药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途

技术领域

本发明涉及包含具体化合物或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种与生理上可接受的/可药用的赋形剂的药物组合物，其制备方法及其在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。

背景技术

冠状病毒在系统分类上属冠状病毒属(Coronavirus)，冠状病毒是具有包膜的正链RNA病毒。由于2003年严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)和2012年中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome,MERS)的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。新型冠状病毒肺炎(Corona VirusDisease2019)为新发急性呼吸道传染病，由SARS-CoV-2(又称2019-nCoV)引发。

2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。鉴于疫情的严峻形势，目前迫切需要切实有效的治疗手段。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。

在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，包含(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。

在本发明的第二方面，提供了一种本发明的药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：预混、制粒和/或总混。

在本发明的第三方面，提供了本发明的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途；优选地，其中所述受试者为人，例如儿童、成年人或老年人。

本发明通过创造性的研究发现，本文所述的药物组合物具有抑制冠状病毒尤其是新型冠状病毒的功能，在治疗新型冠状病毒引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。除此之外，本发明的药物化合物还具有高的溶出度、溶出速率和/或稳定性。而且，本发明的药物组合物适合制成口服制剂，尤其是口服固体制剂如片剂，适合工业化大生产，且所得产品质量稳定可靠，具有较好的临床应用价值。

附图说明

图1为实施例20制剂处方在压片过程中存在的粉末附着现象。

图2为实施例22制剂处方在压片过程中出现的裂片现象。

具体实施方式

在本申请中，相对湿度用RH表示，表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。

本发明的化合物视其结构可以异构体，例如立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。立体异构纯的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。

当本发明的化合物可以光学异构体存在时，本发明提供的药物组合物通常包含基本上纯的光学异构体。

如果本发明的化合物为互变异构形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。

此外，本发明的化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。

出于本发明的目的，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。

术语“生理学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本发明化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、辛烷酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、泛酸、粘液酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。特别优选的是富马酸盐。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物。

出于本发明目的，溶剂合物为用于以固态或液态形式与溶剂分子通过配位形成络合物的本发明化合物的那些形式的术语。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位作用。在本发明的范围内，优选以水合物作为溶剂合物。

本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变化形式。本发明化合物的同位素变化形式定义为：至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的原子所置换的化合物。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如

另外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”涵盖本身可具有生物活性或非活性的，但在其于体内的停留时间期间转化(例如通过代谢或水解)成本发明化合物的化合物。本发明化合物的前药例如可通过用本领域技术人员已知为“前部分”(例如，H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述)的某些部分来替换本发明的化合物中存在的适合的官能团而产生。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物(单一晶型、多晶型或多于一种单一晶型以任何比例的混合物)。

因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)和非对映异构形式，其呈单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构的形式，或为多于一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构形式以任何比例的混合物。

旨在用于药物用途的本发明的化合物可以作为晶体或无定型产品，或其混合物而给予。通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，可获得例如作为固体栓剂、粉末剂或膜剂的本发明的化合物。微波或辐射干燥可用于此目的。

与本发明化合物混合以形成本发明的药物组合物的生理上可接受的/可药用的赋形剂可取决于给予所述组合物的预期方法而定。

如本文所使用，术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分(如本文所述的化合物或其富马酸的结晶形式)的生物学活性和特性的赋形剂。

本发明的药物组合物优选为固体制剂或液体制剂。

本发明的药物组合物可制成适合于口服、吸入、局部、鼻、直肠、经皮或注射给药的形式。

本发明的药物化合物可经口服给药。

本发明的药物组合物优选被制备成口服制剂的剂型。口服制剂的形状没有特别的限制，且可以为圆形、小胶囊、环形(doughnut)、长方形等中的任何一种。

对于固体制剂，可以涉及例如，片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂等。

固体制剂可以被包衣剂包衣，且可以具有用于鉴别的标示和字母和进一步用于分开的刻线。包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(通常统称为包衣材料)的条件下进行。包衣可以使用例如，糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释膜包衣基质等进行。对于糖包衣基质，可以使用蔗糖和一种或多种选自下述物质的组合：滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等。对于水溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，如支链淀粉等。对于肠溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；天然存在的物质，如虫胶等；等。对于缓释膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等。两种以上的上述包衣基质可以以适合比例混合使用。而且，包衣时也可以使用包衣添加剂。对于包衣添加剂，可以使用例如，光掩蔽剂和/或着色剂，如氧化钛、滑石粉、氧化铁等；增塑剂，如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。优选地，固体制剂(如片剂)不被包衣剂包衣。

固体制剂可被配制为立即释放(即，速释)和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。

当固体制剂是片剂时，可使用任何通常用于制备固体制剂的可药用的赋形剂。片剂可通过压缩或成型来制备，任选地使用一种或多种生理上可接受的/可药用的赋形剂。压缩片剂也可通过在适合的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或胶囊)的活性成分来制备，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、填充剂、增溶剂或崩解剂混合。成型片剂可通过在适合的机器中使润湿的粉末状化合物与惰性液体分散介质的混合物成型来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕，并且可被配制以提供其中活性成分的缓释或受控释放。片剂的配制在"Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，1980中详细讨论。

当固体制剂是胶囊剂时，任何常规包封是适合的，例如在硬明胶胶囊中使用上文提及的载体。当组合物是软明胶胶囊的形式时，可以考虑通常用于制备分散剂或悬浮剂的任意生理上可接受的/可药用的赋形剂，并且所述生理上可接受的/可药用的赋形剂被掺入到软明胶胶囊中。

对于液体制剂，可以使用溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂和酏剂。这类制剂可被用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，并且通常包含液体分散介质。溶液剂可以是可溶性盐或其他活性化合物衍生物与例如蔗糖组合的水性溶液，以形成糖浆。混悬剂可包括本发明的活性化合物与水以及助悬剂和/或矫味剂。液体制剂也可通过一些固体制剂(如干混悬剂等)复水来制备(例如从小袋来制备)。

药物制剂可便利地呈现于单位剂量形式中，并且可通过药学领域公知的任何方法来制备，从而可以给予受试者单位剂量。优选地，所述药物组合物为单位剂量形式，例如固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)或者液体制剂(如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、酏剂)。

如本文所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。

如本文所使用的，“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)或SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2)，本申请SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株，例如NCBI或GISAID(全球共享流感数据倡议组织)收录的所有变异株，尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO指定的Alpha、Beta、Gamma、Delta，Eta、Iota、Kappa或Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。

如本文所使用的，术语“淀粉”通常表示具有经验式(C

如本文所使用的，术语“预胶化淀粉”旨在定义在水的存在下被化学和/或机械加工破裂全部或部分颗粒并随后被干燥的淀粉。一些类型的预胶化淀粉可被改性以使其具有改善的压缩性和流动性特征。通常的预胶化淀粉含有5％的游离直链淀粉、15％的游离支链淀粉和80％的未改性淀粉。预胶化淀粉可以是以上文描述的化学和/或机械方法加工的玉米淀粉。除玉米淀粉外其他类型的淀粉可被预胶化，例如大米或马铃薯淀粉。

在本发明的第一方面中，本发明提供了如下具体实施方案和/或其任意组合。

在一个具体实施方案中，所述药物组合物由(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂组成。

具体地，在所述药物组合物中，活性成分为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种，优选为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式。

具体地，所述药物组合物由(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)和/或其与富马酸的结晶形式，和生理上可接受的/可药用的赋形剂组成。

更具体地，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)为结晶形式，优选为无水物或水合物。

更具体地，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式为无水物或水合物(例如一水合物或二水合物，其可具有一个或两个结晶水)。

更具体地，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个；优选地，还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，还可包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，或还可包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个。更加具体地，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式的XRPD衍射峰数据如下表所示：

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更具体地，在(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的比例是1:1。

在本申请中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式有时也称为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A(简称为“结晶形式A”)，其区别于(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的其他结晶形式。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式在药物组合物中的重量百分比为15-60％，优选为25-45％或2％-45％，例如为5％-29％或30％-44％，或者，例如为5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,21％,22％,23％,24％,25％,26％,27％,28％,29％,30％,31％,32％,33％,34％,35％,36％,37％,38％,39％,40％,40.64％,41％,42％,43％,44％或45％。

在一个具体实施方案中，本发明所述的药物组合物在加速稳定性试验(如40℃±2℃且RH75％±5％)条件下放置1个月或3个月后，最大单杂质含量不超过0.2％(如不超过0.1％)和/或总杂含量不超过1％(如不超过0.25％)。

在一个具体实施方案中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或多种；优选地，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或多种；更优选地，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和助流剂组成。

具体地，填充剂包括乳糖、无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种，优选。例如，所述糖醇类填充剂选自甘露醇(如D-甘露醇)、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种；例如，所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种；例如，所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，优选预胶化淀粉。

例如，填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇(如D-甘露醇)，或其两种以上混合物(如，微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物，或者，微晶纤维素和甘露醇(如D-甘露醇)的混合物)。当填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物时，二者的重量比在1.5:1至3.5:1范围内，例如1.9:1、2:1、2.1:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.8:1、2.9:1或3:1；当填充剂为微晶纤维素和甘露醇(如D-甘露醇)的混合物时，二者的重量比在1:5至5:1范围内，例如在1:3.5至3.5:1范围内，如3.1:1或3.2:1。在本发明的药物组合物中，如果两种填充剂的重量比低于或高于上述范围时，则所述药物组合物在制备(如压片制备片剂)过程中出现裂片现象，不满足制药需求。

具体地，所述填充剂在药物组合物中的重量百分比为10-80％，进一步为30-70％，优选30％-65％，例如为30％，31％，32％，33％，34％，35％，36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％，50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％，64％，65％，66％，67％，68％，69％或70％。或者，填充剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为110mg-265mg，优选为130mg-245mg，例如为110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、260mg或265mg。

具体地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种；优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种。

具体地，所述崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1-5％，例如为2％、3％或4％。在本发明的药物组合物中，崩解剂的用量不能过低或过高，如果其用量过低(如其在药物组合物中的重量百分比低于1％)，则会导致活性成分溶出速率过慢，60min内的溶出度(如仍未达到60％)无法满足制药需求；如果其用量过高(如其在药物组合物中的重量百分比超过5％)，则会导致活性成分溶出速率过快，短时间(如5-10min)内几乎全部崩解溶出(溶出度大于80％甚至90％)，不满足制药需求。

或者，崩解剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为3.5mg-19mg，例如为3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg或19mg。

具体地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯和硬脂富马酸钠中的一种或多种。例如，润滑剂为硬脂酸镁，或者硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。

具体地，所述润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5-5％，进一步为0.5-4％，更进一步为0.5-3％，例如为0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％，1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3％。在本发明的药物组合物中，润滑剂的用量不能过低或过高，如果其用量过低或过高(如其在药物组合物中的重量百分比低于0.5％或超过4％)，则会导致所述药物组合物在制备(如压片制备片剂)过程中出现粉末附着、粘冲或涩冲现象，不满足制药需求。

或者，具体地，润滑剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为1.5mg-15mg，例如为1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg或14mg。

具体地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素和/或羟丙纤维素。

具体地，所述粘合剂在药物组合物中的重量百分比为0-10％，进一步为1-5％，更进一步为1-3％，例如为1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.5％、4％、4.5％。在本发明的药物组合物中，粘合剂的用量不能过低或过高，如果其用量过低或过高(如其在药物组合物中的重量百分比低于1％或超过5％)，则会导致所述药物组合物在制备片剂过程中出现所得片剂的硬度过低(如低于40N)或过高(如高于80N)的现象，不满足制药需求。

或者，具体地，粘合剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的还可以为1mg-15mg，进一步优选为5mg-8mg，例如为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg或14mg。

具体地，所述助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉，例如为胶态二氧化硅。

在本申请中使用的术语“胶态二氧化硅”也称为“轻质无水硅酸(light anhydroussilicic acid)”。

具体地，所述助流剂在药物组合物中的重量百分比为0.5-5％，进一步为0.5-4％，更进一步为0.5-3％，例如为0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％。在本发明的药物组合物中，助流剂的用量不能过低或过高，如果其用量过低或过高(如其在药物组合物中的重量百分比低于0.5％或超过4％)，则会导致所述药物组合物在制备片剂过程中出现所得片剂的片重不稳定的现象，不满足制药需求。

或者，具体地，助流剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为1.5mg-15mg，例如为1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg或14mg。

在一个具体实施方案中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂还包括助悬剂和/或矫味剂。

具体地，所述助悬剂选自所述助悬剂可选自低分子助悬剂、高分子助悬剂、硅酸盐类、触变胶，或其组合。具体地，低分子助悬剂可选自甘油、糖浆，或其组合；高分子助悬剂可选自树胶类(如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶，或其组合)、植物粘液质及多糖类(如海藻酸钠、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、脱乙酰甲壳素，或其组合)、纤维素衍生物(如甲基纤维素或其盐、羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素或其盐、羟乙基纤维素或其盐，或其组合)，或其组合；硅酸盐类可选自膨润土、硅酸镁铝、硅酸铝，或其组合；和/或，触变胶可选自枸橼酸盐，枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、AlCl

具体地，所述助悬剂在药物组合物中的重量百分比为0-30％，优选为1-20％。

具体地，所述矫味剂选自抗坏血酸、天冬氨酸、阿斯巴甜(aspartame)、三氯蔗糖(sucralose)、糖精、D-山梨糖醇、甜菊、乙酰磺胺酸钾、索马甜(thamatin)、爱德万甜(advantame)、甘氨酸、氯化钠、氯化镁、盐酸、稀盐酸、柠檬酸及其盐、无水柠檬酸、L-谷氨酸及其盐、琥珀酸及其盐、乙酸、酒石酸及其盐、碳酸氢钠、富马酸及其盐、苹果酸及其盐、冰乙酸、肌苷酸二钠、蜂蜜、还原麦芽糖水饴(麦芽糖醇)、甘草、木糖醇等，优选抗坏血酸。

具体地，所述矫味剂在药物组合物中的重量百分比为0.01-10％，优选0.05-7.5％，更优选1-5％。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式与填充剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:2至2:1范围内，例如在1:1至1:1.5范围内。

在一个具体实施方案中，崩解剂与润滑剂的重量比在1:4至4:1范围内，优选在1:2至2:1范围内，例如1:1。

在一个具体实施方案中，助流剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:2至2:1范围内。例如在1:1至1.5:1范围内。

在一个具体实施方案中，粘合剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:2至2:1范围内，例如1:1。

在一个具体实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素与D-甘露醇的混合物(例如，二者的重量比如本申请中所定义)；所述粘合剂为羟丙纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述助流剂为胶态二氧化硅；和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁。其中，上述具体的生理上可接受的/可药用的赋形剂(如微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁)的重量百分比或含量如上文所限定。

在一个具体实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物(例如，二者的重量比如本申请中所定义)；所述粘合剂为羟丙纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述助流剂为胶态二氧化硅；和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁。其中，上述具体的生理上可接受的/可药用的赋形剂(如微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁)在药物组合物中的重量(百分)比如上文所限定。

在本发明的一个具体实施方案中，所述药物组合物为口服制剂，优选为口服固体制剂(例如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)或口服液体制剂(例如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或酏剂)。

在本发明的一个具体实施方案中，所述药物组合物为单位剂量形式，例如单位剂量形式的固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)或者液体制剂(如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或酏剂)，优选为片剂、散剂、干混悬剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或糖浆剂。

当本发明的口服固体制剂优选是片剂时，片剂可具有为易于吞咽所述片剂的膜包衣；或者，所述片剂可无膜包衣。

片剂的“硬度”以使片剂破碎所需的力测量，以N(牛顿)计。在一个具体的实施方案中，本发明的片剂具有的硬度在30N至90N的范围内，例如在40N至80N的范围内，或者例如为70N。在本领域技术人员中众所周知的是根据片剂的尺寸和形状定义合适的硬度范围。

在本发明的一个具体实施方案中，当本发明药物组合物为单位剂量形式(例如固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂))时，每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分(即，本文所述的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式)，1mg-500mg，优选为10-300mg，更优选为50-200mg，最优选为120-155mg；例如，每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成份1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、151mg、152mg、152.1mg、152.2mg、152.3mg、152.4mg、152.5mg、152.6mg、152.7mg、152.8mg、152.9mg、153mg、154mg、155mg、160mg、165mg、170mg、170mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg或250mg。最好加上以游离碱形式计量的含量，将盐形式和游离碱计量区分开。

具体地，当本发明的药物组合物以单位剂量形式(如片剂)存在时，所述单位剂量形式的本发明药物组合物在300mg-450mg范围内，例如为在350mg-400mg范围内，如375mg。

在本发明的第二方面中，本发明提供了如下具体实施方案和/或其任意组合。

在一个具体实施方案中，本发明药物组合物的制备方法包括以下步骤：

(i)预混：将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式与生理上可接受的/可药用的赋形剂混合；

(ii)制粒：将步骤(i)所得的混合物进行制粒(如干法制粒或湿法制粒)，过筛；

(iii)总混：将步骤(ii)所得的颗粒与除步骤(i)中所述的生理上可接受的/可药用的赋形剂以外的一种或多种其他的生理上可接受的/可药用的赋形剂混合。

具体地，药物组合物中的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，以及各自的用量如本申请中所定义。

具体地，在本发明的药物组合物的制备方法中，作为预混步骤的步骤(i)是通过以下操作实现：将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式以及填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂依次混合(均匀)。更具体地，作为预混步骤的步骤(i)是通过以下操作实现：首先将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式以及第一填充剂混合(均匀)，然后加入第二填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合(均匀)。其中，第一填充剂和第二填充剂可相同或不同；优选地，第一填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂(如微晶纤维素)或糖醇类填充剂(如D-甘露醇)，第二填充剂为本申请所述的淀粉类填充剂(如预胶化淀粉)或纤维素类填充剂(如微晶纤维素)；更优选地，当第一填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂(如微晶纤维素)时，第二填充剂为本申请所述的淀粉类填充剂(如预胶化淀粉)；或者，更优选地，当第一填充剂为本申请所述的糖醇类填充剂(如D-甘露醇)时，第二填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂(如微晶纤维素)。优选地，混合通过搅拌实现，优选地通过手动搅拌或者在混合装置(如料斗混合机)中搅拌实现。

具体地，作为制粒步骤的步骤(ii)是通过以下操作实现：将步骤(i)所得的混合物进行湿法制粒或干法制粒，过筛。具体地，湿法制粒或干法制粒是本领域技术人员可以根据制剂要求进行。优选地，湿法制粒可进行一次、两次或更多次。优选地，湿法制粒是将步骤(i)所得的混合物与溶剂(如水)混合，通过湿法制粒机或流化床进行制粒，过筛，干燥(如在40-80℃干燥)，任选的二次过筛；或者，干法制粒是将步骤(i)所得的混合物通过干法制粒机进行制粒或者通过将步骤(i)所得的混合物压大片，打碎，过筛进行制粒。优选地，过筛或二次过筛是通过20-80目筛(例如40-60目筛)实现。优选地，干燥是通过烘箱或流化床实现。

具体地，粘合剂的加入方式可为：1)在步骤(i)或(ii)中粘合剂以干粉形式内加；2)在步骤(ii)中粘合剂以溶液(优选为水溶液，例如粘合剂浓度为2-10％的水溶液)形式外加；3)在步骤(ii)中粘合剂中一部分以干粉形式内加，且粘合剂的另一部分以溶液(优选为水溶液，例如粘合剂重量百分比浓度为2-15％的水溶液)形式外加。

具体地，将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式与一部分粘合剂的溶液(优选为水溶液，例如粘合剂浓度为2-10％的水溶液)混合进行制粒，过筛(例如20-80目筛)，干燥(如在40-80℃干燥)，任选的二次过筛(例如20-80目筛)，然后再与第一填充剂、第二填充剂、崩解剂、剩余部分的粘合剂、助流剂混合(均匀)。

具体地，作为总混步骤的步骤(iii)是通过以下操作实现：将步骤(ii)所得的颗粒与润滑剂混合(均匀)。具体地，混合通过搅拌实现，优选地通过手动搅拌或者在混合装置(如料斗混合机)中搅拌实现。

具体地，所述制备方法还包括压片步骤。其中，所述压片步骤为将步骤(iii)所得的混合物压片；和/或，所述压片步骤通过压片机(如单冲压片机)进行。

在本发明的第三方面中，本发明提供了如下具体实施方案和/或其任意组合。

在一个具体实施方案中，所述受试者为人，优选为儿童、成年人或老年人，例如年龄为0-18岁(如0-12岁)的儿童、19-59岁的成年人或60岁以上的老年人。具体地，当本发明的药物组合物为颗粒剂或干混悬剂时，受试者优选为儿童(如0-12岁的儿童)；当本发明的药物组合物为片剂或胶囊剂时，受试者优选为成年人或老年人，例如年龄为19-59岁的成年人或60岁以上的老年人；当本发明的药物组合物为口服液体制剂时，受试者优选为儿童(如0-12岁的儿童)(如0-12岁的儿童)、老年人或吞咽困难者。

当本发明的药物化合物为口服制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂)时，方便受试者给药，或提高受试者(尤其是儿童、老年人或吞咽困难者)的用药顺应性，还避免注射用药物用药过量可能带来的风险。

本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。

本发明的药物化合物还具有高的溶出度、溶出速率和/或稳定性。而且，本发明的药物组合物适合制成口服制剂，尤其是口服固体制剂如片剂(具有很好的片剂可压性)，适合工业化大生产，且所得产品质量稳定可靠，具有较好的临床应用价值。

以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。在本发明中，实施例中的含量(％)是指各组分在药物组合物(即，各实施例所得的片剂)中的重量百分比；实施例中的用量(以g计)除以批量(即，片数)所得的数值是各组分在药物组合物(即，各实施例所得的片剂)中的具体含量(如以mg或g计)。

实施例

I.化合物与富马酸的结晶形式A的制备及表征

实施例1

取(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式(15.2mg)加入1.0mL丙酮配置得到悬浮液，在50摄氏度下搅拌1天，分离悬浮液，固体真空干燥，得到白色固体结晶形式A。

将实施例1所得的固体样品用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical，NL)进行表征分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，测试时间为5分8秒。测试样品时光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。

化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD衍射峰数据如下表所示：

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在上述衍射峰中，主要特征衍射峰选自10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个，进一步还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，还可包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，或还可包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个，或还在10.94、19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8处。

本发明人在确定得到化合物与富马酸的结晶形式A后，考察了结晶形式A的加速稳定性。具体地，将实施例1制得的结晶形式A置于40℃、相对湿度(RH)75％条件下的稳定性试验箱中，放置2个月，分别于1个月和2个月取样，观察外观并检测纯度，并与0天的结果进行对比，详见下表。

/>

结果：在40℃、相对湿度(RH)75％条件下，结晶形式A稳定性良好，在2个月内均保持稳定的外观和纯度，结晶形式A未发生解离或转晶。

本发明人在制得并表征结晶形式A并验证结晶形式A的稳定性的基础上，放大制备晶型形式A，并继续对其制剂处方进一步摸索。

II.制剂实施例

实施例1

制备方法：

(1)将API(即，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和甘露醇混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度85N，得到片重为375mg的片剂。

实施例2

制备方法：

(1)将API(即，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N，得到片重为375mg的片剂。

实施例3

/>

制备方法：

(1)将API(即，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、共聚维酮、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

实施例4

制备方法：

(1)将API(即，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物用纯化水进行湿法制粒，过20目筛，在60℃干燥2h，过20目筛整粒；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

实施例5

制备方法：

(1)预混1：将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；

(2)预混2：向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀；

(3)制粒：将步骤(2)所得的混合物使用干法制粒机进行制粒，直至60目以上颗粒率达到70％；

(4)总混：将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀；

(5)压片：将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

实施例6-9

/>

制备方法：

(1)预混：将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀；

(2)制粒：将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(3)总混：将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀；

(4)压片：将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

结果：实施例5-9的制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象，其可压性好。

以下实施例10-21采用与实施例5-9相同或类似的制备方法，使用不同的制剂处方，得到片重为375mg的片剂。

实施例10-11

结果：与实施例5相比，实施例10-11制剂处方的区别仅在于将作为填充剂之一的预胶化淀粉替换为碳酸钙或无水磷酸氢钙，但实施例10-11制剂处方在压片过程中存在涩冲现象，导致其可压性相对较差。

实施例12-13

结果：与实施例5相比，实施例12-13制剂处方的区别仅在于将作为粘合剂的羟丙纤维素替换为聚乙烯吡咯烷酮或羟乙基纤维素，但实施例12-13制剂处方在压片过程中存在粘冲现象，导致其可压性相对较差。

实施例14-15

结果：与实施例5相比，实施例14-15制剂处方的区别主要在于将作为粘合剂的羟丙纤维素含量分别调整为0.7％和5.3％，但实施例14-15制剂处方在压片过程中分别存在片剂硬度过低(20N)和过高(95N)的现象，导致其可压性相对较差。

实施例16-17

结果：与实施例5相比，实施例16-17制剂处方的区别主要在于将作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠含量分别调整为0.8％和5.5％，但实施例16-17制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象，其可压性好。

实施例18-19

结果：与实施例5相比，实施例18-19制剂处方的区别主要在于将作为助流剂的胶态二氧化硅含量分别调整为0.3％和4.5％，但实施例18-19制剂处方在压片过程中存在片重不稳定的现象，其可压性相对较差。

实施例20-21

/>

结果：与实施例5相比，实施例20-21制剂处方的区别主要在于将作为润滑剂的硬脂酸镁含量分别调整为0.4％和4.2％，但实施例20-21制剂处方在压片过程中存在粉末附着、粘冲、涩冲等现象，其可压性相对较差，其中实施例20制剂处方在压片过程中存在的粉末附着现象如图1所示。

实施例22-23

结果：与实施例5相比，实施例22-23制剂处方的区别主要在于将作为填充剂的微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比分别调整为1.3:1和4.4:1，但实施例22-23制剂处方在压片过程中出现裂片现象，其可压性相对较差，其中实施例22制剂处方在压片过程中的裂片现象如图2所示。

如实施例5-23所示，在探索和研究上述药物组合物制剂处方参数(即，组分种类和/或含量)变化对通过包括干法制粒的制备方法所得的片剂可压性的影响的基础上，本发明人进一步探索和研究上述制剂处方参数变化对通过包括湿法制粒的制备方法所得的片剂可压性的影响，结果发现：上述制剂处方参数变化的影响也适用于通过包括湿法制粒的制备方法所得的片剂，例如，如以下实施例24-33的结果所示。

实施例24

制备方法：

(1)预混1：将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；

(2)预混2：向步骤(1)所得的混合物中加入D-甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀；

(3)制粒：将步骤(2)所得的混合物用纯化水在湿法制粒机中进行制粒，过20目筛，在60℃干燥2h，过20目筛整粒；

(4)总混：将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀；

(5)压片：将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

结果：实施例24制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象，其可压性好。

实施例25-28

/>

制备方法：

(1)预混：将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素、D-甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀；

(2)制粒：将步骤(2)所得的混合物用纯化水手工进行湿法制粒，过20目筛，在60℃干燥2h，过20目筛整粒；

(3)总混：将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀；

4)压片：将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

结果：实施例25-28制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低等现象，其可压性好。

以下实施例29-33采用与实施例25-28相同或类似的制备方法，使用不同的制剂处方，得到片重为375mg的片剂。

实施例29-31

/>

结果：实施例29制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低等现象，其可压性好。

与实施例27-28相比，实施例30-31制剂处方的区别主要在于作为助流剂的胶态二氧化硅和作为润滑剂的硬脂酸镁的含量分别进行了调整，但实施例30-31制剂处方在压片过程中存在粉末附着、涩冲或粘冲现象，其可压性相对较差。

实施例32-33

结果：与实施例25相比，实施例32-33制剂处方的区别主要在于作为填充剂的微晶纤维素与D-甘露醇的重量比分别调整为5.3:1和1:5.3，但实施例32-33制剂处方在压片过程中出现裂片现象，其可压性相对较差。

实施例34

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制备方法：

(1)预混1：将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)，自制)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；

(2)预混2：向步骤(1)所得的混合物中加入D-甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀；

(3)制粒：将步骤(2)所得的混合物用纯化水手工进行湿法制粒，过20目筛，在60℃干燥2h，过20目筛整粒；

(4)总混：将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀；

(5)压片：将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为347.6mg的片剂。

结果：实施例34的制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象，其可压性好。

实施例35

制备方法：

(1)将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)，自制且与实施例34中的API为同一批次制得)和D-甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素按重量百分比混合均匀；

(2)加入交联羧甲基纤维素钠，与步骤(1)所得混合物混合均匀；

(3)将硬脂酸镁过40目筛，与步骤(2)所得混合物混合混匀；

(4)将步骤(3)所得的混合物压片，采用10mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度50-60N。

为方便儿童服用，本申请发明人同样探索了适合儿童的剂型及用量，具体为实施例36-37。

实施例36

制备方法：

(1)将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和甘露醇按重量百分比混合均匀；

(2)加入蔗糖和抗坏血酸，与步骤(1)所得混合物按重量百分比混合均匀；

(3)将步骤(2)所得混合物研磨成细粉；

(4)将步骤(3)所得的细粉过120目筛，装入包材(如小袋)，得到散剂或干混悬剂。

实施例37

制备方法：

(1)将API(即，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀；

(2)加入蔗糖和抗坏血酸，与步骤(1)所得混合物混合均匀；

(3)将步骤(2)所得混合物研磨，过60目筛；

(4)将步骤(3)所得的过筛混合物装入包材(如明胶胶囊)，得到胶囊剂。

实施例38

1.体外溶出实验

1.1溶出介质为pH1.2+0.2％吐温80

实验方法如下：采用桨法，转速为每分钟75转，900ml溶出介质。分别测定实施例1-4所得产品在溶出介质即纯化水pH1.2+0.2％吐温80中的溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定体外溶出度。

具体测定结果如下表所示：

结论：在纯化水pH1.2+0.2％吐温80的溶出介质中，实施例1-4采用结晶形式A的产品溶出速率更快且体外溶出度更高，能够满足溶出要求，适用后续制剂开发。

1.2溶出介质为纯化水+0.1％CTAB

实验方法如下：采用桨法，转速为每分钟75转，900ml溶出介质。分别测定实施例1、16、17和24所得的药物组合物在溶出介质即纯化水+0.1％CTAB中的溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定体外溶出度。

具体测定结果如下表所示：

结论：在纯化水+0.1％CTAB的溶出介质中，实施例5和24制备的药物组合物在30min内可达到80％以上的溶出度，在60min内可达到90％以上的溶出度，即，其溶出速率较快且体外溶出度较高，能够满足溶出要求。与之相比，实施例16制备的药物组合物在60min内的溶出度仍未达到60％；实施例17制备的药物组合物虽然满足溶出要求，但在5min内可达到80％以上的溶出度，在10min内可达到90％以上的溶出度，溶出速率过快。

2.稳定性实验

2.1制剂制备过程中化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性实验

本研究重点考察在上述制剂实施例中制剂制备过程中化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性，通过在制剂制备过程的不同时间点取样来确定。具体地，以制剂实施例中实施例2为例，在制剂制备开始前、制剂制备的步骤(3)之后且在步骤(4)之前、以及制剂制备的步骤(5)之后取样，并用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical，NL)对样品进行分析(其中2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，测试时间为5分8秒；测试样品时光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。)。

结论：在制剂制备开始前的空白辅料、化合物与富马酸的结晶形式A(简称为结晶形式A)，在步骤(3)所得的包含化合物与富马酸的结晶形式A的颗粒(简称为结晶形式A制成的制剂中间体)以及所得的包含化合物与富马酸的结晶形式A的片剂(简称为结晶形式A制成的制剂)的X射线粉末衍射图表明，在制剂制备过程中，化合物与富马酸的结晶形式A是稳定的，未发生转晶。这说明各赋形剂组分与化合物与富马酸的结晶形式A在制剂中相容性较好，各赋形剂组分不影响制剂过程中化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性。

2.2.包含化合物与富马酸的结晶形式A的制剂的稳定性实验

将实施例1-4的产品分别采用口服高密度聚乙烯瓶(规格60ml)包装，内加1袋固体药用纸袋装硅胶干燥剂(规格2.0g)包装后进行影响因素试验，考察在光照(总照度不低于1.2×10

结论：在光照(总照度不低于1.2×10

取代表性的实施例5和24制备的药物组合物分别采用口服高密度聚氯乙烯袋为内包装进行试验，考察在40℃±2℃且RH75％±5％条件下，在稳定性试验箱中进行常规加速实验1个月和3个月，对所测试的药物组合物中有关物质含量的影响。

结果：实施例5和24制备的药物组合物在加速稳定性试验条件下，有关物质均无明显变化，符合质量标准要求，说明本发明的药物组合物是稳定的。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。