH下的形式A的XRPD峰

表6.在环境RH下的形式B的XRPD峰

表7.在环境RH下的形式C的XRPD峰

参考图9，在室温下将形式A和形式B(R)-奥昔布宁多晶形物在甲基异丁基酮(MIBK)或庚烷中的混合物浆化2周，使得使用XRPD可检测到峰转变，其中对于浆化后样品在形式B的存在下观察到的另外的峰可归因于形式C。仍参考图9，从上到下的XRPD图如下：

文件957398：R-盐酸奥昔布宁形式B参考图(上)

文件972085：将形式A和形式B在庚烷中的混合物在RT下浆化2周后获得

文件972087：将形式A和形式B在MIBK中的混合物在RT下浆化2周后获得

文件979945：R-盐酸奥昔布宁批号EAB-A-66-2(下)

实施例27.外消旋奥昔布宁氯化物转化为R-奥昔布宁氯化物

D-苹果酸被确认为用于研究的可能的手性拆分盐。本研究的目的是使用D-苹果酸进行手性拆分将100克外消旋奥昔布宁氯化物转化为R-奥昔布宁氯化物。转化分四个步骤进行，其中每个步骤产生可分离的结晶固体。四个步骤示于下面的方案中。

步骤1：制备外消旋奥昔布宁游离碱

提供外消旋盐酸奥昔布宁盐。将外消旋盐酸奥昔布宁盐(100g)悬浮在水(600mL)中。将混合物加热到30℃，直至观察到溶解。添加结晶游离碱的晶种，并将混合物保持在30℃。经4小时滴加氢氧化钠水溶液(1.0当量的1M溶液，254mL)以防止形成胶状物。在碱添加期间，观察到随时间推移自由流动的白色浆料变稠。碱添加完成后，观察到固体在反应器侧面上的显著堆积。将反应器温度设置为20℃，并将混合物搅拌过夜19小时。硬固体大部分粘附于反应器的侧面，并用刮铲刮除。通过过滤分离固体，然后在40℃下利用氮气吹扫真空干燥20小时。外消旋奥昔布宁(游离碱)的总收率为95％(86.1g)，减去晶种后的调整收率为93％。固体为白色粉末，经确定为结晶外消旋奥昔布宁游离碱。

步骤2：用D-苹果酸进行手性拆分

将外消旋奥昔布宁游离碱(86.1g)与2-丙醇(400mL)合并。将混合物加热到50℃，产生溶液。添加R-奥昔布宁的D-苹果酸盐晶种(0.55g)，接着添加固体D-苹果酸(24.2g)，用30mL的2-丙醇冲洗，产生R-奥昔布宁D-苹果酸盐。将非常稀的浆料在50℃下保持1小时，然后以0.1℃/min冷却到20℃，并在20℃下保持约60小时。取等分试样来估计R-奥昔布宁D-苹果酸盐的收率(约30％)和手性纯度(约93％R，86％ee)。为了提高收率，将混合物以0.1℃/min缓慢冷却到5℃，并在5℃下保持16小时。第二个等分试样表明收率略有提高，手性纯度相当(约90％ R，80％ee)。将混合物过滤。观察到轻微堆积，并用MTBE冲洗反应器侧面。将合并的固体用另外的MTBE洗涤并风干1.5小时。收率为41％(49.1g)。

步骤3：重结晶

将R-奥昔布宁D-苹果酸盐(44g)与MIBK(220mL)合并。将混合物加热到40℃持续2小时，以0.1℃/min冷却到5℃，并在5℃下保持约12小时。重结晶产物的等分试样显示为97％ R、3％ S(94％ee)，而滤液显示更多量的非所需异构体(27％ R，73％ S)。通过真空过滤分离产物并风干1小时。湿滤饼产物仍然非常湿(通过TGA确定直到50℃有14％的MIBK损失)。将产物在40℃真空烘箱中干燥，并用氮气吹扫过夜。重结晶产物的收率为93％(40.8g)。也考虑了使用MTBE代替MIBK。

步骤4和5：将D-苹果酸盐转化为R-奥昔布宁氯化物

将R-奥昔布宁的D-苹果酸盐(40.8g)与在乙酸乙酯(83mL)中的1M HCl合并。添加另外的乙酸乙酯(39mL)，并将浆料加热到40℃，产生溶液。将反应器冷却到20℃，然后添加MTBE(1220mL)。将反应器进一步冷却到5℃，接着添加晶种或R-奥昔布宁氯化物(2.01g)，并滴加MTBE(122mL)。没有观察到胶化。将中等稠度的混合物在5℃下搅拌2天。通过过滤分离固体，并在40℃真空烘箱中干燥18小时。PXRD分析表明D-苹果酸盐已与所需的HCl盐共沉淀，产生两种盐的物理混合物。通过手性分析确定产生具有98.4％ R、1.6％ S(97％ee)的21.1g固体混合物。将滤液真空浓缩至干，并产生26.1g黄色油状物，通过手性分析确定为93.6％ R、6.4％ S(87％ee)。将R-奥昔布宁盐的混合物与1:4乙酸乙酯/MTBE(100mL)合并，接着添加在乙酸乙酯(24.5mL)中的1M HCl。将混合物在RT下搅拌1.5小时，通过PXRD分析表明等分试样仅有R-奥昔布宁氯化物。缓慢添加另外的MTBE(40mL)以提高收率。通过PXRD分析表明第二个等分试样仅有R-奥昔布宁氯化物。具体地，产生了R-奥昔布宁氯化物形式C。将固体过滤，并用约10mL的1:4乙酸乙酯/MTBE洗涤，接着在40℃下利用氮气吹扫真空干燥2小时。R-奥昔布宁氯化物的2步收率为40％(13.2g)。将外消旋奥昔布宁氯化物转化为R-奥昔布宁氯化物的方法得到13％的总收率，ee为99％，在每一步均有可分离的结晶固体。

本发明进一步的实施方案：

实施方案E1.一种(R)-盐酸奥昔布宁的结晶形式。

实施方案E2.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在6.9度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式C。

实施方案E3.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在6.9度2θ±0.2度2θ和/或18.3度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式C。

实施方案E4.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少两个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E5.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少三个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θθ14.2度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E6.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少四个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E7.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少五个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E8.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少七个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E9.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少八个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E10.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少九个峰，所述峰选自由以下组成的组：6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ，例如形式C。

实施方案E11.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的6.9度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、11.7度2θ±0.2度2θ、16.8度2θ±0.2度2θ、14.2度2θ±0.2度2θ、7.6度2θ±0.2度2θ、14.8度2θ±0.2度2θ、24.2度2θ±0.2度2θ、13.9度2θ±0.2度2θ和8.7度2θ±0.2度2θ的峰，例如形式C。

实施方案E12.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在环境相对湿度下，其具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图。

实施方案E13.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其具有的差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在109.6℃开始的融化和在119.1℃的吸热峰。

实施方案E14.如实施方案E1-E13所述的固体形式，其具有基本上如图7的下图中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

实施方案E15.一种包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁的总量的至少5％w/w是如前述实施方案中任一项所述的固体形式。

实施方案E16.一种包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁的总量的至少25％w/w是如前述实施方案中任一项所述的固体形式。

实施方案E17.一种包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁的总量的至少50％w/w是如前述实施方案中任一项所述的固体形式。

实施方案E18.一种包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁的总量的至少90％w/w是如前述实施方案中任一项所述的固体形式。

实施方案E19.一种包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁的总量的至少95％w/w是如前述实施方案中任一项所述的固体形式。

实施方案E20.一种包含(R)-奥昔布宁的组合物，其中(R)-奥昔布宁的总量的至少98％w/w是如前述实施方案中任一项所述的固体形式。

实施方案E21.一种药物组合物，其包含如实施方案E1-E20中任一项所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

实施方案E22.一种用于制备如实施方案E1-E21中任一项所述的固体形式的方法，其包括在用以形成浆料的溶剂中与(R)-奥昔布宁游离碱和HCl形成浆料，并从所述浆料中沉淀出(R)-盐酸奥昔布宁的一种或多种晶体。

实施方案E23.根据实施方案E22所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：正庚烷、乙酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、1-丙醇、乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷及其混合物。

实施方案E24.根据实施方案E22或E23所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、庚烷、甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物。

实施方案E25.一种治疗咽气道萎陷的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案E1-E21中任一项所述的固体形式。

实施方案E26.如实施方案E25所述的方法，其中所述咽气道萎陷是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。

实施方案E27.一种治疗咽气道萎陷的方法，其包括向有需要的受试者施用根据实施方案E1-E21中任一项所述的(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、催眠药、碳酸酐酶抑制剂和毒蕈碱受体激动剂中的一者或多者的任意组合。

实施方案E28.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在7.5度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式B。

实施方案E29.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在7.5度2θ±0.2度2θ和/或17.2度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式B。

实施方案E30.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少两个峰，所述峰选自由以下组成的组：7.5度2θ±0.2度2θ、17.2度2θ±0.2度2θ和14.1度2θ±0.2度2θ，例如形式B。

实施方案E31.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少三个峰，所述峰选自由以下组成的组：7.5度2θ±0.2度2θ、17.2度2θ±0.2度2θ、14.1度2θ±0.2度2θ、21.1度2θ±0.2度2θ和15.5度2θ±0.2度2θ，例如形式B。

实施方案E32.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的7.5度2θ±0.2度2θ、17.2度2θ±0.2度2θ、14.1度2θ±0.2度2θ、21.1度2θ±0.2度2θ、15.5度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ、19.3度2θ±0.2度2θ、24.4度2θ±0.2度2θ、13.7度2θ±0.2度2θ、12.4度2θ±0.2度2θ、21.4度2θ±0.2度2θ、18.1度2θ±0.2度2θ、20.1度2θ±0.2度2θ、6.6度2θ±0.2度2θ、8.2度2θ±0.2度2θ和20.4度2θ±0.2度2θ的峰，例如形式B。

实施方案E33.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有基本上如图3中所示的X射线粉末衍射图。

实施方案E34.一种药物组合物，其包含根据实施方案E1-E21和/或E28-E33中任一项所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

实施方案E35.一种治疗咽气道萎陷的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案E1-E21和/或E28-E33中任一项所述的固体形式。

实施方案E36.如实施方案E35所述的方法，其中所述咽气道萎陷是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。

实施方案E37.一种治疗咽气道萎陷的方法，其包括向有需要的受试者施用根据实施方案E1-E21和/或E28-E33中任一项所述的(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、催眠药、碳酸酐酶抑制剂和毒蕈碱受体激动剂中的一者或多者的任意组合。

实施方案E38.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其是溶剂合物。

实施方案E39.如实施方案E38所述的(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其是异丙醇溶剂合物。

实施方案E40.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在19.2度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式A。

实施方案E41.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的在19.2度2θ±0.2度2θ和/或6.1度2θ±0.2度2θ处的峰，例如形式A。

实施方案E42.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少两个峰，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ和7.7度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

实施方案E43.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少三个峰，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ、7.7度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ和21.6度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

实施方案E44.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的至少四个峰，所述峰选自由以下组成的组：19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ、7.7度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ、21.6度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ和15.5度2θ±0.2度2θ，例如形式A。

实施方案E45.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在约环境相对湿度下，其具有的X射线粉末衍射图包含以2-θ表示的19.2度2θ±0.2度2θ、6.1度2θ±0.2度2θ、7.7度2θ±0.2度2θ、12.9度2θ±0.2度2θ、21.6度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、15.5度2θ±0.2度2θ、22.8度2θ±0.2度2θ、16.7度2θ±0.2度2θ、17.6度2θ±0.2度2θ、19.5度2θ±0.2度2θ、14.6度2θ±0.2度2θ和20.8度2θ±0.2度2θ的峰，例如形式A。

实施方案E46.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，在环境相对湿度下，其具有基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图。

实施方案E47.一种药物组合物，其包含根据实施方案E1-E21、E28-E33和/或E38-E46中任一项所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

实施方案E48.一种治疗咽气道萎陷的方法，其包括向有需要的受试者施用如实施方案E1-E21、E28-E33和/或E38-E46中任一项所述的固体形式。

实施方案E49.如实施方案E48所述的方法，其中所述咽气道萎陷是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。

实施方案E50.一种治疗咽气道萎陷的方法，其包括向有需要的受试者施用根据实施方案E1-E21、E28-E33和/或E38-E46中任一项所述的(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、催眠药、碳酸酐酶抑制剂和毒蕈碱受体激动剂中的一者或多者的任意组合。

实施方案E51.一种(R)-盐酸奥昔布宁的固体形式，其是无定形的。

实施方案E52.一种(R)-盐酸奥昔布宁形式，其作为在分散基质中的无定形材料。

虽然在本文中详细说明和描述了本发明的具体实施方案，但本发明不限于此。以上详细描述是作为本发明的示例而提供的，不应被解释为构成对本发明的任何限制。许多修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且不偏离本发明精神的所有修改都旨在被包括在所附权利要求的范围内。