一种硫酸羟氯喹及其制备方法

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹及其工业化制备方法。

背景技术

硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate)，其化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐。由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。

美国专利US2546658A公开了一种硫酸羟氯喹合成方法，该方法报道于1951年，该专利采用4,7-二氯喹啉与5-(N-乙基-N-2-羟乙二基氨基)-2-戊胺(以下简称为羟氯喹侧链化合物)反应，并采用苯酚作为溶剂，该专利的反应过程如下：

但是苯酚有毒，对皮肤具有腐蚀性，后处理后转变为苯酚钠。含苯酚钠废水时时工业废水中危害最大、处理困难的一种，对环境污染大，对三废处理造成压力；苯酚熔点42℃，需要熔解成液体之后才能投料，操作复杂，工业化生产苦难，反应收率不到20％。

CN103724261B也公开了一种制备硫酸羟氯喹的方法，该方法采用无溶剂反应，在惰性气体保护下逐步升温在120～130℃，反应13～24小时下制得羟基氯喹啉粗品。羟基氯喹啉粗品直接与硫酸稀醇溶液成盐，制得硫酸羟基氯喹啉，反应过程如下：

但该反应没有使用催化剂，使得反应速率较慢；单相反应，4,7-二氯喹啉升华严重，利用率较低，不利于反应的进行。且在温度较高时加入水和浓硫酸，具很高的危险性，不利于工业化生产。

CN109280029A也公开了一种制备硫酸羟氯喹的方法，该专利将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链混合后，在无溶剂和无催化剂条件下加热缩合得到盐酸盐，用醇钠/钾中和，过滤、浓缩、打浆、结晶后的到羟氯喹，羟氯喹再经硫酸成盐，反应过程如下：

该方法经三步反应得到硫酸羟氯喹，相对两步来说反应时间很长，增加生产成本。使用的醇钾/钠具有毒性，其蒸气、雾、粉尘具有刺激性及腐蚀性，且不便存储易潮解及燃烧。

在以上公开的硫酸羟氯喹的制备方法中，均有某些不足因素，或对环境不友好，或工艺繁琐生产时间长，不利于工业化生产。因此，有必要解决上述问题，对硫酸羟氯喹的合成工艺进行进一步的改进，以期获得更有效、更简洁、更环保的高纯度硫酸羟氯喹工业化制备方法。

发明内容

本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种硫酸羟氯喹及其工业化制备方法。

本发明的技术解决方案如下：

一种硫酸羟氯喹的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链混合升温溶解后，在有机碱催化剂下加热缩合，加水分液，降温析晶，过滤，真空干燥，得到羟氯喹；

(2)将羟氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇，升温溶解澄清，滴加浓硫酸，降温析晶，过滤，真空干燥，得到硫酸羟氯喹。

本发明的一种具体实施方式中，步骤(1)中，所述有机碱催化剂选自三乙胺、乙醇胺、吡啶中的一种或多种；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(1)中，所述4,7-二氯喹啉、羟氯喹侧链、碱催化剂摩尔比为1:0.8-1.3:0.8-1.3；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(1)中，所述4,7-二氯喹啉与水的质量比为1:1-6；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(1)中，所述反应温度为80-130℃，反应时间为13-40h；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(1)中，所述加水分液时，保持温度不低于85℃，弃去下层有机层，水层降至室温，保温析晶1h，降温至0-10℃，保温析晶1h；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(1)中，所述羟氯喹的HPLC纯度≥96.50％，最大单杂含量<0.10％，收率＞85％。

本发明的一种具体实施方式中，步骤(2)中，所述羟氯喹、硫酸摩尔比为1：0.8-1.3；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(2)中，所述羟氯喹、乙酸乙酯、乙醇质量比为1:1-3:4-8；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(2)中，所述反应温度60-70℃，反应时间2-4h；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(2)中，所述降温析晶时，反应液先降至20-30℃，保温析晶1h，再降温至0-10℃，保温析晶1h；

本发明的一种具体实施方式中，步骤(2)中，所述硫酸羟氯喹的HPLC纯度≥98.00％，最大单杂含量<0.10％，收率＞90％。

一种硫酸羟氯喹，采用上述的一种硫酸羟氯喹的制备方法制得。

本发明至少具有以下有益效果之一：

和现有技术相比相比，本发明的优点在于：

1、本发明使用无溶剂反应，避免使用苯酚等有毒溶剂，同时有机碱作为催化剂，既避免高污染性又加快反应进程，反应在常压下进行，操作简单。

2、本发明析晶分离提纯时，进加水分液、降温析晶得到羟氯喹，避免采用有机溶剂，降低污染和消耗，操作简单迅速，得到的氢氯喹的HPLC纯度不小于96.50％，最大单杂含量小于0.10％，收率可以高达85％。

3、本发明的羟氯喹成盐在乙酸乙酯、乙醇中先进行升温溶解澄清，后滴加硫酸，能有效的去除杂质，提高纯度，且晶型、粒度、性状均良好，得到的硫酸羟氯喹，HPLC纯度不小于98.00％，最大单杂小于0.10％，收率可以高达90％。

具体实施方式

下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实施例。

一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)羟氯喹的合成：将4,7-二氯喹啉与羟氯喹侧链(即5-(N-乙基-N-2-羟乙基胺)-2-戊胺)混合后，在有机碱催化剂下加热缩合，加入水分液，降温析晶，得到羟氯喹，羟氯喹的HPLC纯度≥96.50％，最大单杂含量<0.10％。其中，4,7-二氯喹啉、羟氯喹侧链、碱催化剂摩尔比为1:0.8-1.3:0.8-1.3；4,7-二氯喹啉与水的质量比为1:1-6；反应温度为80-130℃，反应时间为13-40h；有机碱催化剂选自三乙胺、乙醇胺、吡啶中的一种或多种；加水分液时保持温度不低于85℃，弃去下层有机层，保留水层，水层降至室温，保温析晶1h，降温至0-10℃，保温析晶1h。

(2)硫酸羟氯喹的合成：将步骤(1)合成的羟氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇水溶液，升温溶解澄清，滴加浓硫酸，降温析晶，过滤，干燥，得到硫酸羟氯喹，硫酸羟氯喹的HPLC纯度≥98.00％，最大单杂含量<0.10％。其中，羟氯喹、硫酸摩尔比为1:0.8-1.3；羟氯喹、乙酸乙酯、乙醇质量比为1:1-3:4-8；反应温度60-70℃，反应时间2-4h；降温析晶时，反应液先降至20-30℃，保温析晶1h，再降温至0-10℃，保温析晶1h。

实施例1

(1)羟氯喹的合成：

在500mL的三口烧瓶，加入4,7-二氯喹啉：100.0g(0.51mol)和羟氯喹侧链：70.0g，加入0.8eq(0.51mol)的三乙胺(29.8g)升温至80℃，反应40h，HPLC监测至4,7-二氯喹啉含量小于2.5％，加入水100g，分相，保留水相，降至室温，保温析晶，降至0℃，保温析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得羟氯喹约144.5g，收率85.20％，HPLC纯度96.59％，最大单杂含量0.08％。

(2)硫酸羟氯喹的合成：

取羟氯喹50.0g加入1000mL四口烧瓶中，加入50mL乙酸乙酯，250mL乙醇，升温搅拌溶解，待完全溶清，滴加11.7g浓硫酸，加毕，搅拌2小时，降温析晶，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得硫酸羟氯喹58.6g，收率90.71％，HPLC纯度98.25％，最大单杂0.07％。

实施例2

(1)羟氯喹的合成：

在500mL的三口烧瓶，加入4,7-二氯喹啉：100.0g(0.51mol)和羟氯喹侧链：79.0g，加入0.9eq的乙醇胺(28.3g)升温至90℃，反应30h，HPLC监测至4,7-二氯喹啉含量小于2.5％，加入水200g，分相，保留水相，降至室温，保温析晶，降至2℃，保温析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得羟氯约146.4g，收率86.32％，HPLC纯度97.24％，最大单杂含量0.07％。

(2)硫酸羟氯喹的合成：

取羟氯喹精制品50.0g加入1000mL四口烧瓶中，加入100mL乙酸乙酯，300mL乙醇，升温搅拌溶解，待完全溶清，滴加13.2g浓硫酸，加毕，搅拌2小时，降温析晶，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得硫酸羟氯喹58.3g，收率90.25％，HPLC纯度98.79％，最大单杂含量0.06％。

实施例3

(1)羟氯喹的合成：

在500mL的三口烧瓶，加入4,7-二氯喹啉：100.0g(0.51mol)和羟氯喹侧链：88.0g(0.57mol)，加入1.0eq的吡啶(39.2g)升温至100℃，反应20h，HPLC监测至4,7-二氯喹啉含量小于2.5％，加入水300g，分相，保留水相，降至室温，保温析晶，降至4℃，保温析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得羟氯喹约149.3g，收率88.03％，HPLC纯度96.83％，最大单杂含量0.09％。

(2)硫酸羟氯喹的合成：

取羟氯喹精制品50.0g加入1000mL四口烧瓶中，加入150mL乙酸乙酯，350mL乙醇，升温搅拌溶解，待完全溶清，滴加14.7g浓硫酸，加毕，搅拌2小时，降温析晶，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得硫酸羟氯喹60.0g，收率92.88％，HPLC纯度98.44％，最大单杂含量0.07％。

实施例4

(1)羟氯喹的合成：

在500mL的三口烧瓶，加入4,7-二氯喹啉：100.0g(0.51mol)和羟氯喹侧链：97.0g(0.60mol)，加入1.1eq的三乙胺(40.9g)升温至110℃，反应30h，HPLC监测至4,7-二氯喹啉含量小于2.5％，加入水400g，分相，保留水相，降至室温，保温析晶，降至6℃，保温析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得羟氯喹约146.4g，收率86.32％，HPLC纯度97.73％，最大单杂含量0.05％。

(2)硫酸羟氯喹的合成：

取羟氯喹精制品50.0g加入1000mL四口烧瓶中，加入50mL乙酸乙酯，400mL乙醇，升温搅拌溶解，待完全溶清，滴加16.2g浓硫酸，加毕，搅拌2小时，降温析晶，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得硫酸羟氯喹59.4g，收率91.95％，HPLC纯度98.96％，最大单杂含量0.04％。

实施例5

(1)羟氯喹的合成：

在500mL的三口烧瓶，加入4,7-二氯喹啉：100.0g(0.51mol)和羟氯喹侧链：106.0g，加入1.2eq的乙醇胺(37.8g)升温至120℃，反应36h，HPLC监测至4,7-二氯喹啉含量小于2.5％，加入水500g，分相，保留水相，降至室温，保温析晶，降至8℃，保温析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得羟氯喹约145.0g，收率85.50％，HPLC纯度96.55％，最大单杂含量0.09％。

(2)硫酸羟氯喹的合成：

取羟氯喹精制品50.0g加入1000mL四口烧瓶中，加入100mL乙酸乙酯，450mL乙醇，升温搅拌溶解，待完全溶清，滴加17.7g浓硫酸，加毕，搅拌2小时，降温析晶，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得硫酸羟氯喹58.2g，收率90.09％，HPLC纯度98.16％，最大单杂含量0.07％。

实施例6

(1)羟氯喹的合成：

在500mL的三口烧瓶，加入4,7-二氯喹啉：100.0g(0.51mol)和羟氯喹侧链：115.0g，加入1.3eq的吡啶(51.0g)升温至130℃，反应16h，HPLC监测至4,7-二氯喹啉含量小于2.5％，降加入水600g，分相，保留水相，降至室温，保温析晶，降至10℃，保温析晶，抽滤，滤饼真空干燥，得羟氯喹约148.4g，收率87.50％，HPLC纯度96.60％，最大单杂含量0.09％。

(2)硫酸羟氯喹的合成：

取羟氯喹精制品50.0g加入1000mL四口烧瓶中，加入150mL乙酸乙酯，500mL乙醇乙醇，升温搅拌溶解，待完全溶清，滴加18.2g浓硫酸，加毕，搅拌2小时，降温析晶，抽滤，滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得硫酸羟氯喹58.5g，收率90.56％，HPLC纯度98.02％，最大单杂含量0.09％。

对比例1

步骤(1)羟氯喹的合成过程中，不加有机碱作为催化剂；其他同实施例1。

得到的羟氯喹约63.5g，收率37.44％，HPLC纯度90.3％，最大单杂含量0.13％；

得到的硫酸羟氯喹约55.8g，收率86.38％，HPLC纯度96.8％，最大单杂含量0.10％。

对比例2

步骤(1)同实施例1；

步骤(2)硫酸羟氯喹的合成中，不加乙醇，将乙醇换成等量乙酸乙酯；其他同实施例1。

得到的硫酸羟氯喹约40.6g，收率55.88％，HPLC纯度97.24％，最大单杂含量0.07％。

对比例3

步骤(1)同实施例1；

步骤(2)硫酸羟氯喹的合成中，不加乙酸乙酯，将乙酸乙酯换成等量乙醇；其他同实施例1。

得到的硫酸羟氯喹约56.7g，收率87.78％，HPLC纯度96.2％，最大单杂含量0.18％。

将实施例1～6的结果与对比例1的结果比较可以看出，实施例1～6制得的羟氯喹的收率、纯度明显大于对比例1(步骤1不加催化剂)，最大单杂的含量明显低于对比例1(步骤1不加催化剂)，制得的硫酸羟氯喹的纯度也大于对比例1(步骤1不加催化剂)，最大单杂的含量也明显低于对比例1(步骤1不加催化剂)。

将实施例1～6的结果与对比例2的结果比较可以看出，实施例1～6制得的硫酸羟氯喹的收率和纯度明显大于对比例2(步骤2中不加乙醇)，最大单杂的含量也明显低于对比例2(步骤2中不加乙醇)。

将实施例1～6的结果与对比例3的结果比较可以看出，实施例1～6制得的硫酸羟氯喹的纯度明显大于对比例3(步骤2中不加乙酸乙酯)，最大单杂的含量也明显低于对比例2(步骤2中不加乙酸乙酯)。

由此说明，步骤(1)是否添加催化剂会明显影响反应进度，以及步骤(2)是否添加乙醇、乙酸乙酯，会明显影响羟氯喹和硫酸羟氯喹的纯度。

需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，经通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但存在形式上或细节上做出改变且不偏离本发明的晶型和范围。