主动脉瘤的治疗用医药组合物

技术领域

本发明涉及主动脉瘤的治疗用医药组合物。特别地，涉及腹部主动脉瘤的治疗用医药组合物。

背景技术

主动脉瘤被定义为“主动脉的部分管壁呈环周性或局部性(径向)扩大或突出的状态”。其中，将主动脉管壁的部分局部性扩大而形成动脉瘤的情况、或直径扩大而超过正常管径的1.5倍(于胸部为45mm、于腹部为30mm)(扩大成梭状或囊状)的情况称为“动脉瘤(aneurysm)”。有报告指出，日本国内的年发病率约为每10万人口3例，但根据日本胸腔外科学会的统计，主动脉瘤手术的数量有逐年增加的倾向。

主动脉瘤根据动脉瘤壁形态、动脉瘤存在部位、病因、动脉瘤形状等来进行分类。

根据动脉瘤壁形态，分为真性、假性和剥离性主动脉瘤。

根据动脉瘤存在部位，分为胸部、胸腹部和腹部主动脉瘤。

根据其病因，主动脉瘤分为动脉硬化性、外伤性、炎症性、感染性和先天性主动脉瘤。

另外，根据动脉瘤形状，主动脉瘤分为梭状和囊状。

腹部主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm；以下也称为“AAA”)为主动脉管壁变脆弱并扩大为正常管径的1.5倍以上(AAA最大短径(最大短径)超过30mm)的疾病，据称破裂时死亡率高达50％～90％。AAA最大短径为30mm左右时，AAA的破裂率(％/年)约为0％/年，但管径变得越大则破裂率越高，据称如果超过70mm，则破裂率会高达20％～40％/年。针对存在破裂风险的AAA的药物治疗尚未建立，通过主动脉瘤切除术(人工血管置换术)或支架移植物植入术(ステントグラフト内挿術)来防止动脉瘤破裂的外科手术是唯一的治疗方法。认为外科手术的实施标准是AAA最大短径超过50mm或在半年内扩大5mm以上(参考文献http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_takamoto_d.pdf)。但是，AAA以高龄者居多，对于由于全身状况差而不能选择需要开腹的主动脉瘤切除术的患者、或由于主动脉瘤在形态上的限制而不适用支架移植物的患者而言，无法进行治疗。因此，强烈希望通过预防或抑制动脉瘤的扩大、破裂来开发主动脉瘤治疗剂。

关于AAA治疗剂的开发，己知使用APO-E缺陷小鼠的血管紧张素(Angiotensin II)持续给予(Ang II)诱发模型、弹性蛋白酶诱发模型、氯化钙(CaCl

认为上述事实暗示了使用此类动物模型的基础研究本身的局限性。即，在构成血管管壁的内膜、中膜、外膜中，此类动物模型虽为内膜的动脉硬化或从外部在中膜引发炎症而形成动脉瘤的模型，但是经由如此方式诱发的主动脉瘤只是构成人类AAA病理状态的一部分。也就是说，未必能真实地反映出人类主动脉瘤的病理状态。具体而言，存在与人类AAA的差异之处较多的问题，上述差异之处例如：动脉瘤未达到破裂(弹性蛋白酶诱发模型或CaCl

在现有的模型中，作为导致破裂的模型有AngII诱发模型。但是，从根本上来说，在该模型中动脉瘤在胸部、横隔膜正下方的主动脉形成，而非在腹部的主动脉形成，考虑到人类AAA几乎均发生在肾动脉分支下方的主动脉中，AngII诱发模型并非是直接模仿人类AAA的模型。而且，与主动脉的部分管壁呈扩大(或突出)状态的人类AAA不同，呈现出的是主动脉管壁剥离为两层且沿着动脉走向变成两腔状态的主动脉剥离形态，因此在病理学上也认为存在差异。因此，不能说AngII诱发模型适合作为评估AAA的破裂的实验模型。此外，还存在即使在模型动物中抑制了诱发的动脉瘤扩大也无法抑制破裂的情况(非专利文献2)，因此，只要参照现有模型，通过抑制AAA扩大既可抑制AAA破裂是不可能的。

在这种情况下，通过观察人类AAA的病理组织发现，由于作为微血管来控制主动脉管壁内血流的血管滋养管(vasa vasorum(VV))的狭窄，AAA管壁会呈现缺血、低氧状态，引起VV循环不全、管壁组织低氧，因此新开发了与以往的模型相比更接近人类AAA病理组织形态的动物模型(非专利文献3)。除了再现了动脉管壁的内膜肥厚和中膜变性形态之外，该模型的主动脉瘤病理组织形态还再现了在以往的动物模型中未得到确认的管壁血栓增加和外膜的脂肪细胞增加，通过利用该模型，新显示了AAA破裂与管壁的脂肪细胞生成之间的关联(非专利文献4)。通过使用以大鼠创建的这个模型(以下也称为“主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型”)，发明者等认为与以往的模型相比可以更适当地评估药物的效果。

(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮(以下也称为“化合物1”)具有抗血小板作用、抗血栓作用和PDE3抑制作用，应用对象己知有：脑粥状硬化、脑梗塞、暂时性脑缺血发作、可逆型缺血性神经功能缺损症等脑部疾病；心肌梗塞、狭心症等心脏疾病；博格氏病(バージャー病)、闭塞性动脉硬化症、间歇性跛行等慢性动脉闭塞症；糖尿病性神经症、糖尿病性皮肤溃疡、糖尿病性肾病等糖尿病并发症；经皮冠状动脉成形术(PTCA)、定向性冠状动脉粥状瘤切除术(DCA)、或预防支架介入处理后的再狭窄、预防人工血管等人工脏器和肾等的移殖处理后的再闭塞、或者在手术后预防人工肾透析等体外循环时发生血栓、栓塞等缺血性疾病等(非专利文献5、专利文献1)。然而，化合物1对主动脉瘤的治疗(例如以抑制腹部主动脉瘤破裂或抑制腹部主动脉瘤扩大为基础的治疗)的有效性是未知的。

另一方面，己知作为HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀类药物(スタチン)在世界范围内广泛用于治疗血脂异常症。这类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等级方面特别有效，据信可降低心血管疾病的患病率。关于他汀类药物对于AAA的效果，虽有数篇报告期待他汀类药物的抗炎症效果等(非专利文献6至非专利文献9)，但指出在有效性方面并未获得一致的结果(非专利文献10)。

另外，尚不知晓在将化合物1与他汀类药物联合使用的情况下对AAA的效果。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 WO97/12869号

非专利文献

非专利文献1 Arterioscler，Thromb.Vasc.Biol.2017(Mar)；37(3)：401-10

非专利文献2 Atherosclerosis 2010；210(1)：51-6

非专利文献3 PLoS ONE 2015；10(8)：e0134386

非专利文献4 Sci.Rep.2016；6：31268

非专利文献5 Biochem.Biophys，Research Commun，2007；353(4)：1111-14

非专利文献6 J.Vasc.Surg.2006；43(1)：117-24

非专利文献7 Ann.Surg.2005；241(1)：92-101

非专利文献8 Atherosclerosis 2009；202(1)：34-40

非专利文献9 Int.J.Mol.Sci.2015；16(5)：11213-28

非专利文献10 Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.2015；50(6)：702-13

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的课题在于提供一种针对主动脉瘤的治疗用组合物，特别是抑制腹部主动脉瘤的破裂或扩大的治疗用组合物。

解决技术问题的技术手段

本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现通过将化合物1与他汀类药物联合使用，在主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型中可抑制腹部主动脉瘤的破裂并进一步抑制其扩大，从而完成了本发明。

即，本发明涉及将(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮(化合物1)或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成的主动脉瘤治疗用医药组合物。更优选地，本发明涉及由化合物1或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成的腹部主动脉瘤治疗用医药组合物。在更优选的实施方式中，本发明的腹部主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤破裂和/或抑制主动脉瘤扩大，本发明涉及由化合物1或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成的抑制腹部主动脉瘤破裂和/或扩大的抑制剂。其中，抑制主动脉瘤破裂也可称为预防主动脉瘤破裂。因此，作为本发明的一个实施方式的(腹部)主动脉瘤的破裂抑制剂也可称为(腹部)主动脉瘤的破裂预防剂。

此外，本发明的一个优选的实施方式涉及针对支架移植物植入术后的主动脉瘤患者的治疗用医药组合物。该医药组合物通过抑制破裂、抑制扩大和/或缩小化而进行主动脉瘤的治疗。例如，本发明涉及支架移植物植入术后的腹部主动脉瘤破裂抑制剂，所述破裂抑制剂由(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成。

此外，就其它优选的实施方式而言，本发明涉及针对支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者的治疗用医药组合物。在支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的阶段，本发明的治疗用医药组合物可用于主动脉瘤的治疗(抑制破裂、抑制扩大和/或缩小化)。例如，本发明涉及由(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成的腹部主动脉瘤破裂抑制剂，该腹部主动脉瘤为支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的腹部主动脉瘤。

即，本发明涉及通过将(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物联合使用的主动脉瘤的治疗用途。本发明提供了含有(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物、以及他汀类药物的组合物。该组合物的一个实施方式为医药组合物。该医药组合物的一个实施方式为主动脉瘤的治疗用医药组合物。更具体而言，本发明涉及以下的[1]～[49]。

[1]一种主动脉瘤的治疗用医药组合物，所述主动脉瘤的治疗用医药组合物由(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成。

[2]如前述[1]所述的治疗用医药组合物，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由抑制动脉瘤的破裂、抑制动脉瘤的扩大以及动脉瘤的缩小化所组成的组的至少一种治疗。

[3]如前述[1]或[2]所述的治疗用医药组合物，其中，主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤破裂。

[4]如前述[1]或[2]所述的治疗用医药组合物，其中，主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤扩大。

[5]如前述[1]至[4]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，治疗用医药组合物用于血管支架修复术后的主动脉瘤患者。

[6]如前述[1]至[4]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，治疗用医药组合物用于血管支架修复术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者。

[7]如前述[1]至[6]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

[8]如前述[7]所述的治疗用医药组合物，其中，治疗用医药组合物用于腹部主动脉瘤的最大短径超过30mm或超过40mm的腹部主动脉瘤患者。

[9]如前述[8]所述的治疗用医药组合物，其中，治疗用医药组合物用于腹部主动脉瘤的最大短径在50mm以下的腹部主动脉瘤患者。

[10]如前述[7]或[8]所述的治疗用医药组合物，其中，治疗用医药组合物用于腹部主动脉瘤的最大短径超过50mm、超过60mm、或超过70mm的腹部主动脉瘤患者。

[11]如前述[1]至[10]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，治疗用医药组合物含有药学上可接受的载体。

[12]如前述[1]至[11]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，他汀类药物为选自于由普伐他汀(プラバスタチン)、辛伐他汀(シンバスタチン)、氟伐他汀(フルバスタチン)、阿托伐他汀(アトルバスタチン)、匹伐他汀(ピタバスタチン)和瑞舒伐他汀(びロスバスタチン)所组成组的他汀类药物。

[13]如前述[1]至[12]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，他汀类药物为匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。

[14]如前述[1]至[13]中任一项所述的治疗用医药组合物，其中，他汀类药物为匹伐他汀钙或匹伐他汀钙水合物。

[15]一种治疗方法，所述治疗方法为主动脉瘤的治疗方法，所述治疗方法包括：向需要治疗的受试者给予有效量的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物、以及他汀类药物的步骤；其中，前述受试者为具有选自于由腹部主动脉瘤、胸腹部主动脉瘤以及胸主动脉瘤所组成的组的主动脉瘤的患者。

[16]如前述[15]所述的治疗方法，其中，需要的治疗为选自于由抑制主动脉瘤的破裂、抑制主动脉瘤的扩大以及主动脉瘤的缩小化所组成的组的治疗。

[17]如前述[15]或[16]所述的治疗方法，其中，需要的治疗为抑制主动脉瘤的破裂。

[18]如前述[15]或[16]所述的治疗方法，其中，需要的治疗为抑制主动脉瘤的扩大。

[19]如前述[15]至[18]中任一项所述的治疗方法，其中，受试者为支架移植物植入术后的主动脉瘤患者。

[20]如前述[15]至[18]中任一项所述的治疗方法，其中，受试者为支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者。

[21]如前述[15]至[20]中任一项所述的治疗方法，其中，受试者为具有腹部主动脉瘤的患者。

[22]如前述[21]所述的治疗方法，其中，受试者为具有最大短径超过30mm或超过40mm的腹部主动脉瘤的患者。

[23]如前述[22]所述的治疗方法，其中，受试者为具有最大短径为50mm以下的腹部主动脉瘤的患者。

[24]如前述[21]或[22]所述的治疗方法，其中，受试者为具有最大短径超过50mm、超过60mm或超过70mm的腹部主动脉瘤的患者。

[25]如前述[15]至[24]中任一项所述的治疗方法，其中，同时给予药学上可接受的载体。

[26]如前述[15]至[25]中任一项所述的治疗方法，其中，他汀类药物为选自于由普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀以及瑞舒伐他所组成的组的他汀类药物。

[27]如前述[15]至[26]中任一项所述的治疗方法，其中，他汀类药物为匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。

[28]如前述[15]至[27]中任一项所述的治疗方法，其中，他汀类药物为匹伐他汀钙或匹伐他汀钙水合物。

[29](-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合在制备主动脉瘤的治疗用医药组合物中的用途。

[30]如前述[29]所述的用途，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由抑制动脉瘤的破裂、抑制动脉瘤的扩大以及动脉瘤的缩小化所组成的组的至少一种治疗。

[31]如前述[29]或[30]所述的用途，其中，主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤破裂。

[32]如前述[29]或[30]所述的用途，其中，主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤扩大。

[33]如前述[29]至[32]中任一项所述的用途，其用于支架移植物植入术后的主动脉瘤患者。

[34]如前述[29]至[32]中任一项所述的用途，其用于支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者。

[35]如前述[29]至[34]中任一项所述的用途，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

[36]如前述[29]至[35]中任一项所述的用途，其中，治疗用医药组合物含有药学上可接受的载体。

[37]如前述[29]至[36]中任一项所述的用途，其中，他汀类药物为选自于由普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀以及瑞舒伐他汀所组成的组的他汀类药物。

[38]如前述[29]至[37]中任一项所述的用途，其中，他汀类药物为匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。

[39]如前述[29]至[38]中任一项所述的用途，其中，他汀类药物为匹伐他汀钙或匹伐他汀钙水合物。

[40]用于治疗主动脉瘤的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合。

[41]如前述[40]所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由抑制动脉瘤的破裂、抑制动脉瘤的扩大以及动脉瘤的缩小化所组成的组的至少一种治疗。

[42]如前述[40]或[41]所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤的破裂。

[43]如前述[40]或[41]所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，主动脉瘤的治疗为抑制主动脉瘤的扩大。

[44]如前述[40]至[43]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，治疗为针对支架移植物植入术后的主动脉瘤患者的治疗。

[45]如前述[40]至[43]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，治疗为针对支架移植物植入术或主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前的主动脉瘤患者的治疗。

[46]如前述[40]至[45]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

[47]如前述[40]至[46]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，他汀类药物为选自于由普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀以及瑞舒伐他所组成的组的他汀类药物。

[48]如前述[40]至[47]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，他汀类药物为匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。

[49]如前述[40]至[48]中任一项所述的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合，其中，他汀类药物为匹伐他汀钙或匹伐他汀钙水合物。

另外，本发明也涉及以下[A]～[G]中所述的发明。

[A]一种主动脉瘤治疗剂，所述主动脉瘤治疗剂以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物、以及他汀类药物作为有效成分。

[B]如前述[A]所述的治疗剂，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由抑制动脉瘤的破裂、抑制动脉瘤的扩大以及动脉瘤的缩小化所组成的组的至少一种治疗。

[C]一种主动脉瘤破裂抑制剂，所述主动脉瘤破裂抑制剂以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物、以及他汀类药物作为有效成分。

[D]如前述[C]所述的破裂抑制剂，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

[E]如前述[C]或[D]所述的破裂抑制剂，其中，破裂抑制为支架移植物植入术后的破裂抑制。

[F]一种主动脉瘤扩大抑制剂，所述主动脉瘤扩大抑制剂以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物、以及他汀类药物作为有效成分。

[G]如前述[F]所述的扩大抑制剂，其中，主动脉瘤为腹部主动脉瘤。

发明的效果

如后述实施例所示，本发明的化合物1与他汀类药物的联合使用在主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型中显示抑制AAA破裂、改善非破裂存活率。另外，在主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型中AAA动脉瘤直径的扩大得到了抑制。因此，本发明的(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐、或它们的溶剂化物、以及他汀类药物可提供以抑制腹部主动脉瘤破裂和/或抑制腹部主动脉瘤扩大为代表的针对主动脉瘤的新型内科治疗方法。

附图说明

图1为表示从AAA模型创建手术的1周前(术前7日)开始向主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型给予饲料时，动脉瘤直径(AAA最大短径)随天数变化的图，前述饲料是普通饲料、或只将化合物1混合于普通饲料中的饲料、或将化合物1和匹伐他汀钙混合于普通饲料中的饲料。纵轴表示动脉瘤直径，横轴表示AAA诱导处理手术后所经过的天数(POD意为术后天数)。盒形图表示各组的动脉瘤直径的最小值、第一四分位数(first quartile)、中位数、第三四分位数(third quartile)、最大值(mm)。由于测定了各时间点的存活例，供试样品数量(n)会因时间点而异。另外，在术后7天的动脉瘤直径测量之前没有死亡的大鼠，但术后14天死亡的大鼠的动脉瘤直径测量缺失。图中，星号(*)表示在各时间点通过Kruskal-Wallis检验为p<0.05时，进一步在各组之间以Dunn-Bonferroni法确认到p<0.05的显著差异。

图2为表示从AAA模型创建手术的1周前(术前7天)开始向主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型给予饲料时的非破裂存活率的图，前述饲料是普通饲料、只将化合物1混合于普通饲料中的饲料、或将化合物1和匹伐他汀钙混合于普通饲料中的饲料。纵轴表示累积存活(将主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型的诱发处理时间点的存活设为1.0)，横轴为术后经过天数(将诱发处理日设为第0天处理后所经过的天数)，显示了对照组(n＝22)、化合物1组(n＝22)以及联合使用组(n＝10)的存活函数。另外，由于在观察期间确认的不明原因的死亡和28天观察完成所进行的处死并不对应于破裂所致死亡和存活的任一者，因此将其设为终止(×)，并在其后的存活率、破裂率的统计中加以排除。在图2下部的表中，显示供试样品数量为各时间点开始时的存活例。另外，由于在各时间点的动脉瘤直径测定之前存在死亡的供试样品，因此供试样品数量与图1有所不同。

具体实施方式

本发明的化合物1为公知的，可通过前述专利文献1(WO97/12869号)所述的方法或以该方法为基础的方法进行制备。

另外，本发明中也可使用化合物1的盐或其溶剂化物。化合物1的盐和溶剂化物可通过常规的方法进行制备。

本发明化合物1的盐可列举盐及其加成盐，只要是药学上可接受的盐便无特别限制。此类盐可列举例如与碱金属类(钾、钠等)、碱土金属类(镁、钙等)等的碱加成盐。

本发明化合物1的溶剂化物可列举水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。

化合物1或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，因患者的体重、年龄、性别、症状等而异，本领域技术人员可适当进行设定，但通常在成人的情况下，每天给予0.01mg～1000mg、优选5mg～400mg、更优选25mg～200mg的化合物1，优选以1次进行给予或分成2次以上进行给予。

本说明书中的“他汀类药物”为HMG-CoA还原酵素抑制剂，可列举例如普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、或它们的盐、或它们的溶剂化物。优选的他汀类药物可列举匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。另外，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、或它们的盐、或它们的溶剂化物可作为商品获得。

本说明书中的“普伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物”除了包括普伐他汀本身之外，还包括普伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)，以及普伐他汀及其药学上可接受的盐与水和醇等的溶剂化物，它们可使用1种、或将2种以上组合使用。

普伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物优选为普伐他汀钠(化学名：(3R,5R)-3,5-二羟基-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8[-(2S)-2-甲基丁酰氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基}庚酸单钠，Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}heptanoate))。

普伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物为公知的化合物，可通过例如日本特开昭57-2240号公报、美国专利第4346227号说明书等所记载的方法来进行制备。

普伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，例如以普伐他汀钠计算，给予量为每天1mg～160mg、更优选2mg～120mg、特别优选5mg～80mg，优选以1次服用或分成2次以上服用。

本说明书的“辛伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物”除了包括辛伐他汀本身之外，还包括辛伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)，以及辛伐他汀或其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂化物，它们可使用1种、或将2种以上组合使用。

辛伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物优选为辛伐他汀(化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基-2,2-二甲基丁酸酯，(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl-2,2-dimethylbutanoate))。

辛伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物为公知的化合物，可通过例如美国专利第4444784号说明书等所记载的方法进行制备。

辛伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，例如以辛伐他汀的游离形式计算，给予量为每天1mg～160mg、更优选2mg～120mg、特别优选5mg～80mg，优选以1次服用或分成2次以上服用。

本说明书中的“氟伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物”除了包括氟伐他汀本身之外，还包括氟伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)，以及氟伐他汀及其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂化物，它们可使用1种、或将2种以上组合使用。

氟伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物优选为氟伐他汀钠(化学名：(±)-(3RS,5SR,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠，(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate))。

氟伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物为公知的化合物，可通过例如日本特表昭60-500015号公报、美国专利第5354772号说明书等记载的方法进行制备。

氟伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，例如以氟伐他汀的游离形式计算，给予量为每天1mg～160mg、更优选5mg～120mg、特别优选10mg～80mg，优选以1次服用或分成2次以上服用。

本说明书中的“阿托伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物”除了包括阿托伐他汀本身之外，还包括阿托伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)，以及阿托伐他汀及其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂化物，它们可使用1种、或将2种以上组合使用。

阿托伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物优选为阿托伐他汀钙水合物(化学名：(-)-双{(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸单钙]三水合物}，(-)-Monocalciumbis{(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl)-3,5-dihydroxyheptanoate]trihydrate})。

阿托伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物为公知的化合物，可通过例如日本特开平3-58967号公报、美国专利第5273995号说明书等记载的方法进行制备。

阿托伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，例如以阿托伐他汀的游离形式计算，给予量为每天1mg～160mg、更优选2mg～120mg、特别优选5mg～80mg，优选以1次服用或分成2次以上服用。

本说明书中的“匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物”除了包括匹伐他汀本身之外，还包括匹伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)，以及匹伐他汀及其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂化物，它们可使用1种、或将2种以上组合使用。

匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物优选为匹伐他汀的钙盐或其水合物，特别优选为匹伐他汀钙(化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸单钙}，(+)-monocalciumbis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate})或其水合物(特别是五水合物(pentahydrate))。

匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物为公知的化合物，可通过例如日本特开平1-279866号公报、美国专利第5856336号说明书等所记载的方法进行制备。

匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，例如以匹伐他汀钙计算，给予量为每天0.1mg～16mg、更优选0.5mg～8mg、特别优选1mg～4mg，优选以1次服用或分成2次以上服用。

本说明书中的“瑞舒伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物”除了包括瑞舒伐他汀本身之外，还包括瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐(钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐；铵盐等)，以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐与水或醇等的溶剂化物，它们可使用1种、或将2种以上组合使用。

瑞舒伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物优选为瑞舒伐他汀钙(化学名：双((3R,5S,6E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲磺酰基(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-3,5-二羟基庚-6-烯酸单钙)，Monocalcium bis((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate))。

瑞舒伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物为公知的化合物，可通过例如日本特开平5-178841号公报、美国专利第5260440号说明书等所述的方法进行制备。

瑞舒伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物的给予量无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，例如以瑞舒伐他汀类药物的游离形式计算，给予量为每天0.5mg～80mg、更优选1mg～60mg、特别优选2.5mg～40mg，优选以1次服用或分成2次以上服用。

从与化合物1或其盐、或它们的溶剂化物组合时获得优异的主动脉瘤治疗作用的观点来看，他汀类药物特别优选为匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。如由后述实施例可知，通过使用匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物作为他汀类药物与化合物1或其盐、或它们的溶剂化物联合使用，可确认到优异的动脉瘤直径扩大抑制作用。

本发明的腹部主动脉瘤的破裂抑制剂抑制AAA的破裂、进而预防因AAA破裂而导致的死亡。而且，也可应用于抑制包括胸腹部主动脉瘤、胸部主动脉瘤等主动脉瘤的破裂。在主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前、或支架移植物植入术前、或是植入术后的任一情况下，都能作为主动脉瘤的破裂抑制剂使用。在支架移植物植入术前或植入术后的任一情况下，本发明的主动脉瘤治疗用医药组合物都能优选地作为AAA的破裂抑制剂使用。此外，本发明的腹部主动脉瘤治疗用医药组合物的扩大抑制作用抑制AAA的扩大、进而预防由于AAA扩大而破裂所导致的死亡。而且，也可应用于抑制包括胸腹部主动脉瘤、胸部主动脉瘤等的主动脉瘤的扩大。在主动脉瘤切除术(人工血管置换术)前、或支架移植物植入术前、或植入术后的任一情况下，均能作为主动脉瘤扩大抑制剂使用。在支架移植物植入术前或植入术后的任一情况下，本发明的主动脉瘤治疗用医药组合物都能优选地作为AAA的扩大抑制剂使用。

化合物1或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物的组合比率无特别限制，可根据服用者的性别、年龄、症状等进行适当检查来确定，从获得优异的主动脉瘤治疗作用的观点来看，相对于1质量份的以游离形式计算的化合物1，优选组合0.0001质量份～16000质量份的以游离形式计算的他汀类药物，更优选组合0.00125质量份～24质量份的以游离形式计算的他汀类药物，特别优选组合0.005质量份～3.2质量份的以游离形式计算的他汀类药物。特别地，在使用匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物作为他汀类药物的情况下，从获得优异的主动脉瘤治疗作用的观点来看，相对于1质量份的以游离形式计算的化合物1，优选组合0.0001质量份～1600质量份的以游离形式计算的匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物，更优选组合0.00125质量份～1.6质量份的以游离形式计算的匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物，特别优选为组合0.005质量份～0.16质量份的以游离形式计算的匹伐他汀或其盐、或它们的溶剂化物。

对于将化合物1或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物组合而成的主动脉瘤治疗剂，可将作为其成分的化合物1或其盐、或它们的溶剂化物与他汀类药物分别作成各自独立的制剂(例如：作成包含含有化合物1或其盐或它们的溶剂化物的制剂和含有他汀类药物的制剂的组合的单一包装(试剂盒制剂)形式等)，可将此类制剂同时给予或隔一段时间进行给予，也可作成同时含有两种成分的医药制剂(复方制剂(combination drug))来进行给予，从服用简便性的观点来看，优选作成同时含有两种成分的复方制剂。

含有他汀类药物(与化合物1或其盐、或它们的溶剂化物组合来进行给予)的主动脉瘤治疗剂的用法为与化合物1或其盐、或它们的溶剂化物组合来进行使用，例如优选将含有他汀类药物的医药与含有化合物1或其盐、或它们的溶剂化物的医药同时给予或隔一段时间进行给予。

该医药的具体样态可列举例如用于治疗主动脉瘤的医药品，该医药品包含下述的(A)和(B)：

(A)含有他汀类药物的用于治疗主动脉瘤的医药；

(B)对将前述医药与化合物1或其盐、或它们的溶剂化物组合给予进行说明的说明书。

该说明书具体而言可列举例如记载了关于功效/效果和用法/用量等说明事项的所谓的功能说明(附件)、标签(label)等。

而且，含有与他汀类药物组合给予的化合物1或其盐、或它们的溶剂化物的主动脉瘤治疗剂的用法为与他汀类药物组合使用，例如优选将含有化合物1或其盐、或它们的溶剂化物的医药与含有他汀类药物的医药同时给予或隔一段时间进行给予。

该医药的具体样态可列举例如用于治疗主动脉瘤的医药品，该医药品包含下述的(A)和(B)：

(A)含有化合物1或其盐、或它们的溶剂化物的用于治疗主动脉瘤的医药；

(B)对将前述医药与他汀类药物组合给予进行说明的说明书。

该说明书具体而言可列举例如记载了关于功效/效果和用法/用量等说明事项的所谓的功能说明(附件)、标签(label)等。

在本说明书中，医药的具体形式(剂型)并无特别限制，可为固体形式、半固体形式或液体状制剂中的任一种形式，可根据其利用目的等而加以选择。医药的剂型可列举例如日本药典第十七修正版制剂总则等中所记载的剂型。更具体而言，用于口服给予的剂型可列举：片剂(包括例如普通片剂、口腔内崩解型片剂、咀嚼片、泡腾片、分散片、溶解片等)、胶囊剂、颗粒剂(包括例如泡腾颗粒剂等)、散剂等固形制剂；口服胶冻剂等半固体形式制剂；口服液体剂(包括例如酏剂、混悬剂、乳剂、柠檬水剂等)等液体状制剂等。此外，作为用于非口服给予的剂型可列举：注射剂、吸入剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、外用固形剂、外用液体剂、喷雾剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、贴剂等。

从服用的容易性的观点来看，医药的剂型优选为用于口服给予的固形制剂，优选为锭剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。

医药可按照其剂型通过例如日本药典第十七修正版制剂总则等所记载的公知方法进行制备。此种情况下，可在医药中添加制药上可接受的载体(添加剂)。此类添加剂可列举例如赋形剂、黏合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、包膜剂、稀释剂等，但并限于此。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明不受这些实施例的任何限制。

实施例1对主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型的效果

研究了化合物1和匹伐他汀在经手术诱导的大鼠AAA模型中的作用，所述手术将主动脉管壁从周围组织分离，插入导管后，用线将腹部主动脉与导管结扎在一起(非专利文献3)。

此外，在本试验中，按照前述专利文献1所述的方法来制备化合物1，并将其以0.15％混合于普通饲料(FR2，フナバシファーム制造)中来使用。此外，对于匹伐他汀，将匹伐他汀钙以0.003％混合于普通饲料(FR2，フナバシファーム制造)中来使用。

(1)试验动物和饲养环境

实验中使用Sprague-Dawley雄性大鼠(300g-350g：日本SLC)。在室温25℃±1℃下饲养，以自由取用的方式给予食物和水。

(2)创建主动脉管壁低氧诱发大鼠AAA模型

按照非专利文献3所记载的方法进行创建。即，将大鼠的主动脉管壁从周围组织分离，插入聚胺酯导管后，用单丝线将腹部主动脉与塑料导管结扎在一起，通过诱导AAA创建大鼠AAA模型。

(3)群组成和药物给予

将大鼠分成普通饲料给予组(以下称为“对照组”)(n＝22)、混有0.15％的化合物1的混合饲料给予组(以下称为“化合物1组”)(n＝22)以及混有0.15％的化合物1和0.003％的匹伐他汀钙的混合饲料给予组(以下称为“联合使用组”)(n＝10)。从创建AAA模型手术的1周前(术前7天)直至实验结束，对普通饲料或各混合饲料进行自由摄食。

(4)观察和检查方法

直至手术28天后，各组均以超音波测定动脉瘤直径，并比较存活。

此外，将28天后仍存活的动物处死，并分析AAA病理组织。

通过超音波诊断装置(Vevo770，Visual Sonics公司制造)，在手术当天、手术后7天、14天、21天和28天测定AAA最大短径。

(5)结果

图1表示动脉瘤直径的测定结果。

相较于对照组、化合物1组，联合使用组中的动脉瘤直径的扩大得到抑制。特别地，相对于术后第14天的对照组、同样地相对于第21天的对照组和化合物1组、同样地相对于第28天的对照组，联合使用组中的动脉瘤直径的扩大均得到显著地抑制(均为p<0.05)。

接着，图2示出了未破裂存活率的结果。

在从手术当天到手术后第28天的追踪中，相较于对照组，化合物1组和联合使用组的由破裂所致的死亡率更低，即，确认到存活率的改善倾向。另外，在该段期间内，确认到化合物1组中有1只、对照组中有2只、联合使用组有1只为原因不明的死亡例，将其设为终止从后续的存活率、破裂率的统计中排除。通过解剖所确认的剩余的死亡例均为因AAA破裂所致的死亡例。

从以上结果可明了的是，化合物1与他汀类药物的联合使用对于抑制AAA破裂和抑制AAA扩大非常有效，而且可明了的是其作为主动脉瘤的治疗用医药组合物非常有用，特别是作为AAA的破裂抑制剂(AAA破裂的预防药)、AAA的扩大抑制剂(AAA扩大预防药)非常有用。

工业实用性

本发明的化合物1与他汀类药物的联合使用在抑制主动脉瘤破裂和/或抑制主动脉瘤扩大方面有效，可对主动脉瘤进行内科治疗，具有工业实用性。