与细胞连接相关的普通秃发状态的分子特征

本发明涉及用于预后和/或诊断头皮的普通秃发状态的方法。

人头部的头发代表了大约15万根发丝的集合。每根发丝都是通过皮肤的专门附属器、真正自主的器官——毛囊产生的。头发的生长及其更新不是连续的过程，而是由毛囊的活性及其毛囊周基质环境决定。这样的毛囊的活性是周期性的，并基本上包括四个阶段。具体而言，毛囊依次从毛干产生的生长期(生长期(anagen phase))过渡到快速退化期(退行期)，然后到脱发的休眠期(休止期)，再到再生期(新发期)，以便再次达到生长期。生长期是头发伸长的活跃期或生长期，持续数年。非常短的退行期持续几周。休止期或休眠期持续几个月。在该休眠期结束时，头发丝脱落，并且另一个周期再次开始。因此，整头的头发经历持续的更新，并且构成整头头发的约15万根发丝中约10％处于休眠并且将在未来几个月内更换。

对于正常生理状态，估计自然的脱发可为平均每天几百根头发。这种持续的物理更新过程在衰老过程期间经历自然的变化：头发变得更细并且其周期变得更短。

然而，多种原因可引起大量暂时性或决定性的脱发。脱发，特别是普通秃发，例如雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、化疗诱发的或放疗诱发的秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发，基本上是由头发周期的中断引起的，这与免疫性秃发例如斑秃(也称为光秃、普秃和全秃)相反。这些中断首先引起生长期缩短和发丝逐渐变细，然后导致发量减少。毛球(bulb)逐渐小型化与由于外部结缔鞘的胶原基质的逐渐增厚而使这些毛球的分离结合发生。因此，一个接一个周期之后，使得毛囊周围的血运重建变得更加困难。头发退化并变得小型化直到它们仅仅为未染色的短绒毛，并且这种现象导致整头的头发逐渐稀疏。

某些区域优先受到影响，特别是男性的颞区或额区，并且在女性中反而观察到头顶的弥漫性秃发。

术语“秃发”还涵盖了整个毛囊族障碍，其最终后果是部分或全面的永久性的脱发。更特别地可能是雄激素性秃发的情况。在大量情况中，提早脱发发生在有遗传倾向的个体中，这被称为雄激素性秃发；这种形式的秃发最常涉及男性。

此外，已知某些因素(诸如荷尔蒙失调、生理应激或营养不良)可能加剧该现象。另外，头发的损失或损伤可能与季节性现象有关。

一般而言，影响这些过程的任何因素，即周期频率的加快、毛球的逐渐小型化、毛囊周胶原基质的逐渐增厚、外部结缔鞘的增厚和血管化的减少，都将会对毛囊的生长产生影响。

由前述内容可理解，为了能够降低和/或减缓脱发，发现用于检测头皮秃发状态的新的生物途径和新的生物标志物是多么重要，特别是当所述状态尚不可见时。更特别地，对针对普通秃发、特别是雄激素性秃发特异性的生物标志物有相当大的需求，与秃发的进展区域相比，这些生物标志物在发丝的生长区域差异性表达，以便在给定受试者中以适合的方式进行靶向。本发明的目的是满足此需求。

申请人惊奇地发现，参与头皮和/或毛囊的细胞(例如角质细胞和成纤维细胞)的细胞间连接的基因CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、ΓUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19，以及任选地CTNNB1和CTNND2的表达在患有普通秃发的受试者的秃发的进展区域中下降。

因此，本发明的第一主题是用于在受试者中体外预后和/或诊断头皮的普通秃发状态的方法，所述方法包括至少一个步骤：a)：测量来自所述受试者中怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品中参与所述头皮和/或毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因和任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平，其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

本发明还涉及用于评价普通秃发状态的治疗功效的体外方法，所述方法包括至少一个步骤：a)：在治疗之前和之后，测量来自所述受试者中怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品中参与所述头皮和/或所述毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因和任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平，其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

本发明的另一个主题是用于预防和/或治疗头皮普通秃发状态的美容治疗方法，该方法至少包括以下步骤：

a)测量来自所述受试者中怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品中参与头皮和/或毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平；

b)从步骤a)推断所述受试者的头皮是否表现出普通秃发状态；

c)如果在步骤b)中头皮被鉴定为表现出普通秃发状态，则用化妆品组合物治疗所述头皮，该化妆品组合物使得可以诱导和/或刺激头发生长和/或减缓脱发，

其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

本发明的一个主题还是至少一种表达水平调节剂或包含该调节剂的化妆品组合物用于预防和/或治疗普通秃发状态的用途，该表达水平为参与头皮和/或毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平，其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

本发明的另一个主题涉及用于鉴定允许预防和/或治疗普通秃发状态的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)使待测试的化合物与生物样品接触；

b)测量所述生物样品中参与所述头皮和/或所述毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平；

c)选择化合物，对于所述化合物而言，步骤b)中所测量的所述至少一种基因的表达水平与不存在所述化合物时所述至少一种基因的表达水平相比升高，

其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

定义

上述参与头皮细胞的细胞间连接的基因可分类为亚家族，如下表1中所示。

[表1]

术语“普通秃发状态”旨在意指除免疫性秃发和化疗诱发或放疗诱发的秃发以外的所有形式的秃发。所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发，优选普通秃发状态为雄激素性秃发。

术语“免疫性秃发”旨在意指自身免疫起源的秃发，选自斑秃、普秃和全秃。

术语“CDH1基因”在此旨在意指编码钙黏蛋白1蛋白的基因。钙黏蛋白1蛋白也称为上皮钙黏蛋白(E-钙黏蛋白)或另称为卵黏蛋白(ovomorulin)。该蛋白质发现于围绕上皮细胞的膜中，上皮细胞是覆盖身体表面和各腔的细胞。E-钙黏蛋白属于称为钙黏蛋白的蛋白质家族，其功能是帮助邻近的细胞彼此黏附(细胞黏附)以形成有组织的组织。其在以下文献中进行了典型描述：Indra等人.(2018)Spatial and temporal organization ofcadherin in punctate adherence junctions[点状黏附连接中钙黏蛋白的空间和时间组织]，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica[美国国家科学院院刊]，115(19)：E4406-E4415。人CDH1基因序列典型地以基因编号ID 999(NCBI)引用。人CDH1蛋白质序列典型地以UniProt编号P12830引用。

术语“ACTB基因”在此旨在意指编码β-肌动蛋白的基因。其代表在人中鉴定的六种肌动蛋白同种型之一。其在非肌肉组织中表达，并且是细胞骨架的组分。其参与细胞运动性、结构和完整性。其在以下文献中进行了典型描述：Erba HP等人(1988)，Molecular andCellular Biology[分子和细胞生物学]，Structure，chromosome location，andexpression of the human gamma-actin gene：differential evolution，location，andexpression of the cytoskeletal beta-and gamma-actin genes[人γ-肌动蛋白基因的结构、染色体位置和表达：细胞骨架β和γ-肌动蛋白基因的差异进化、定位和表达]，8(4)：1775-1789。人ACTB基因序列典型地以基因编号ID 60(NCBI)引用。人ACTB蛋白质序列典型地以UniProt编号P60709引用。

术语“ACTBL2基因”在此旨在意指编码肌动蛋白β样2蛋白的基因。其也被称为κ肌动蛋白。其在非肌肉组织中表达，并且是细胞骨架的组分。其参与细胞运动性、结构和完整性。其在以下文献中进行了典型描述：Saba Ghazanfar等人(2017)，Journal ofProteomics[蛋白质组学杂志]，第152卷，第33-40页。人ACTBL2基因序列典型地以基因编号ID 345651(NCBI)引用。人ACTBL2蛋白质序列典型地以UniProt编号Q562R1引用。

术语“TUBB基因”在此旨在意指编码微管蛋白βI类蛋白的基因。该基因也被称为TUBB5，并且该蛋白质被称为微管蛋白β5。这种蛋白质与α微管蛋白形成二聚体，并充当微管的结构组分。其在以下文献中进行了典型描述：Romina Romaniello等人，EuropeanJournal of Medical Genetics[欧洲医学遗传学杂志]，第61卷，第744-754页。人TUBB基因序列典型地以基因编号ID 203068(NCBI)引用。人TUBB蛋白质序列典型地以UniProt编号P07437引用。

术语“TUBB2A基因”在此旨在意指编码微管蛋白β2A IIa类蛋白的基因。该蛋白质也被称为微管蛋白β2。这种蛋白质与α微管蛋白形成二聚体，并充当微管的结构组分。其在以下文献中进行了典型描述：Romina Romaniello等人，European Journal of MedicalGenetics[欧洲医学遗传学杂志]，第61卷，第744-754页。人TUBB2A基因序列典型地以基因编号ID 7280(NCBI)引用。人TUBB2A蛋白质序列典型地以UniProt编号Q13885引用。

术语“GSN基因”在此旨在意指编码凝溶胶蛋白的基因。这种胞质蛋白能够与肌动蛋白丝结合并能够产生其局部脱位。其通过细胞的亚膜细胞骨架的局部溶出显著促进了囊泡胞吐。其在以下文献中进行了典型描述：Eke Gungor H等人(2016)，Allergologia&Immunopathologia[变态反应学与免疫病理学]，44(3)：221-5。人GSN基因序列典型地以基因编号ID 2934(NCBI)引用。人GSN蛋白质序列典型地以UniProt编号P06396引用。

术语“MYO3B基因”在此旨在意指编码肌球蛋白-IIIb蛋白的基因。其属于肌球蛋白家族。肌球蛋白是肌动蛋白激活的ATP酶，其在细胞中沿着肌动蛋白丝移动。其在以下文献中进行了典型描述：Andréa C.Dosé和Beth Burnside(2002)，Genomics[基因组学]，79(5)：621-4。人MYO3B基因序列典型地以基因编号ID 140469(NCBI)引用。人MYO3B蛋白质序列典型地以UniProt编号Q8WXR4引用。

术语“MYO5B基因”在此旨在意指编码肌球蛋白-Vb蛋白的基因。其属于肌球蛋白家族。肌球蛋白是肌动蛋白激活的ATP酶，其在细胞中沿着肌动蛋白丝移动。肌球蛋白Vb有助于确定细胞内各组分的位置(细胞极性)。肌球蛋白Vb还在细胞膜组分向细胞内部移动以进行再循环中发挥作用。其在以下文献中进行了典型描述：Sonal等人(2014)，PLoS Genet[公共科学图书馆遗传学].9月18日；10(9)：e1004614。人MYO5B基因序列典型地以基因编号ID4645(NCBI)引用。人MYO5B蛋白质序列典型地以UniProt编号Q9UL V0引用。

术语“MYO6基因”在此旨在意指编码肌球蛋白-VI蛋白的基因。其属于肌球蛋白家族。肌球蛋白是肌动蛋白激活的ATP酶，其在细胞中沿着肌动蛋白丝移动。肌球蛋白VI在胞内囊泡和细胞器的运输中发挥作用。其在以下文献中进行了典型描述：Lister Ida等人.(2004)，EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]4月21日；23(8)：1729-38。人MYO6蛋白质序列典型地以基因编号ID 4646(NCBI)引用。人MYO6蛋白质序列典型地以UniProt编号Q9UM54引用。

术语“DSG2基因”、“DSG3基因”和“DSG4基因”在此旨在意指分别编码桥粒黏蛋白2、桥粒黏蛋白3和桥粒黏蛋白4蛋白的基因。它们属于钙黏蛋白细胞黏附分子家族，特别是桥粒黏蛋白亚家族。桥粒黏蛋白是桥粒、上皮细胞和心肌细胞类型之间的细胞-细胞连接等的钙结合跨膜糖蛋白的组分。其在以下文献中进行了典型描述：Wu Hong等人(2003)，JInvest Dermatol[皮肤病学研究杂志].六月；120(6)：1052-7和Masayuki Amagai等人.(2012)，J Invest Dermatol[皮肤病学研究杂志].三月；132(3Pt 2)：776-84.doi：10.1038小d.2011.390。人DSG2基因序列典型地以基因编号ID 1829(NCBI)引用。人DSG2蛋白质序列典型地以UniProt编号Q14126引用。人DSG3基因序列典型地以基因编号ID 1830(NCBI)引用。人DSG3蛋白质序列典型地以UniProt编号P32926引用。人DSG4基因序列典型地以基因编号ID 147409(NCBI)引用。人DSG4蛋白质序列典型地以UniProt编号Q86SJ6引用。

术语“DSC2基因”在此旨在意指编码桥粒胶蛋白2蛋白的基因。桥粒胶蛋白2。该蛋白质发现于许多组织中，尽管其看起来在心肌和皮肤中特别重要。桥粒胶蛋白2是被称为桥粒的特化结构的主要组分。这些结构有助于保持邻近细胞在一起，从而赋予组织强度和稳定性。其在以下文献中进行了典型描述：King Ian等人.(1995)，J Invest Dermatol[皮肤病学研究杂志].九月；105(3)：314-21。人DSC2基因序列典型地以基因编号ID 1824(NCBI)引用。人DSC2蛋白质序列典型地以UniProt编号Q02487引用。

术语“GJB2基因”在此旨在意指编码间隙连接蛋白β2的基因。该蛋白质更常被称为连接子蛋白26。连接子蛋白26是连接子蛋白家族的成员。连接子蛋白形成称为间隙连接的通道，允许相邻细胞之间转运营养物、带电原子(离子)和信号传导分子。间隙连接的尺寸和通过间隙连接的粒子类型由构成通道的特定连接子蛋白决定。由连接子蛋白26形成的间隙连接运输钾离子和某些小分子。其在以下文献中进行了典型描述：Iguchi等人.(2003)，Experimental dermatology[实验皮肤病学]；12(3)：283-8。人GJB2基因序列典型地以基因编号ID 2706(NCBI)引用。人GJB2蛋白质序列典型地以UniProt编号P29033引用。

术语“GJA1基因”在此旨在意指编码间隙连接蛋白α1的基因。该蛋白质更常被称为连接子蛋白43。连接子蛋白43是21种连接子蛋白之一。连接子蛋白通过在细胞之间形成通道或间隙连接而在细胞至细胞通讯中发挥作用。间隙连接允许营养物、带电粒子(离子)和在细胞之间运输必要的通讯信号的其他小分子的运输。另外，连接子蛋白43附着(结合)数个可以在细胞内传递通讯信号的信号传导分子。连接子蛋白43发现于许多组织中，例如眼、皮肤、骨骼、耳、心脏和脑中，并在它们的发育和功能中发挥作用。其在以下文献中进行了典型描述：Salomon D等人.(1994)，The Journal of investigative dermatology[皮肤病学研究杂志]；103(2)：240-7。人GJA1基因序列典型地以基因编号ID 2697(NCBI)引用。人GJA1蛋白质序列典型地以UniProt编号P17302引用。

术语“GJB6基因”在此旨在意指编码间隙连接蛋白β6的基因。该蛋白质更常被称为连接子蛋白30。连接子蛋白30是连接子蛋白家族的成员。连接子蛋白形成称为间隙连接的通道，允许相邻细胞之间转运营养物、带电原子(离子)和信号传导分子。间隙连接的尺寸和通过间隙连接的粒子类型由构成通道的特定连接子蛋白决定。由连接子蛋白30形成的间隙连接运输钾离子和某些小分子。连接子蛋白30存在于身体的数种不同组织，特别是脑、内耳、皮肤(特别是手掌和脚掌)、毛囊和指甲中。其在以下文献中进行了典型描述：Salomon D等人.(1994)，The Journal of investigative dermatology[皮肤病学研究杂志]；103(2)：240-7。人GJB6基因序列典型地以基因编号ID 10804(NCBI)引用。人GJB6蛋白质序列典型地以UniProt编号O95452引用。

术语“GJA3基因”在此旨在意指编码间隙连接蛋白α3的基因。该蛋白质更常被称为连接子蛋白46。连接子蛋白46是连接子蛋白家族的成员。连接子蛋白形成称为间隙连接的通道，允许相邻细胞之间转运营养物、带电原子(离子)和信号传导分子。间隙连接的尺寸和通过间隙连接的粒子类型由构成通道的特定连接子蛋白决定。其在以下文献中进行了典型描述：Salomon D等人.(1994)，The Journal of investigative dermatology[皮肤病学研究杂志]；103(2)：240-7。人GJA3基因序列典型地以基因编号ID 2700(NCBI)引用。人GJA3蛋白质序列典型地以UniProt编号Q9Y6H8引用。

术语“TJP2基因”在此旨在意指编码紧密连接蛋白的基因。该蛋白更常被称为闭锁小带2，是膜相关乌苷酸激酶同源家族的成员。所编码的蛋白质作为上皮细胞和内皮细胞中紧密连接屏障的组分，并且对紧密连接的正确组装是必需的。其在以下文献中进行了典型描述：Brandner Johanna等人(2003)，Archives of dermatological research[皮肤病学研究档案]；295(5)：211-21。人TJP2蛋白质序列典型地以基因编号ID 9414(NCBI)引用。人TJP2蛋白质序列典型地以UniProt编号Q9UDY2引用。

术语“CLDN8基因”、“CLDN10基因”和“CLDN19基因”在此旨在意指分别编码密封蛋白8、密封蛋白10和密封蛋白19蛋白的基因。密封蛋白是完整的膜蛋白，并且是紧密连接链的组分。紧密连接链充当物理屏障以阻止溶质和水自由通过上皮细胞或内皮细胞的片层之间的细胞旁空间，并且还在维持细胞极性和信号转导中发挥重要作用。其在以下文献中进行了典型描述：Ashikari Daisaku等人(2017)，Cancer Science[癌症科学]七月；108(7)：1386-1393，Günzel Dorothee等人(2009)，J Cell Science[细胞科学杂志].5月15日；122(Pt10)：1507-17，Konrad Martin等人(2006)，Am J Hum Genet[美国人类遗传学杂志].十一月；79(5)：949-57。人CLDN8基因序列典型地以基因编号ID 9073(NCBI)引用。人CLDN8蛋白质序列典型地以UniProt编号P56748引用。人CLDN1 0基因序列典型地以基因编号ID9071(NCBI)引用。人CLDN10蛋白质序列典型地以UniProt编号P78369引用。人CLDN19基因序列典型地以基因编号ID 149461(NCBI)引用。人CLDN1 9蛋白质序列典型地以UniProt编号Q8N6F1引用。

术语“CTNNB1基因”在此旨在意指编码联蛋白β1蛋白的基因。

该蛋白存在于多种类型的细胞和组织中，其主要存在于连接邻近细胞的连接处(黏附连接)。β-联蛋白在细胞黏附和细胞间通讯中发挥重要作用。其在以下文献中进行了典型描述：Hamburg Emily等人.(2012)，J Invest Dermatol[皮肤病学研究杂志].十月；132(10)：2469-2472。人CTNNB1基因序列典型地以基因编号ID 1499(NCBI)引用。人CTNNB1蛋白质序列典型地以UniProt编号P35222引用。

术语“CTNND2基因”在此旨在意指编码联蛋白δ2蛋白的基因。该蛋白在神经系统中是活跃的，其参与细胞黏附并在细胞运动中发挥作用。其在以下文献中进行了典型描述：LuQun等人(1999)，J Cell Biol[细胞生物学杂志].2月8日；144(3)：519-32。人DSG4基因序列典型地以基因编号ID 1501(NCBI)引用。人CTNND2蛋白质序列典型地以UniProt编号Q9UQB3引用。

在本发明的上下文中，上文引用的基因ID(NCBI)和UniProt参考是自2020年2月27日起可获得的那些。

术语“基因X的表达水平”在此旨在意指由所述基因X编码的mRNA或由所述基因X编码的蛋白质。因此，基因X的表达水平可以通过定量相应的mRNA或蛋白质来测量。在一个特定实施例中，所述基因X的表达水平是由所述基因X编码的mRNA。

优选地，表达水平对应于表达产物(mRNA和/或蛋白质)的浓度或量。

基因X的表达产物的水平可以通过本领域技术人员熟知的任何技术来测量。特别地，当表达产物是蛋白质时，表达产物的水平可以通过免疫学测定来测量，这些免疫学测定例如ELISA测定、免疫荧光测定(IFA)、放射免疫测定(RIA)、竞争性结合测定或蛋白质印迹法。当表达产物是mRNA时，表达产物的水平可以通过RT-PCR、qRT-PCR、ddPCR(微滴式数字PCR)，通过测序，例如通过NGS型测序(下一代测序)或通过ddSEQTM单细胞分离仪测序来测量。

表述“用于体外诊断普通秃发状态的方法”在此表示用于确定受试者是否患有普通秃发状态的方法。

表述“用于体外预后普通秃发状态的方法”在此表示用于确定受试者是否有患普通秃发状态的风险的方法。

表述“普通秃发状态的预防”在此表示普通秃发状态的预防性或防止性治疗，包括预防或延迟普通秃发状态(特别是雄激素性秃发背景下的脱发)的出现。

表述“普通秃发状态的治疗”在此表示包括降低、抑制或消除普通秃发状态的治疗，特别是降低、抑制或消除脱发和/或在雄激素性秃发的背景下促进头发生长。

出于本发明的目的，表述“怀疑为秃发区域的区域”表示例如受试者的头皮区域，该头皮区域表现出毛囊密度的下降，特别是感觉到或测量到的例如：头发稀少、异常脱发、头发变稀疏。

出于本发明的目的，表述“怀疑成为秃发区域的区域”表示例如受试者的已经是秃发区域的头皮区域。

术语“受试者”应理解为意指人，优选17至80岁，优选20至70岁，23至66岁的人。受试者优选为男性。

具体实施方式

诊断的方法

本发明的一个主题是用于在受试者中体外预后和/或诊断头皮的普通秃发状态的方法，所述方法包括至少一个步骤：a)：测量来自所述受试者中怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品中参与所述头皮和/或毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因和任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平，其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

有利的是，步骤a)中的生物样品可以是头皮活检和/或一个或多个毛囊的活检，更好的是一个或多个毛囊、例如至少一个毛囊移植单位、特别是直径为约1mm的毛囊移植单位的活检。

优选地，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个优选实施例中，所述至少一种基因选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8，以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19。

在该实施例中，所述至少一种基因优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组，以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由GJB2、GJA1、GJB6和GJA3基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

无论实施例如何，所述预后和/或诊断的方法可包括至少一个步骤：a)：测量至少两种、三种、四种或五种上述基因的表达水平。

根据本发明的方法还可包括以下步骤：

b)将步骤a)中所测量的所述至少一种基因的水平与对照进行比较；

c)基于步骤b)的比较，确定所述受试者的头皮是否表现出普通秃发状态。

术语“比较”是指确定所述至少一种基因的表达水平是与对照基本上相同还是与所述对照不同。优选地，如果观察到的差异具有统计学意义，则认为所述至少一种基因的表达水平与对照不同。如果差异没有统计学意义，则所述至少一种基因与对照的表达水平基本上相同。

基于该比较，可以确定受试者的头皮是否表现出普通秃发状态。

因此，当与对照水平相比，选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

优选地，当与对照水平相比，选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

在另一个优选实施例中，当与对照水平相比，选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

在该实施例中，当与对照水平相比，优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组的至少一种的基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

在另一个实施例中，当与对照水平相比，选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组，以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN1 0、CLDN1 9、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

根据另一个实施例，当与对照水平相比，选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

在另一个实施例中，当与对照水平相比，选自由GJB2、GJA1和GJA3基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

根据另一个实施例，当与对照水平相比，选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平下降时，确认所述头皮表现出普通秃发状态。

术语“下降的水平”在此旨在意指与对照相比统计学上显著下降的水平。

在第一实施例中，“对照”或“对照水平”是通过测量来自受试者群体(例如表现出普通秃发，特别是雄激素性秃发的受试者群体)中非秃发区域的生物样品中至少一种所述基因的表达水平而确定的平均值。

在第二实施例中，“对照”或“对照水平”通过测量来自与步骤a)相同的受试者的非秃发区域的生物样品中至少一种所述基因的表达水平来确定。

用于评价治疗功效的体外方法

本发明的一个主题也是用于评价普通秃发状态的治疗功效的体外方法，所述方法包括至少一个步骤：a)：在治疗之前和之后，测量来自所述受试者中怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品中参与所述头皮和/或所述毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因和任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平，其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

优选地，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个优选实施例中，所述至少一种基因选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8，以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19。

在该实施例中，所述至少一种基因优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组，以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由GJB2、GJA1、GJB6和GJA3基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

无论实施例如何，所述用于评价治疗功效的体外方法可包括至少一个步骤：a)：测量至少两种、三种、四种或五种上述基因的表达水平。

凭借如所述的评价方法，当治疗后选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平与治疗前所述至少一种基因的表达水平相比升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

术语“升高的水平”在此旨在意指与治疗前所述至少一种基因的表达水平相比，统计学上显著升高的水平。

优选地，当与对照水平相比，选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

在另一个优选实施例中，当与对照水平相比，选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19的至少一种基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

在该实施例中，当与对照水平相比，优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组的至少一种的基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

在另一个实施例中，当与对照水平相比，选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

根据另一个实施例，当与对照水平相比，选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

在另一个实施例中，当与对照水平相比，选自由GJB2、GJA1和GJA3基因构成的组以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

根据另一个实施例，当与对照水平相比，选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组的至少一种基因的表达水平升高时，将认为给定治疗对治疗普通秃发状态是有效的。

如果所选基因的表达水平在治疗之前和之后基本上相同，或者如果观察到的差异不显著，则治疗将被认为没有效果。

当对超过一种基因的表达水平进行比较时，如果对于大多数测试的基因，且优选地对于所有测试的基因，单独考虑时，治疗被认为是有效的，则认为该治疗对治疗普通秃发状态(特别是雄激素性秃发)是有效的。对于所选的其他基因，治疗应优选没有效果，但一定不能有相反的作用。

根据另一个实施例，用于评价普通秃发状态的治疗功效的方法包括在治疗之前和之后根据本发明的方法对普通秃发状态进行诊断，并对来自怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品与来自非秃发区域的生物样品之间观察到的表达水平差异进行比较。

根据评价治疗功效的该实施例，如果在治疗之后，来自怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的所述生物样品和来自非秃发区域的所述生物样品中所选基因的表达水平之间的差异与在治疗之前的差异相比更小，则认为该治疗是有效的。

当对超过一个基因的表达水平进行比较时，优选地得出这样的结论：当对于大多数所选基因，并且优选地对于所有的所选基因，单独考虑时治疗有效，则可以得出治疗是有效的结论。

优选地，所选基因的表达水平的比较针对生物样品进行，该生物样品选自头皮活检和/或一个或多个毛囊的活检，更好的是一个或多个毛囊、例如至少一个毛囊移植单位、特别是直径为约1mm的毛囊移植单位的活检。

通过本发明的方法评价的考虑中的治疗不限于特定类型的治疗。它可以是使用一种或多种天然和/或合成来源的化合物、天然提取物，特别是精油、核酸、蛋白质复合物或任何其他分子或分子组合的治疗。它也可以是使用物理方式，例如波，特别是电磁波的治疗。优选的是局部治疗，但是也可以设想评价经口施用、通过注射或通过任何其他施用方式的治疗功效。

所测试的治疗可以旨在减少或抑制与普通秃发状态相关的脱发，特别是与雄激素性秃发相关的脱发，和/或促进头发生长。

在本发明的上下文中特别优选的治疗是美容治疗，更特别是局部美容治疗。

通过本发明的方法，还可以评价数种治疗组合的功效。事实上，可以对组合进行评价，这些组合最可能使本发明的一个、数个或所有基因的表达水平恢复，例如这些基因在来自非秃发区域的生物样品中表达。

通过上述评价方法，可以评价设想的新治疗的功效，或者也可以量化或限定现有治疗针对普通秃发、特别是雄激素性秃发的功效。

以这种方式，也可以设想能够特别有效、协同或互补的治疗组合。

美容治疗方法

本发明的另一个主题是用于对头皮的普通秃发状态进行美容治疗的方法，该方法至少包括以下步骤：

a)测量来自所述受试者中怀疑为秃发区域或怀疑成为秃发区域的区域的生物样品中参与头皮和/或毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平；

b)从步骤a)推断所述受试者的头皮是否表现出普通秃发状态；

c)如果在步骤b)中头皮被鉴定为表现出普通秃发状态，则用化妆品组合物治疗所述头皮，该化妆品组合物使得可以诱导和/或刺激头发生长和/或减缓脱发，

其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

优选地，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个优选实施例中，所述至少一种基因选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8，以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19。

在该实施例中，所述至少一种基因优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组，以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由GJB2、GJAl、GJB6和GJA3基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

无论实施例如何，所述美容治疗方法可包括至少一个步骤：a)：测量至少两种、三种、四种或五种上述基因的表达水平。

调节剂的用途

本发明还涉及至少一种表达水平调节剂或包含该调节剂的化妆品组合物用于预防和/或治疗普通秃发状态的用途，该表达水平为参与头皮和/或毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平，其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

优选地，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN1 9基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个优选实施例中，所述至少一种基因选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8，以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19。

在该实施例中，所述至少一种基因优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组，以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN1 0、CLDN1 9、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN1 0、CLDN1 9、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由GJB2、GJA1、GJB6和GJA3基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

无论实施例如何，所述调节剂可以调节至少两种、三种、四种或五种上述基因的表达水平。

术语“化妆品组合物”旨在意指包含生理学上可接受的介质，即与皮肤(特别是头皮的皮肤)相容的介质的组合物。根据一个特定实施例，化妆品组合物的pH在4和7.5之间，尤其是在4.5和7之间，并且特别是在4.7和6.5之间。

更特别地，所述生理学上可接受的介质可以包括水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂，其可以选自直链或支链C

优选地，组合物的水含量相对于组合物的总重量的范围为按重量计从20％至95％，更好地是按重量计从40％至90％。

有利的是，组合物包含一种或多种水混溶性有机溶剂，其含量相对于组合物的总重量范围为按重量计从0.5％至25％、优选地按重量计从5％至20％，更好地是按重量计从10％至15％。

含有所述调节剂的组合物可优选局部施用。

组合物还可包含不同于上述基因的调节剂，但已知其抗脱发/头发再生长活性的其他化合物。

该支持物根据所考虑的组合物的类型可具有多样的性质。

更特别地，关于用于外部局部施用的组合物，它们可以是水、水-醇或油溶液，洗剂或精华型的溶液或分散体，乳剂型的液体或半液体稠度的乳液(通过在水相中分散脂肪相(O/W)或反之(W/O)获得)，或乳膏型、含水或无水凝胶、微乳液、微囊、微颗粒、或者离子和/或非离子型的囊状分散体的柔软、半固体或固体稠度的悬浮液或乳液。

根据通用方法制备这些组合物。

这些组合物可显著构成用于护理头皮的清洁、保护、治疗或护理的乳膏、洗剂、凝胶或摩丝。

它们能以溶液、乳膏、凝胶、乳液或摩丝的形式用于头皮，或者可替代地以也含有加压推进剂的气雾剂组合物的形式用于头皮。

根据本发明的局部用组合物可有利地以适合于头发护理的任何盖仑制剂形式，特别是以头发洗剂，发胶，香波，护发剂，柔顺剂，发乳或发胶，定型剂，头发定型洗剂，治疗洗剂，任选地以着色香波形式的染料组合物(尤其是用于氧化染色)，头发重组洗剂，永久性波浪组合物，抗寄生虫香波或药物香波特别是抗皮脂溢香波，特别是抗刺激、抗衰老或重组的头皮护理产品的形式配制。

当本发明的组合物是乳液时，脂肪相的比例相对于组合物的总重量范围可以为按重量计从5％至80％，并且优选地按重量计从10％至50％。呈乳液形式的组合物中使用的油、乳化剂和助乳化剂选自化妆品和/或皮肤学中常规使用的那些。乳化剂和助乳化剂能以相对于组合物的总重量的范围为按重量计从0.3％至30％并且优选地按重量计从0.5％至20％的比例存在于组合物中。

当本发明的组合物是油溶液或凝胶时，脂肪相可占组合物总重量的超过90％。

以已知方式，用于局部施用的盖仑制剂形式可能也包括在化妆品、药物和/或皮肤用品领域中常见的辅助剂，例如亲水或亲脂胶凝剂、亲水或亲脂活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填料、遮蔽剂、气味吸收剂、除上述基因表达的调节剂之外的另外抗脱发或头发再生长活性剂、以及着色剂。这些不同的辅助剂的量是在考虑中的领域中通常使用的那些，例如组合物总重量的从0.01％至20％。取决于它们的性质，可以将这些辅助剂引入脂肪相中和/或引入水相中。

用于鉴定活性化合物的方法

本发明还涉及用于鉴定允许预防和/或治疗普通秃发状态的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

a)使待测试的化合物与生物样品接触；

b)测量所述生物样品中参与所述头皮和/或所述毛囊的细胞间连接的选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19的至少一种基因以及任选地选自CTNNB1和CTNND2的至少一种基因的表达水平；

c)选择化合物，对于所述化合物而言，步骤b)中所测量的所述至少一种基因的表达水平与不存在所述化合物时所述至少一种基因的表达水平相比升高，

其中所述普通秃发状态选自雄激素性秃发、牵引性秃发、女性型脱发、瘢痕性秃发、休止期脱发、应激相关的秃发、季节性秃发、年龄相关的秃发和微炎症性秃发。

术语“升高的水平”在此旨在意指与在不存在所述化合物的情况下所述至少一种基因的表达水平相比，统计学上显著升高的水平。

优选地，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19基因构成的组，以及任选地由CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个优选实施例中，所述至少一种基因选自CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJA3、TJP2、CLDN8，以及任选地选自CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19。

在该实施例中，所述至少一种基因优选地选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CL10、CLD19基因构成的组，以及任选地由CTNNB1、CTNND2、MYO6、GJB6、CLDN10和CLDN19基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6基因构成的组，以及任选地由DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由DSG2、DSG3、DSG4和DSC2基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

在另一个实施例中，所述至少一种基因选自由GJB2、GJA1、GJB6和GJA3基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、TUBB、TUBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、TJP2、CLDN8、CLDN10、CLDN19、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

根据另一个实施例，所述至少一种基因选自由TJP2、CLDN8、CLDN10和CLDN19基因构成的组，以及任选地由CDH1、ACTB、ACTBL2、T UBB、T UBB2A、GSN、MYO3B、MYO5B、MYO6、DSG2、DSG3、DSG4、DSC2、GJB2、GJA1、GJB6、GJA3、CTNNB1和CTNND2基因构成的组。

无论实施例如何，所述用于鉴定化合物的方法可包括至少一个步骤：b)：测量至少两种、三种、四种或五种上述基因的表达水平。

有利地，生物样品选自头皮活检、体外重建的头皮模型、一个或多个毛囊的活检、体外重建的毛囊模型、甚至还更好地是一个或多个毛囊，例如至少一个毛囊移植单位，特别是直径为约1mm的毛囊移植单位的活检。

表述“至少一个/种”等同于“一个/种或多个/种”。

除非另外指出，否则表述“在...与...之间”和“范围从...至...”、“至少...”或“至多”应理解为包括极限。

下面的实例和附图是作为说明提供的，并不限制本发明的领域。

附图说明

图1：秃发区域(头顶)和非秃发区域(后脑勺)的鉴定。

图2：对秃发区域(头顶)中的毛囊单位的采样。

图3：在秃发区域(头顶)中采样的毛囊单位。

实例

A-普通秃发状态的表征

对一组患有汉密尔顿量表(Hamilton scale)上4级雄激素性秃发的10名志愿者(年龄组23-66岁)，通过解剖来自对他们头皮的两个区域——头顶上的秃发区域和后脑勺处的非秃发区域进行的活检的生长期毛囊单位(图1、2和3)进行了通过高通量测序(RNA-测序)的转录组学研究。每个区域和每个个体分离出十个毛囊单位。因此获得总共20个样品，每个样品10个毛囊单位。

用RNeasy试剂盒(凯杰公司(Qiagen)，美国马里兰州日耳曼敦(Germantown，MD，United States))从这些样品中分离总RNA。RNA的纯度和完整性在安捷伦科技公司(Agilent)2100生物分析仪上用RNA 6000NanoLabChip试剂盒(安捷伦科技公司，美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市(Palo Alto，California，United States))和Nanodrop分光光度法进行评价。所有样品的RIN值都＞7。

对于文库的制备和RNA的测序，使用随机引物和聚-dT引物的混合物并省略了用DNA酶处理步骤将75ng总RNA逆转录为第一RNA链的互补DNA(cDNA)。使用允许其保留的核苷酸类似物合成第二链，使得可以产生双链cDNA。后者被分成200到500个碱基的片段。接下来，进行最终修复以产生平末端双链cDNA，随后连接索引的衔接子，通过使用核苷酸类似物的靶向降解选择支架并减少核糖体RNA含量。最后，通过1 8轮PCR富集创建cDNA文库。等摩尔量的每个文库在用于75个核苷酸碱基的‘配对末端’测序的NextSeq 500上进行测序。

结果在下表2中给出：

[表2]

/>

以上的结果表明，至少60％的所选秃发志愿者表现出差异性表达标准，这使得可以证明编码构成毛囊的细胞间连接的转录物中相当大的不平衡(表2)。所有这些转录物或基因在生长的毛囊中特异性过表达，并因此在秃发毛囊中特异性低表达。