治疗阿尔茨海默病的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年5月19日提交的美国临时专利申请序列号63/190,299、2021年5月24日提交的美国临时专利申请序列号63/192,398和2022年4月14日提交的美国临时专利申请序列号63/331,011的优先权权益，这些美国临时专利申请的内容据此全文以引用方式并入。

技术领域

本公开描述了施用1',3'-二氢-2H-螺[咪唑并-[1,2α]吡啶-3,2'-茚]-2-酮(“AD101”)来治疗患有阿尔茨海默病的患者。在一个方面中，AD101以改进的剂量方案施用。在一个方面中，将AD101施用于正在接受盐酸美金刚疗法的患者。

背景技术

阿尔茨海默病(“AD”)是一种神经退行性疾患，对所述疾患只能进行对症治疗，但疗效有限。据预测，到2050年全球AD患病率将翻两番达到超过1亿，届时全球每85人中就有1人患有这种疾病。其中这些病例的大于40％将处于AD晚期，需要相当于疗养院护理的高度关注。AD始于轻度认知问题，诸如记忆丧失，最终进展到无法独立生活的阶段。患上AD的主要风险因素是年龄；在65岁以后患上阿尔茨海默病的可能性约每五年就会加一倍，并且在85岁以后，该风险达到了近50％。家族史也会增加患上这种疾病的风险，这可能是由于遗传或环境因素造成的。

AD是痴呆的最常见原因。术语痴呆描述了一种以记忆障碍、智力衰退、人格改变和行为异常为特征的综合征。这些症状导致社交和职业衰退。痴呆可能有多种病因学和病理生理学，并且正在开发一系列药物来治疗这种病症。阿尔茨海默型痴呆(“DAT”)被定义为一种进行性、致命性的神经退行性病症，其特征是认知和记忆恶化、进行日常生活活动的能力的渐进性损害以及许多神经精神病和行为症状。DAT是老年人中最常见形式的痴呆，并且预计会随着人口老龄化而增加。

目前有四种药物被批准用于治疗AD认知症状，分为两组：

1.胆碱酯酶抑制剂(ChEI)：多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)。这些药物通过抑制水解其的胆碱酯酶来增加胆碱能传递。加兰他敏用于治疗轻度至中度AD，

2.NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂：盐酸美金刚。这种药物调节病理性升高的谷氨酸盐补给水平的可能导致神经元功能障碍的效应。

这些批准的药物都不能治愈这种疾病。此外，非选择性ChEI具有显著的不良副作用，诸如呕吐和腹泻。因此，需要其他治疗选项来减轻AD患者的认知损害和整体功能(即患者进行其日常活动的整体能力)的恶化。此外，虽然盐酸美金刚在施用于患有AD的受试者时通常是良好耐受的，但是它表现出当与其他AD药物联合给予时可能会加剧和/或导致治疗并发症的某些副作用。

AD101(先前报道为AD101、ST101或ZTET1446)是一种化学名称为1',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,2α]吡啶-3,2'-茚]-2-酮的小分子。AD101及其制备首次描述于WO 2001/09131A1中，该专利的内容以引用方式并入本文。本公开提供了AD101的日剂量，所述日剂量可特别有效地治疗患有阿尔茨海默病(AD)的受试者，包括目前正在接受盐酸多奈哌齐稳定方案的受试者。因此，每日一次(QD)以180mg口服施用的AD101为AD受试者提供了症状缓解，包括减轻显示出AD发作或发展的患者的认知损害和整体功能和/或改善所治疗的受试者的认知和整体功能。

本公开还提供了一种新联合疗法，所述新联合疗法可特别有效地治疗患有AD的受试者。因此，本公开描述了盐酸美金刚和AD101可以安全地共施用。令人惊讶的是，AD101可以以高达至少180mg的日剂量施用于正在服用稳定剂量的盐酸美金刚的患有AD的受试者，而没有任何所得明显副作用。同样令人惊讶的是，当AD101以高达至少180mg的日剂量给予正在服用稳定剂量的盐酸美金刚和稳定剂量的盐酸多奈哌齐的AD受试者时，这种有利的副作用特征得以保留。

AD101和盐酸美金刚的共施用可以为AD受试者(包括目前正在接受稳定的盐酸多奈哌齐方案的受试者)提供特别的症状缓解，包括减轻显示出阿尔茨海默病发作或发展的患者的认知损害和整体功能和/或改善所治疗的受试者的认知和整体功能。联合疗法可能有效且不会伴随重大的安全问题。因此，将AD101(例如180mg的AD101，QD)施用于目前用盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐治疗的AD受试者可以提供特别有效的症状缓解，而不会引入显著的药物相关安全问题。

发明内容

在一个方面中，本公开描述了可以将AD101以180mg的日剂量(QD)安全地施用于患有阿尔茨海默病的受试者。

在一个方面中，本公开描述了可以将AD101以180mg的日剂量(QD)安全地施用于患有阿尔茨海默型痴呆的受试者。

在一个方面中，本公开描述了可以将AD101与盐酸美金刚安全地共施用于患有阿尔茨海默病的受试者。在此方面的一个实施方案中，AD101可以以高达至少180mg的日剂量(QD)施用。在此方面的另一实施方案中，还向受试者施用盐酸多奈哌齐(例如包括当以高达至少180mg的日剂量(QD)施用AD101时)。

在一个方面中，本公开描述了可以将AD101与盐酸美金刚安全地共施用于患有阿尔茨海默型痴呆的受试者。在此方面的一个实施方案中，AD101可以以高达至少180mg的日剂量(QD)施用。在此方面的另一实施方案中，还向受试者施用盐酸多奈哌齐(例如包括当以高达至少180mg的日剂量(QD)施用AD101时)。

本公开还描述了AD101可以在长于12周(例如24周或36周或更长时间)的时间段内以高达至少180mg QD的剂量口服给予患有阿尔茨海默病的受试者，而不在受试者中引起显著的安全问题，包括当AD101与盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐共施用时。

本公开进一步描述了以高达至少180mg QD的剂量施用于也正在用盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐(例如

因此，在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的AD101。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的AD101。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的AD101和某一剂量的盐酸多奈哌齐。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的AD101和某一剂量的盐酸多奈哌齐。

在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的AD101之前已经用盐酸多奈哌齐治疗。

在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的AD101之前已经用稳定剂量的盐酸多奈哌齐治疗。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的AD101和治疗有效量的盐酸美金刚。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默病的人类受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的AD101和治疗有效量的盐酸美金刚。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的AD101和治疗有效量的盐酸美金刚。

在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有阿尔茨海默型痴呆的人类受试者的阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用180mg日剂量的AD101和治疗有效量的盐酸美金刚。

在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的AD101之前已经用盐酸美金刚治疗。

在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的AD101之前已经用稳定剂量的盐酸美金刚治疗。

在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的AD101之前已经用盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗。

在上述方面中的任何方面的一个实施方案中，受试者在第一施用剂量的AD101之前已经用稳定剂量的盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗。

盐酸多奈哌齐(例如

盐酸美金刚可以方便地以约5mg至约30mg的日剂量口服施用于受试者。在一个实施方案中，盐酸美金刚以5mg的日剂量施用。在一个实施方案中，盐酸美金刚以20mg的日剂量施用。在一个实施方案中，盐酸美金刚以5mg的初始日剂量施用，所述初始日剂量随后增加至20mg的维持日剂量。在一个实施方案中，盐酸美金刚以7mg、14mg或28mg的日剂量作为缓释胶囊口服施用于受试者。在一个实施方案中，盐酸美金刚初始以7mg的日剂量作为缓释胶囊施用，所述日剂量随后增加至14mg或28mg的维持日剂量。

附图说明

图1是AD101在用盐酸多奈哌齐进行稳定治疗的受试者的AD的治疗中的功效、安全性和耐受性的随机化、双盲、安慰剂对照的3期临床研究的流程图。监测主要、次要和探索性功效结果，以及安全性和耐受性变量，包括治疗时出现的体征和症状(TESS)、治疗时出现的异常实验室值(TEAV)、严重不良事件(SAE)和治疗药物监测(TDM)。

具体实施方式

AD101在急性施用和慢性施用后均在与AD相关的学习和记忆啮齿动物模型中显示出药理活性。AD101还已被证明增加啮齿动物大脑中的乙酰胆碱(ACh)水平，并在许多动物行为测试中改善学习和记忆。(Yamaguchi Y.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.577:1079-1087(2006)；Ito Y.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.520:819-827(2007))。这种功能改善与长时程增强(LTP)的增强(记忆形成的电生理相关性)以及与同LTP增强相关联的生化变化(例如蛋白激酶C和Ca

另外的实验已表明，AD101增强尼古丁刺激的ACh释放，增加大脑皮层中的细胞外ACh浓度，并且增加海马体中ACh和多巴胺两者的细胞外浓度。AD101发挥其效应的模型的广度表明了参与与这些过程相关联的信号传导通路中的上游靶标的可能性。

AD101还减少Aβ样沉积物的积累并产生对学习和记忆功能的改善，表明AD101的行为效应可能与Aβ产生和/或积累的减少有关(参见美国专利申请公布号2008/103158)。AD101还已被证明诱导淀粉样前体蛋白的切割，降低前ADAM10和/或BACE蛋白的水平，并增强泛素-蛋白酶体系统通路的活性(参见美国专利申请公布号2010/0168135、2010/0267763和2010/0298348)。美国专利申请公布号2008/103158、2010/0168135、2010/0267763和2010/0298348中每个美国专利申请公布的内容以引用方式并入本文。

因此，AD101与市售疗法的不同之处在于它在动物研究测试中表现出两种作用。它改善认知，并且它还减少大脑中异常蛋白质沉积物的积累。这两种特性表明AD101是用于治疗AD的有前途的药剂。

人体概念验证试验已研究了AD101在各种剂量下的安全性和耐受性，以及其在12周施用期间改善认知和整体功能的能力。在一项此类试验中，将AD101在12周内以每天10mg、60mg和120mg的剂量施用于年龄为50岁或更高的可能患有AD[由《精神疾病诊断和统计手册》第四版(DSM-IV)和国立神经病、语言交流障碍和卒中/阿尔茨海默病及相关疾病研究所协会标准定义]的受试者，MMSE得分为10至20，并且募集18个月内的CT或MRI扫描与AD一致。在用AD101进行治疗之前，患者需要接受10mg盐酸多奈哌齐QD的稳定方案达至少90天，并在用AD101进行试验期间继续用10mg的盐酸多奈哌齐QD治疗。

S.Gauthier等人在J Alzheimer’s Dis.2015；48(2):473-481中报告了这项试验的顶线结果(topline results)。在剂量高达120mg QD的试验期间未鉴定出重大的与AD101相关的安全性问题，并且功效结果支持以下可能性：AD101在正在接受稳定剂量的盐酸多奈哌齐的患者中可能会提供在中度AD中的附加症状益处。重要的是，当单独分析三种剂量时，在主要结果度量方面跨整个治疗组没有可辨别的剂量反应，并且没有迹象表明进一步增加AD101的剂量会导致受试者组中治疗结果的附加改善或将不会引入安全问题。然而，令人惊讶的是，现已发现AD101可以以高达至少180mg的日剂量安全地施用于AD受试者，并且将180mg日剂量的AD101施用于还用

因此，本公开的发明人已鉴定出了AD101的日剂量，所述日剂量可特别有效地治疗患有阿尔茨海默病(AD)的受试者，包括目前正在接受盐酸多奈哌齐稳定方案的受试者。以180mg QD口服施用的AD101可为此类受试者提供特别的症状缓解，包括减轻显示出阿尔茨海默病发作或发展的患者的认知损害和整体功能和/或改善所治疗的受试者的认知和整体功能。

本公开的发明人还已鉴定出了一种新联合疗法，所述新联合疗法可特别有效地治疗患有AD的受试者。因此，AD101和盐酸美金刚的共施用可以为此类受试者(包括目前正在接受稳定的盐酸多奈哌齐方案的受试者)提供特别的症状缓解，包括减轻显示出阿尔茨海默病发作或发展的患者的认知损害和整体功能和/或改善所治疗的受试者的认知和整体功能。联合疗法可能有效且不会伴随重大的安全问题。在此方面的一个实施方案中，AD101可以方便地以约50mg至约250mg，例如50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或250mg的日剂量口服施用于受试者。在一个具体实施方案中，AD101以约120mg的日剂量口服施用。在一个具体实施方案中，AD101以约180mg的日剂量口服施用。

盐酸多奈哌齐和/或盐酸美金刚的稳定方案在本文中意指已在受试者接受第一剂量的AD101之前的延长时段，通常至少约1、2、3、4、5或6个月或更长时间(例如至少约30天)内施用日剂量的盐酸多奈哌齐和/或盐酸美金刚以治疗患有阿尔茨海默病的受试者。常规地，在AD101疗法期间，继续向受试者施用盐酸多奈哌齐和/或盐酸美金刚。

在常规实践中，受试者可以用5mg日剂量的作为单一片剂施用的盐酸多奈哌齐、或10mg日剂量的作为一片或两片片剂施用的盐酸多奈哌齐治疗达治疗持续时间(例如QD施用的5mg或10mg盐酸多奈哌齐)，或用10mg作为一片或两片片剂每日施用的盐酸多奈哌齐(例如QD施用的10mg盐酸多奈哌齐)治疗达至少30天，然后切换成23mg更高日剂量的作为单一片剂施用的盐酸多奈哌齐。因此，施用第一剂量180mg的AD101的受试者还可接受5mg QD盐酸多奈哌齐、10mg QD盐酸多奈哌齐或23mg QD盐酸多奈哌齐。患有更严重AD的受试者可能已施用盐酸多奈哌齐达较长时段，并且因此当施用180mg第一剂量的AD101时，可能更有可能正在接受23mg QD的盐酸多奈哌齐。

或者，盐酸多奈哌齐可以经由透皮贴剂施用，所述透皮贴剂可以例如每周更换一次。此类贴剂可方便地递送5mg或10mg日剂量的盐酸多奈哌齐。用于本文使用的透皮贴剂的实例包括

当用AD101和盐酸美金刚治疗受试者时，可以方便地向所述受试者给予5mg的盐酸美金刚达联合疗法持续时间。或者，受试者初始用5mg盐酸美金刚治疗，其随后(例如在3个月或更长时间后)，通常在首次投配AD101之前增加至20mg的维持日剂量。在一个实施方案中，盐酸美金刚以7mg的日剂量作为缓释胶囊口服施用于受试者达联合疗法的持续时间。在另外的实施方案中，盐酸美金刚以14mg的日剂量作为缓释胶囊口服施用于受试者达联合疗法的持续时间。在另一实施方案中，盐酸美金刚初始以7mg的日剂量作为缓释胶囊施用，所述日剂量随后，通常在首次投配AD101之前增加至14mg或28mg的维持日剂量。在一个实施方案中，受试者还可以方便地用10mg日剂量的作为一片或两片片剂施用的盐酸多奈哌齐治疗达联合疗法的持续时间，或用10mg QD的盐酸多奈哌齐治疗达3个月或更长时间，然后通常在首次投配AD101之前，切换至23mg更高日剂量的作为单一片剂施用的盐酸多奈哌齐。

首次施用AD101的受试者可能已经在服用较低剂量或较高维持剂量的盐酸美金刚。类似地，首次施用AD101的受试者可能已经在服用较低剂量或较高维持剂量的盐酸多奈哌齐。患有更严重AD的受试者可能已施用盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐达较长时段，并且因此当首次施用AD101时，可能更有可能正在接受维持剂量的盐酸美金刚和/或维持剂量的盐酸多奈哌齐。

当盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐均施用于患有AD的受试者时，它们可以作为分开的口服组合物或在单一口服组合物中给予。在一个方面中，盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐作为包含盐酸美金刚缓释剂(14mg或28mg)和10mg盐酸多奈哌齐的胶囊一起施用。

(盐酸美金刚)是商购可得的并且作为含有5mg或10mg盐酸美金刚的胶囊状膜包衣片剂或作为2mg/mL口服溶液供应。/>

(盐酸多奈哌齐)是商购可得的，并且作为含有5mg、10mg或23mg的盐酸多奈哌齐的膜包衣圆形片剂供应。

AD101可以作为片剂或胶囊口服施用，所述片剂或胶囊可含有约0.01％至约99％、或约0.25％至约75％的活性成分以及一种或多种赋形剂或载体。

尽管AD101可以与盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐组合并以单一口服剂型使用，但方便地将AD101、盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐以分开的口服剂型施用。

用于评定受试者的AD或相关痴呆的严重度的常见测试是简易精神状态检查(MMSE)。MMSE用于衡量思维能力(或“认知损害”)。它评定了六个项目：定向、学习、注意力、单词回忆、语言使用和理解以及构建实践。得分越高指示认知功能越好。MMSE的最高得分为30分。得分通常如下分组：

●25-30分：认知正常

●21-24分：轻度痴呆

●10-20分：中度痴呆

●9分或以下：重度痴呆

在本公开中，患有阿尔茨海默病的受试者是MMSE得分高达24的受试者，以及例如在AD101治疗开始时的MMSE得分可以在10与24之间的受试者。

包含AD101的药物组合物可以通过将AD101与固体赋形剂/载体组合，任选地研磨该混合物并使用本领域技术人员熟知的标准工序进一步加工以生产片剂或胶囊来方便地获得。合适的赋形剂包括例如：填料，诸如糖类(例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)、纤维素制备物(例如微晶纤维素)和/或磷酸钙(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)；以及粘合剂，诸如淀粉糊(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以添加崩解剂，诸如上述淀粉和纤维素(包括低取代的HPC，诸如LH-31)以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。也可以使用流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。片剂可以例如使用合适的纤维素制备物(诸如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)进行包衣。可以将染料或颜料添加到片剂中。

其他可以口服使用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，所述活性成分可以与填料诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油或液体石蜡中。此外，可以添加稳定剂。

本文还包括各剂型的AD101，其中口服药物制备物包含肠溶包衣。术语“肠溶包衣”在本文中用于指口服药物剂型上的任何包衣，所述包衣抑制化合物在酸性介质中溶解，但在中性至碱性介质中快速溶解并且具有良好的长期存储稳定性。或者，具有肠溶包衣的剂型还可以在肠溶包衣与芯之间包含水溶性分离层。肠溶包衣剂型的芯包含AD101。任选地，所述芯还包含药物添加剂和/或赋形剂。分离层可以是用于膜包衣应用的水溶性惰性活性成分或聚合物。通过本领域普通技术人员已知的任何常规包衣技术将分离层施加到芯上方。分离层的实例包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯和羟丙基甲基纤维素。通过任何常规包衣技术将肠溶包衣施加在分离层上方。肠溶包衣的实例包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(诸如

AD101可以以合适的剂量单位(例如单独片剂)，诸如10mg、30mg、60mg、90mg或180mg单位/片剂施用。或者，可以提供更大的剂量单位，包括例如约200mg至约360mg的单位以及其间的所有mg剂量单位，如果合适的话，可以对所述剂量单位进行刻痕，使得所述单位可以容易地分成更小的单位以用于施用。可以向受试者施用一个或多个此类单位以达到180mg，例如6×30mg、3×60mg、2×90mg或1×180mg的所需日剂量。当作为片剂给予时，片剂形状可以方便地为圆形、长方形或椭圆形。

应当理解的是，单独的小单位药物，诸如迷你片剂，可经组合以提供适合作为180mg日剂量施用的单位。此类小单位(例如迷你片剂)可以组合以产生例如10mg、30mg、60mg、90mg或180mg单位(例如胶囊)。

10mg、30mg、60mg、90mg和180mg片剂的实例呈现在下表1中：

表1：

*D-Pearlitol 160C；**Avicel PH101；***LH-31；****HPC-SL；*****在加工期间通过干燥去除

在一个方面中，每天早上QD施用180mg的AD101。在一个方面中，还每天施用5mg、10mg或23mg的盐酸多奈哌齐(例如5mg QD、10mg QD或23mg QD)。180mg QD的AD101和5mg、10mg或23mg的盐酸多奈哌齐(例如5mg QD、10mg QD或23mg QD)的同时施用可以继续，直到出现不可接受的安全问题或受试者不再接受到来自药物组合的益处。在实践中，只要受试者受益，AD101和盐酸多奈哌齐就应该每天不间断地施用。如上所述接受AD101和盐酸多奈哌齐的某些受试者也可能正在接受合适剂量的盐酸美金刚。

在一个方面中，可能特别受益于用180mg QD的AD101治疗的受试者包括诊断为可能AD(例如，如由国立神经病、语言交流障碍和卒中-阿尔茨海默病及相关疾病研究所协会所定义的)的个体。

在一个方面中，可能特别受益于用180mg QD的AD101治疗的受试者包括被诊断为患有由于阿尔茨海默病导致的痴呆(例如符合NIA/AA标准)且不存在血管性认知障碍(例如如由2014年VASCOG标准所定义或修改后的Hachinski得分>4)的个体。

根据本公开，一种或多种附加治疗剂可以与AD101、盐酸美金刚和/或盐酸多奈哌齐一起施用。此类药剂可包括可用于治疗患有阿尔茨海默病的受试者的治疗剂。当存在时，每种活性成分可以作为分开的组合物方便地施用。

在疗法期间，可以使用例如阿尔茨海默病评定量表、认知分量表(ADAS-Cog)和阿尔茨海默病合作研究—针对整体功能的临床总体印象增强版(ADCS-CGI)，或由受试者的医疗保健提供者自行决定的任何其他受试者功能度量，包括但不限于针对认知的MMSE、针对整体功能的临床痴呆评定盒总和(CDR-SB)和针对行为症状的神经精神量表(NPI)，来在不同时间点测量用180mg QD的AD101治疗的有效性。还可以测量某些生物标志物的外观和存在的变化，诸如磷酸-tau217、β淀粉样蛋白42和4的血浆浓度的纵向变化。

下文实施例1是一项安全性扩展研究，其中完成早期AD101单一疗法AD试验或早期

实施例1

安全性扩展研究

对完成了AD101在AD中的早期初步功效和安全性研究的AD受试者(临床试验政府标识符：NCT00842673；ST101-A001-201)和完成了AD101加

结果

表2总结了受试者的倾向。总共293名AD受试者被募集(来自ST101-A001-201研究的126名受试者[89％有资格的受试者]和来自ST101-A001-202研究的167名受试者[90％有资格的受试者])。257名(87.7％)受试者完成了扩展研究。大于95％有资格将剂量增加至180mg的受试者在第8周访诊时进行了这样的剂量增加。每个剂量水平的中止率相似，60mg、120mg和180mg剂量水平时中止研究的中止率分别为5.5％(16名受试者)、4.8％(14名受试者)和2.0％(6名受试者)。

表2：

注：受试者可以在多于一个AD101治疗组中。60mg(4周)→120mg(4周)→180mg(4周)；QD施用总共3个月；如果受试者和研究者同意，则进行剂量递增；总计列对独特受试者进行计数；所有百分比的分母均为293(募集总数)。

整体安全性和耐受性

此项研究的安全性群体由293名受试者构成。

存在在17名受试者中发生的17起严重不良事件(SAE)(1名由于多发性脑血管意外死亡，被认为不相关，该死亡在受试者接受60mg、120mg和180mg的AD101各4周后在研究后10天发生，7名受试者服用60mg的AD101，5名受试者服用120mg的AD101，并且4名受试者服用180mg的AD101)，汇总于表3中。十七名受试者中有十一名中止，并且六名受试者完成了本研究。研究者认为除SAE编号00036(一名服用180mg的ST101的86岁女性出现晕厥)外，所有SAE均与研究药物无关。

表3：

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*＝事件发生时

表4按出现在≥2％的受试者中的首选术语总结了具有不良事件(AE)的受试者的数量和百分比。在募集到本研究中的293名受试者中，51.2％的受试者经历了不良事件。根据事件发生时受试者所服用的剂量，将AE分配到剂量组中。由于所有受试者都接受了AD101，因此合理的是将本研究中报告的AE与被认为在为本研究提供受试者的研究201和202中常见报告的AE进行比较。在造成本研究的2％停止的10种AE中，有3/10在201或202中没有达到5％停止(焦虑不安、疲劳和挫伤)。就特定AE的性质或频率而言，似乎没有任何与AD101剂量相关的模式。

表4：

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注：受试者可以在多于一个AD101治疗组中。总计列对独特受试者进行计数。所有AE均为治疗时出现的，并使用MedDRA 12.1进行编码。

受试者处于以盐酸美金刚开始的安全性扩展研究中

有5名来自ST101-A001-202研究的受试者在募集到开放标签扩展研究(401研究)中时开始使用盐酸美金刚。在所有情况下，受试者均完成了401研究，并按照方案投配了高达180mg的AD101。表5中总结了这5名受试者的信息，包括不良事件。未观察到有临床意义的实验室或生命体征异常。

表5：

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结论

研究401是一项开放标签的扩展研究，其募集了完成研究201或202的受试者。在这项为期3个月的开放标签安全性扩展研究中，没有确认新的安全性或耐受性问题。发现以180mg QD的剂量施用AD101至少与以60mg QD和120mg QD的较低剂量施用该药物一样安全。此外，对于服用盐酸美金刚的5名受试者未观察到有临床意义的实验室或生命体征异常。

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