多孔膜传感器组件

技术领域

本发明在一方面涉及一种用于分析关于一种或多种分析物的复杂流体样本的传感器组件，该传感器组件包括用于容纳复杂流体样本的样本室。根据另一方面，本发明涉及一种传感器组件，用于检测存在于样本室中的复杂流体样本的连续部分中的高分子量成分。根据另一方面，本发明涉及一种传感器组件，其包括布置在样本室中的多孔膜传感器。根据另一方面，本发明涉及一种传感器组件，用于检测存在于包括多孔膜传感器的样本室中的复杂流体样本的连续部分中的高分子量成分。根据另一方面，本发明涉及一种传感器组件，用于检测存在于包括多孔膜传感器的样本室中的复杂流体样本的连续部分中的高分子量成分，并且用于通过布置在样本室中的另外传感器来检测同一复杂流体样本的另外分析物。根据又一方面，至少高分子量成分通过光学探测来检测。

背景技术

检测包含连续和不连续部分的复杂流体中的分析物是具有挑战性但经常遇到的测量问题。通常，测量包括样本制备步骤，包括例如通过过滤、沉降和/或离心的分离，以及随后的检测测量步骤，使用对所讨论的分析物敏感的化学指示反应和/或物理相互作用。在这种情况下，复杂的挑战通常是在不影响测量的情况下制备和呈现用于检测的合适样本，特别是如果可用样本的体积很小，并且如果待分析的流体非常复杂。除此之外，在这种情况下，经常要对同一样本确定多个参数，这就对将用于检测分析物的给定测量与其他参数的测量相结合施加了额外限制。

因此，需要一种高灵敏度、简单且快速的技术，允许选择性检测复杂流体中的分析物，该技术还适于容易地与用于确定同一样本的多个参数的其他测量技术结合。还需要期望的技术来为检测测量提供对分析物的温和分离、提取和/或隔离，即不损害待分析流体的剩余部分。

这种检测技术与各种工业相关，从食品工业、废水处理到制药应用和医疗设备，其中已知技术通常需要大量样本和耗时的分析程序。

这种测量技术应用的一个示例是与体液中分析物的检测有关，例如患者的血液样本。分析物可以是用于体液分析的任何实验室测试参数，其可通过光检测，例如分光光度法。作为血液分析中的一个干扰源，溶血可能影响在血液参数分析仪中确定的许多血液参数的测量。因此，忽略血液样本中的游离血红蛋白水平可能误导不知情的人，并因此基于受影响的血液参数值提供错误的诊断。然而，迄今为止，可靠地确定全血样本的血浆部分中存在的游离血红蛋白水平涉及复杂的过程，需要从细胞成分中分离血浆部分，并随后分析分离的血浆部分。这种过程是耗时的，并且在一次只有非常小的样本可用的情况下，例如在连续监测婴儿血液参数的新生儿护理中，这种过程可能是禁止的。用于测量全血中血浆部分中存在的成分的其他方法包括在微流体装置中通过微滤技术从细胞成分中分离血浆部分，然后在微流体装置中的专用测量中分析血浆部分。例如，Archibong等人最近发表在Sensing and Bio-Sensing Research 3(2015)第1-6页的一篇科学文章公开了一种微型测量室，用于光学分析从全血样本中分离的血浆部分。在这种类型的装置中，微型微流体室附接到光纤的界面。微流体室的底部由多孔膜构成，该多孔膜允许流体和化学化合物在装置内部流动，同时过滤掉不需要的颗粒。接收滤液的微流体室的内部可以通过垂直入射反射几何形状的单根光纤进行光学探测。然而，由于堵塞问题，所公开的装置作为一次性使用比连续和重复使用更有用，因为在测量后完全冲洗样本可能是困难的，或者至少是非常耗时和不可靠的，存在后续样本之间交叉污染的进一步风险。此外，在这种特定类型的装置中，由于压力引起的过滤膜变形导致用于探测滤液的光路改变，所以从光学探测获得定量结果的额外挑战可能出现。

在另一示例中，即在食品工业比如乳制品工业中的应用中，大多数传统的过滤和检测方法包括滤纸、筛子等，用于残留物的视觉检查、光谱测定或细菌计数，具有上述缺点，即需要相对大的样本体积，并且涉及对样本有害的耗时的测量程序，并且与在相同样本上进行的综合多参数测量不相容。在环境技术领域也遇到了类似的挑战，例如废水分析和处理，其中大多数传统的过滤和检测方法包括滤纸、筛子等，用于光谱测定和残留物的细菌计数。

当用于分析例如全血样本时，基于过滤的方法具有多个缺点。过滤装置固有地依赖于至少滤液通过过滤器的孔从样本供给到滤液分析/测量室的流体流动。在通过流动几何结构中，滞留物(这里是红细胞)逐渐堵塞过滤孔。在交叉流动几何结构中，滞留物沿着过滤膜的表面被引导，从而减少但不消除堵塞问题，特别是如果系统打算重复使用(多于10-100样本)。交叉流动几何结构也导致滞留物和过滤装置表面之间的摩擦和剪切相互作用。

在申请人的共同未决国际专利申请WO2017/085162A1、WO2017/085180A1和WO2019/197308A1中公开了解决这些问题的改进的分离和测量技术，这些申请通过引用结合于此。

同样，特别具有挑战性的应用领域是即时(point-of-care)装置中的体液分析。用于分析体液样本中的多种参数的现代即时分析仪，例如用于分析动脉血的分析仪，受到患者安全、用户友好性、在一分钟或以下范围内的短测量时间、可靠性/再现性、定量输出的精度以及符合医疗测量设备的质量管理系统和安全指令等方面的严格要求和限制。根据上述要求和限制，必须在非常少量的样本流体(通常少于100μl，甚至少于50μl)上获得精确和符合要求的结果。因此，大多数先进的即时分析仪系统都是围绕自动化流体处理和测量基础设施设计的，其核心是紧凑的传感器组件。这种传感器组件用于重复使用，并且通常具有由样本室壁限定的样本空间，小型化高精度传感器直接集成在至少一个壁中。这种用于体液的传感器组件的示例例如在欧洲专利说明书EP2147307B1中公开。EP2147307B1的传感器组件包括电化学和光学传感器元件，其特别适合于同时测量体液样本中的多个不同参数，例如血液参数。因此，期望满足上述对复杂流体中分析物的高灵敏度、简单和选择性检测的需求的新测量技术应该适合于与这样的传感器组件集成，该传感器组件具有毫米范围内的样本通道宽度和亚毫米范围内的样本通道高度。

在申请人的上述申请WO2019197308A1中描述了一种用于通过光学探测来检测流体样本中的分析物的装置，其中多孔传感器元件布置在包括用于保持流体样本的样本室的室壁中。传感器表面具有开放的孔，并且面向样本室以接触流体样本，并且通过扩散在孔中接收来自复杂流体样本的至少连续部分的分析物。

本发明的一个优点在于，当操作用于检测复杂流体中的分析物的多孔膜装置时，所获得的测量的准确性、可再现性和可靠性可能会受到所讨论的分析物从复杂流体样本到多孔膜的孔中的扩散传输的强烈影响，其中通过光学探测进行实际测量。

因此，仍需要具有快速可靠响应的用于检测流体中的分析物的改进的装置和方法，其能够以小型化的方式实现，这将有助于集成在用于体液的自动化即时分析仪系统中。更一般地，仍需要一种具有快速可靠响应的用于检测复杂流体比如全血样本的一部分中的物质的改进的装置和方法，其适于小型化和集成在流体分析仪系统中，特别是用于对同一流体样本进行多参数测量的分析仪系统中。

因此，根据一方面，本发明的目的是提供一种改进的检测装置和/或方法，其克服了用于特定检测复杂流体的连续部分中的分析物的已知装置、传感器、系统和/或方法的至少一些缺点，例如用于检测全血样本的血浆部分中的分析物。根据另一方面，本发明的目的是提供这样一种检测装置，其可以小型化以便与传感器组件集成。

发明内容

根据一方面，本发明涉及一种用于分析复杂流体样本的传感器组件，该传感器组件包括：用于容纳复杂流体样本的样本室，该样本室由室壁限定并具有入口和出口，该入口和出口限定从入口朝向出口的流动方向，用于样本室中的流体处理；其中，样本室包括第一样本空间和第二样本空间，第二样本空间包括用于检测分析物的多孔膜传感器元件；多孔膜传感器元件包括多孔膜，该多孔膜具有前侧，限定用于接触流体样本的传感器表面，传感器表面面向第二样本空间，多孔膜包括从传感器表面的相应开口延伸到多孔膜中的死端孔，其中该孔关于分析物配置用于与第二样本空间扩散流体连通；其中，样本室进一步包括流动扰动元件，布置在第二样本空间的上游于第一样本空间和第二样本空间之间。

在即时测量系统(在本领域中也称为“床旁”系统)和类似的实验室环境中，血液气体分析通常由用户例如护士进行，他们可能不是在使用血气分析仪方面受过训练的用户。特别地，已经发现，在将血液样本抽吸到血气分析仪中时，用户将诸如注射器或毛细管的手持血液样本容器正确放置在血气分析仪的入口结构处是具有挑战性的方面。血液样本容器相对于入口结构的不正确定位或对准不仅会导致用户日常工作流程中的干扰延迟和/或挫折，而且甚至会导致血液样本的丢失或血气分析仪或其周围环境的污染。

根据本发明的具体方面，提出了根据这里的任何实施例的系统/方法的使用，用于对体液中特别是全血样本中的分析物参数进行即时(POC)测量。

在本领域中，POC测量也被称为“床旁”测量。在本上下文中，术语“即时测量”应被理解为是指在非常接近患者的地方进行的测量，即不在实验室中进行的测量。因此，根据该实施例，血气分析仪的用户在患者附近(例如在容纳患者病床的病房或病室中，或者在同一医院部门的附近房间中)对手持式血液样本容器中的全血样本进行测量，血液样本取自患者。在这种使用中，用户的专业水平经常从新手到有经验者变化，因此在这种环境中，血气分析仪基于传感器输入自动输出与每个单独用户的技能相匹配的指令的能力是特别有益的。

传感器组件可用于分析包括连续部分和不连续部分的复杂流体，特别是用于选择性地检测复杂流体的连续部分中的分析物。传感器组件特别适用于小型化和/或集成在用于测量多个分析物参数的流体分析仪机构中，例如在现代动脉血液分析仪中。

这里使用的术语“复杂流体”是指具有连续部分和不连续部分的流体，例如液体部分和颗粒部分。通常，分析物是复杂流体样本的连续部分中的成分。因此，待分析流体至少包含包括分析物的连续部分。待分析流体还可以包含不连续部分，即颗粒部分。颗粒部分可包括例如固体颗粒、碎片和其他污染物、生物细胞(比如红细胞)或微生物、液滴、气泡及其组合。待分析流体可以是全血样本、全血的血浆部分、脊髓液、尿、胸膜、腹水、废水、用于任何种类注射的预先制备的流体、具有可通过光学探测(例如光谱)检测的组分的流体，或者气体，比如空气、含二氧化碳的气体、含一氧化碳的气体。

分析物可以是可通过合适的探测技术检测的任何物质，例如光学探测，如下文进一步详述。例如，分析物可以是可存在于待分析流体的连续相中的分子子集。例如，当分析全血样本时，分析物可以是特定药物，并且测量可以用于确定血浆相中的药物含量，例如确定药物摄取并相应地调整药物的剂量。在分析全血样本的另一示例中，分析物可以是用于确定溶血程度的胆红素。在分析全血样本的另一示例中，分析物可以是二氧化碳。

术语“流体”指的是包括复杂流体的液体和/或气体，该复杂流体包括连续相和不连续相，例如颗粒相。使用本发明的实施例分析的相关流体的示例包括但不限于体液，特别是全血样本、全血的血浆部分、脊髓液、尿、胸膜、腹水。相关流体的其他示例包括废水、用于任何种类注射的预先制备的流体、具有可通过光谱检测的组分的流体，或者气体，例如空气、含二氧化碳的气体、含一氧化碳的气体。术语“样本”是指用本发明的多孔膜进行分析时使用或需要的那部分流体。

术语“全血”是指由血浆和细胞成分构成的血液。血浆约占体积的50％-60％，细胞成分约占体积的40％-50％。细胞成分是红细胞(红血球)、白细胞(白血球)和凝血细胞(血小板)。优选地，术语“全血”指人类受试者的全血，但也可以指动物的全血。红细胞约占所有血细胞总数的90％-99％。在未变形状态下，它们的形状为直径约为7μm、厚度约为2μm的双凹圆盘。红细胞非常柔韧，这使它们能够通过非常狭窄的毛细管，使其直径降至约1.5μm。红细胞的一个核心成分是血红蛋白，它结合氧以运输到组织，然后释放氧并结合二氧化碳以输送到肺部作为废物。血红蛋白是红细胞呈红色的原因，因此也是血液呈红色的原因。白细胞占所有血细胞总数的不到1％。它们具有约6至约20μm的直径。白细胞参与身体的免疫系统，例如对抗细菌或病毒入侵。血小板是最小的血细胞，其长度为约2至约4μm，厚度为约0.9至约1.3μm。它们是含有酶和对凝血重要的其他物质的细胞碎片。特别是，它们形成有助于密封血管中的裂缝的临时血小板栓塞。

术语“血液血浆”或“血浆”是指血液和淋巴液的液体部分，约占血液体积的一半(例如约50％-60％体积)。血浆缺乏细胞。它包含所有的凝血因子，特别是纤维蛋白原，并且包含约90％-95％体积的水。血浆成分包括电解质、脂质代谢物质、例如用于感染或肿瘤的标记物、酶、底物、蛋白质和其他分子成分。

术语“废水”是指已经使用过的水，例如用于洗涤、冲洗或在制造过程中使用过的水，因此包含废物和/或颗粒，因此不适合饮用和制备食物。

样本室形成为从入口延伸到出口的通道，并且包括第一样本空间和第二样本空间，它们通过流动扰动元件彼此分开。从入口到出口的方向看，第一样本空间布置在流动扰动元件的上游于流动扰动元件和入口之间，第二样本空间布置在流动扰动元件的下游。在所有实施例中，流动扰动元件适于在第二样本空间的上游引起样本与其自身的混合。因此，可以在第二样本空间中制备原始样本，而与样本室中流体处理期间其上游的流动历史无关。通过在第二样本空间中呈现原始样本，可以确保与多孔传感器元件的传感器表面相邻的流体样本的界面层中的分析物浓度代表整个流体样本。因此，可以从从界面层提取到多孔膜的孔中的子样本中获得可靠且可再现的参数测量。

在一些实施例中，流动扰动元件可以配置成在从入口到出口的方向上流过样本室的流体中强制流动状态的转变，例如从层流到湍流或类似的扰动流动状态。

在一些实施例中，流动扰动元件配置成强制流动状态的转变，以便引起在从入口到出口的方向上流过样本室的流体样本的层流搅拌。同样在这里，流动扰动元件使得流体能够在样本室的第一样本空间的下游和同一样本室的第二样本空间的至少上游与其自身混合。然而，在这些实施例中，流动扰动元件现在配置成对于在至少要测量的复杂流体样本的流体处理期间施加的典型流速，在整个样本室中保持层流状态。传感器组件的该实施例特别适用于全血样本的测量，包括患者溶血的测量。因此，可以避免对全血样本的颗粒相施加过大的剪切力，否则会导致不希望的溶血，使溶血测量无效。通过配置流动扰动元件，使得引起的流动扰动引起层流混合，可以确保在第二样本空间中的传感器表面的界面处也呈现用于测量的代表性样本，与在样本室填充期间通过第二样本空间上游的第一样本空间的流动历史无关，而没有在样本室中的流体处理期间由流体样本内的过度剪切力损坏待分析的流体样本的风险。

有利地，流动扰动元件可以布置在连接第一样本空间和第二样本空间的供给通道的上游端中或上游端处。有利地，布置在这种供给通道的上游端中或上游端处的流动扰动元件配置成强制流动模式转变，例如从从第一样本空间接收的层流转变成湍流或其下游的类似扰动流动模式。更具体地，在一些实施例中，流动扰动元件适于至少在连接第一样本空间和第二样本空间的供给通道内，在从入口到出口的方向上引起流过样本室的流体的搅拌。因此，流动扰动元件使得流体能够在已经通过第一样本空间之后并且至少在进入第二样本空间之前与其自身混合。因此，增加了在第二样本空间中的多孔膜传感器表面可靠呈现代表性流体样本界面的可能性。

有利地，通过样本室的流体处理流中的流动扰动是局部的，并且在第二样本空间的上游(可能紧邻上游)。因此，流动扰动元件配置成引起局部流动扰动，并且在一些实施例中，搅动流过第二样本空间上游(可能紧邻上游)的流体，同时第二样本空间中用于流体处理的流动状态也是层流。

操作传感器组件通常包括以下步骤：通过使一定量的流体从入口经过样本室流到出口来用流体填充样本室，当填充完成时停止流动，以及因此对样本室中存在的流体样本进行测量。

通过扩散将分析物从流体样本中提取到多孔膜中。应用合适的探测机制，例如下面描述的光学探测，然后可以检测分析物。这里使用的术语“检测”被认为包括给定分析物的存在的单纯定性检测和/或定量测量，例如用于确定复杂流体样本中分析物浓度的测量。多孔膜的孔与样本室扩散流体连通。孔相对于分析物配置，用于孔中的流体和样本室的第二样本空间中的流体样本之间的扩散流体连通。因此，孔配置用于通过扩散传输将分析物与样本室中复杂流体样本的连续部分交换，同时防止复杂流体样本的不连续相的大得多的颗粒进入孔。

如上所述，操作用于对根据本发明实施例的样本组件中的给定流体样本执行测量的测量装置通常包括流体处理步骤，例如冲洗步骤，即使冲洗流体沿从入口到出口的流动方向流过样本室，以便从样本室移除任何先前存在的流体样本和任何污染物，例如源自先前存在的流体样本的污染物。此外，使用传感器组件操作测量装置通常包括通过对样本室中存在的校准流体进行测量来校准装置的步骤。因此，样本组件的操作包括频繁的流体处理操作，例如通过使不同的流体沿从入口到出口的流动方向流过样本室来填充、排出和再填充样本室。

最优选地，第一和/或第二样本空间配置用于在传感器组件中的流体处理期间的层流。为了实现可靠的和可再现的流体置换性能，通常需要层流通过样本室来检测一种或多种分析物。因此，还希望在传感器组件中流体处理期间保持层流状态。然而，与此相反，流动扰动元件在第二样本空间的紧邻上游引起流体样本与其自身的混合。优选地，流动扰动局限于第一和第二样本空间之间的样本室的一部分，即第一样本空间的下游和第二样本空间的上游。此外，在第一样本空间中的传感器组件中的流体处理期间，优选保持层流状态，同时在第一样本空间下游的流动扰动元件处保持流动扰动。此外，在第二样本空间中的传感器组件中的流体处理期间，层流状态优选地也被保持，同时保持在第二样本空间上游的流动扰动元件处的局部流动扰动。

通过在第一样本空间和第二样本空间之间提供布置在第二样本空间上游的流动扰动元件，越来越多地减少或者甚至避免源自接触第二样本空间中多孔膜传感器表面的流体样本的边界层的不规则损耗测量伪影。例如，在靠近通道壁的非常薄的边界层中的流体样本的边界层损耗和交叉污染的影响，例如由于粘附到室壁和/或面向第二样本空间的多孔膜传感器表面的部分上的先前存在的流体的微小残余物，可以由此减少或甚至消除。

此外，根据传感器组件的一些实施例，多孔膜传感器元件配置用于检测高分子量分析物。

在本申请的上下文中，术语“高分子量”是指分子量为10000Da或以上，比如30000Da或以上，或比如50000Da或以上。检测复杂流体的连续部分中的高分子量分析物的示例是检测全血样本中的溶血。

本发明的特别优点是实现了当分析复杂流体样本中存在于复杂流体的连续部分中的高分子量成分时，靠近包括传感器表面的室壁的扩散传输是特别重要的。不受理论的束缚，当分析复杂流体中的高分子量成分时，这种令人惊讶的测量灵敏度的一个原因可能在于“迷宫效应”,该“迷宫效应”阻止连续部分中的这种高分子量成分通过由不连续部分的大颗粒形成的“迷宫”向室壁扩散。由于这种迷宫效应，高分子量成分通过不连续相颗粒的扩散率可以降低到这样的程度，使得多孔膜中用于分析的分析物基本从接触传感器表面的连续部分的边界层中抽出，因为不连续部分可以有效地阻止分析物从远离传感器表面的复杂流体样本的较深区域向传感器表面扩散进入孔中。

通过在第二样本空间的上游提供流动扰动元件，即使不能消除这个问题，也至少减少了这个问题。借助于流动扰动元件，复杂流体样本在第二样本空间的紧邻上游被搅动，并且提供了在用于接触多孔膜传感器表面的边界层中具有代表性浓度的高分子量分析物的复杂流体样本。不受理论的束缚，这可能归因于在复杂流体样本的连续部分的非常薄的边界层中高分子量分析物成分的表观扩散损耗的减少，否则可能会发生，这是由于先前存在的流体样本、冲洗流体和/或校准流体的微小残余物从入口一直粘附到第二样本空间上游的室壁上。当分析复杂流体的连续部分中的高分子量成分时，这导致更可靠和可重复的测量。

此外，根据传感器组件的一些实施例，第一样本空间包括用于检测相应另外分析物的一个或多个另外传感器元件。因此，传感器组件适于同时分析多种分析物，包括可由第二样本室中的多孔膜传感器元件检测的分析物和可由布置在第一样本空间中的一个或多个另外传感器元件检测的另外分析物。通过在流动扰动元件上游的第一样本空间中布置另外传感器元件，这是在不干扰由布置在流动扰动元件下游的第二样本空间中的多孔膜传感器元件检测的分析物的测量质量的情况下实现的。

此外，根据传感器组件的一些实施例，流动扰动元件形成为样本室几何形状的突变。例如，流动扰动元件配置成通过从入口到出口穿过样本室的流动方向的突变来引起流动扰动。根据一些实施例，样本室可以是从入口延伸到出口的通道，包括尖角弯曲，其中第二样本空间布置在尖角弯曲的下游。根据有利实施例，如果弯曲之后的通道的中心线的曲率半径小于弯曲处的通道的宽度，则弯曲可被认为是尖角弯曲。根据有利实施例，如果在沿着从入口到出口的样本室的主方向的方向上的最小曲率半径小于弯曲处的通道的宽度，则弯曲也可被认为是锐角弯曲。在通道方向上的尖角弯曲或类似的突变具有优于其他流动扰动元件的优点，即可以更容易地避免流动扰动元件尾流中的死区。这种死区是不希望的，因为它们可能吸引气泡、液滴和难以冲洗掉的类似回忆(reminiscent)污染物，并且可能污染随后的样本，从而破坏对这种随后的样本进行的测量。

此外，根据传感器组件的一些实施例，流动扰动元件形成为将第二样本空间的供给通道连接到第一样本空间的下游端的连接喷嘴。因此，可以实现通道方向突变的有效和简单的实现。

此外，根据传感器组件的一些实施例，流动扰动元件形成为相对于形成第一样本空间的样本通道的主轴线成一定角度布置的连接喷嘴，其中该角度为相对于所述主轴线至少30度、至少40度、至少50度、至少70度或通常约90度。因此，可以实现通道方向突变的进一步有效和简单的实现。

此外，根据传感器组件的一些实施例，流动扰动元件紧邻第二样本空间的上游，与第二样本空间的进入孔口相距至少0.3mm、0.5mm、1mm和/或至多3mm、至多5mm或至多10mm的距离。由此，在第二样本空间上游的紧邻处实现了流动扰动。有利地，根据一些实施例，第一样本空间形成为通道，该通道具有顶壁、底壁和连接顶壁和底壁的侧壁，从而从垂直于第一样本空间从入口到出口的主方向的剖面看，限定了基本矩形的横截面。有利地，从平行于顶壁和底壁的横向方向看，第一样本空间的矩形横截面的宽度在几毫米的范围内，例如至多10mm、至多5mm或至多3mm，且至少1mm或至少2mm，例如约2.4mm；以及在垂直于顶壁和底壁的方向上观察的亚毫米范围的高度，例如小于1mm、小于0.8mm，且小于0.5mm、至少0.1mm、或至少0.2mm、或至少0.3mm，例如约0.4mm。此外，有利地，流动扰动元件是在第一样本空间的下游端形成T形接头或L形接头的喷嘴。优选地，喷嘴在其下游端连接到第一样本空间的顶壁和底壁之一。

此外，根据传感器组件的一些实施例，传感器表面是平面的。

此外，根据传感器组件的一些实施例，传感器表面布置成平行于从入口到出口的流动方向，用于在样本室的第二样本空间中的流体处理。因此，实现了传感器表面与样本表面的有效接触。此外，实现了在流体处理操作期间接触传感器表面的流体的平滑和有效的替换。此外，由此可以减少交叉污染。

此外，根据传感器组件的一些实施例，第二样本空间具有由顶壁、与顶壁相对的底壁以及连接顶壁和底壁的周壁限定的圆柱形形状；其中供给孔口布置在第二样本空间的上游端，即如在朝向流动扰动、朝向第一样本室和朝向入口的方向上所见；并且其中排放孔布置在其下游端，即从朝向出口的方向所见。优选地，多孔膜传感器元件布置在顶壁中。根据一些实施例，如在平行于传感器表面的剖面中所见，圆柱形可以具有圆形横截面或椭圆形横截面。

此外，根据传感器组件的一些实施例，供给孔口和排放孔口布置在周壁中。优选地，供给孔口和排放孔口彼此相对布置。因此，当执行流体处理操作时，实现了流过第二样本空间的简单流动模式。因此，实现了在流体处理操作期间接触传感器表面的流体的进一步平滑和有效的替换。此外，由此可以减少交叉污染。

此外，根据传感器组件的一些实施例，从顶壁到底壁的方向看，第二样本空间的高度小于第二样本空间的横向尺寸的一半，或小于三分之一，或小于五分之一，或甚至小于十分之一。因此，在不损害在多孔膜传感器元件中执行的测量的质量的情况下，需要更小体积的流体样本。该特征进一步受益于本发明的观点，即多孔膜传感器元件中的测量依赖于分析物与接触传感器表面的复杂流体样本的相对薄的边界层的扩散交换，特别是关于高分子量分析物。

此外，根据传感器组件的一些实施例，与第二样本空间的周边部分相比，底壁是弯曲的，以减小第二样本空间的中心部分中底壁与顶壁的距离。优选地，多孔膜传感器元件布置在顶壁中。优选地，在该实施例中，多孔膜传感器元件是平面的。底壁可以弯曲成至少沿着从供给孔口到排放孔口的方向朝着顶壁凸出，使得底壁在中心部分比在供给/排放孔口更靠近顶壁。优选地，凸出是逐渐的，以避免在样本室中存在的不同流体(例如冲洗/校准

此外，根据传感器组件的一些实施例，多孔膜传感器元件配置用于通过光学探测来检测分析物。由此提供了高度灵敏的探测机制。

术语“光学”和“光”以及相关术语通常指可见、红外和紫外光谱范围内的电磁辐射：术语“可见”通常指波长在400nm-700nm范围内的电磁辐射；术语“红外”泛指波长在700nm-1mm范围内的电磁辐射，典型的子范围为“近红外”约700nm-3μm、“中红外”3μm-50μm、“远红外”50μm-1mm；术语“紫外”或“UV”泛指波长在10nm-400nm范围内的电磁辐射，典型的子范围为“近紫外”300nm-400nm、“中紫外”200nm-300nm、“远紫外”122nm-200nm。技术人员将理解，对于给定的传感器元件，特别是对于给定的半透明膜材料，所提及的光谱范围的有用性将取决于光谱范围和用于通过这些材料传播输入和输出光的材料的兼容性。

此外，根据传感器组件的一些实施例，多孔膜是半透明膜，其中多孔膜传感器还包括：布置在半透明膜的前侧的反射层；连接到半透明膜的后侧的光学输入端口，该后侧背离前侧，光学输入端口适于通过后侧将探测光供给到半透明膜的探测区域；以及连接到半透明膜后侧的光输出端口，该光输出端口适于通过后侧收集来自半透明膜的光学响应；

术语“半透明”是指材料允许光通过的特性。术语“透明”是指材料允许光穿过材料而不被散射的特性。术语“透明”因此被认为是术语“半透明”的子集。

光学输入端口配置用于将探测光通过后侧供给到半透明膜中。光输出端口配置用于通过后侧收集对来自半透明膜的探测光的光学响应。通过注入探测光和从半透明膜的后侧收集光学响应，实现了紧凑的设计，允许将传感器元件集成在具有非常小的样本室的小型化样本组件中，该样本室设计用于分析非常少量的样本流体。

半透明膜的后侧通常平行于前侧；可以在后侧施加额外的透明背衬，以便从后侧为加强/增强半透明膜提供机械支撑；背衬可以是填充半透明膜和传感器元件的其他光学部件(例如输入端口和/或输出端口)之间的空隙的透明填料。传感器元件通常一起保持在机械安装件中，例如在传感器元件外壳中。半透明膜的后侧和任何其他光学部件之间的任何空隙可以用透明填充部件填充。优选地，根据一些实施例，透明填料与半透明膜的折射率匹配在公差范围内，例如在5％以内，优选在2％以内，最优选在1％以内。

如上所述，多孔膜传感器元件具有用于接触待分析流体的传感器表面。传感器表面形成在半透明膜的前侧，反射层施加到前侧。半透明膜包含从前侧延伸穿过反射层进入半透明膜的小孔，优选死端孔。每个小孔具有开口，通过该开口它可以与半透明膜前侧的流体空间连通。因此，孔穿透反射层，以允许孔和流体空间之间的流体连通。这些孔从前侧的相应开口沿着朝向后侧的方向延伸到半透明膜中。孔优选为“死端”，意味着孔终止于半透明膜内。死端孔不会一直穿过半透明膜到达后侧或膜内的任何公共储器或接收器。这些孔仅与半透明膜前侧的流体空间流体连通。注意，在一些实施例中，死端孔可以是交叉的，并且至少一些孔可以因此彼此连接，形成X形、Y形、V形或类似的互连形状。这种配置同样被认为是死端，因为孔仅从前侧被填充，并且在操作中没有显著的净质量传输通过孔，即使它们彼此交叉。

半透明膜可以由其中制造有孔的透明聚合物膜制成，使用例如在共同未决的国际专利申请WO2017/085162A1和WO2017/085180A1中公开的所谓径迹蚀刻技术，这些申请通过引用结合于此。

孔形成小瓶/试管，用于选择性地接收来自流体的第一部分的分析物，特别是通过扩散/扩散传输，而有效地防止颗粒部分进入孔。这些小瓶/试管至少放置在探测区域中，用于探测光与分析物的有效相互作用。孔的开口的尺寸使得待分析流体的微粒部分保持在孔的外面，同时允许来自另一部分(例如连续部分)的分析物通过孔进入半透明膜，使得从输入端口注入的探测光可以与分析物相互作用，从而通过光学探测检测分析物。通过适当地确定前侧孔的开口尺寸，可以防止例如传感器表面上的全血样本的红细胞进入孔，同时允许全血样本的血浆部分中的相关成分进入孔，其中相关成分是全血样本的血浆部分中存在的物质(或者更一般地，流体样本的相关部分中存在的物质),并且其将使用传感器进行测量/检测。

通过这种配置，实现了从复杂流体中温和地提取少量但有代表性的分析物部分，并以高度重叠在探测区域中有效地暴露于探测光。这种分离是以特别简单和快速的方式实现的，因为探测区域直接布置在半透明膜的表面上，孔直接穿透半透明膜，并且从它们在传感器表面的相应开口到探测位置的距离相对较短，因此有助于样本的特别快速的扩散交换。

孔的典型横截面尺寸在低至约100nm的微米和亚微米范围内。分析物进出孔的传输是通过扩散实现的。为了有效操作，孔填充有预充流体，该预充流体优选在预充步骤中填充到孔中，例如在执行第一检测测量之前。预充流体不会影响待分析流体。因此，预充流体必须与待分析流体相容。有利地，预充流体可以是冲洗流体，比如含水缓冲溶液，其也可以用于在填充、排空和重新填充过程中冲洗样本室，以替换待分析流体的样本。冲洗流体也可以是参考流体或校准流体。

有利地，根据一些实施例，孔填充有液体。用已知液体填充孔允许仅通过扩散将代表待分析流体中相关成分的子样本提取到孔中。这提供了分析物经由孔进出光学探测区域的快速、有效和良好控制的交换。有利地，根据一些实施例，液体是水溶液。这对于水溶性分析物的检测特别有用。可替代地，可以设想，孔填充有非水性液体，这例如在待分析流体也是非水性液体时特别有用。

在操作中，半透明膜的前侧可以与例如全血样本或流体接触。半透明膜中的小孔通过前侧的开口与全血样本或流体连通。孔开口的尺寸设计成选择性地提取全血样本的血浆相的子样本，或者提取包括分析物的流体的子样本。没有红细胞可以通过半透明膜前侧的开口进入孔隙。任何大于孔径的物质都不能进入孔，这排除了例如流体中包含的任何碎片。如上所述，孔优选是死端的，仅与半透明膜的前侧连通，即子样本被提取用于孔内的光学探测，并且在测量之后通过半透明膜前侧中的相同开口再次排出。子样本体积对应于孔的总内部体积。没有任何滤液通过含孔层进行过滤和净质量传输—既没有进入任何普通的滤液接收器，也没有到达任何滤液出口。然后，将仅对包含在孔中的子样本进行光学检测。反射层将半透明膜中的光学探测区域与包含全血样本或流体的流体空间光学分离。通过将探测区域与流体空间光学分离，可以有效地抑制全血样本的完整红细胞或流体中的碎片对探测信号的任何贡献。因此，测量特定于流体中分析物的含量。

具有相关成分的代表性含量的小子样可以任何合适的方式转移到孔中。小的死端孔允许借助于毛细管力和/或扩散通过前侧中的开口从全血样本或流体中非常有效和快速地提取用于光学探测的子样本。在典型的操作模式中，在使半透明膜的前侧与待分析的全血样本或流体接触之前，用冲洗流体接触该前侧表面。因此，用与全血样本或流体相容的液体预填充孔，特别是如果流体是全血，则用与血浆相相容的液体预填充孔，例如在血液分析仪中通常用于冲洗、校准和/或质量控制目的的水溶液。用于例如全血分析仪系统中清洗的典型冲洗液可以用作这种液体。冲洗液是包含浓度对应于人血浆的K

子样本体积对应于孔的总内部体积。在测量过程中，没有任何滤液通过含孔层进行过滤和净质量传输—既没有进入任何普通的滤液接收器，也没有进入任何滤液出口。然后仅在孔中包含的子样本上进行光学检测。将输入光限制到半透明膜在光学上将光学探测与包含全血样本或流体的流体空间分开。通过将光学探测与流体空间光学分离，可以有效地抑制全血样本的完整红细胞或流体中的碎片对探测信号的贡献。因此，测量特定于流体中分析物的含量。

可以方便地从半透明膜的后侧，或者更一般地，从反射层面向半透明膜的一侧光学探测孔的内容，其中前侧的反射层将包括孔的光学探测区域与接触半透明膜前侧的流体光学分离。反射层适于反射从半透明膜后侧的方向到达反射层的光，从而防止探测光到达半透明膜前侧的流体并与之相互作用。因此，仅在孔内的子样本上选择性地执行光学探测。

此外，根据一些实施例，传感器组件还包括连接到光学输入端口的光源，其中光源配置用于发射探测辐射。此外，根据一些实施例，传感器组件还包括连接到光学输出端口的检测器，其中检测器配置用于检测响应于光源通过输入端口对探测区域的照射而从探测区域发出的光，并且其中检测器适于产生代表检测到的光的信号。光源可以是在孔中的分析物吸收光的区域中传输光的任何光源，或者以其他方式提供光刺激响应以使系统工作。由于它们在尺寸、重量、效率等方面的特性，对于旨在小型化和/或集成在组件中的实施例，发光二极管是优选的。检测器可以是任何光学检测装置，其适于检测从光学输出端口接收的光学响应，并适于分析该光学响应以产生指示待检测分析物的输出信号。有利地，根据一实施例，检测器可以包括分光光度计，并且光学探测装置配置用于对从探测区域发出的光进行分光光度分析。这允许解析从探测区域中的子样本发出的光中的一种或多种相关成分的光谱特征。出于小型化和紧凑性的目的，例如在即时装置的情况下，检测器可以包括能够检测整个光谱中的吸收的光电二极管或分光计。可替代地，可以使用阵列或二极管，其中每个二极管发射不同波长的光，并且光电二极管用作检测器。二极管可被多路复用以在不同的时间间隔发光。然后，通过将二极管在该特定时间间隔内发出的光与光电二极管检测到的光进行比较来找到吸收。

以下实施例公开了用于确定孔尺寸的有利规则和范围，特别是用于光学探测体液情况下的传感器元件中。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔的开口的横截面尺寸为约1μm或更小，约800nm或更小，优选约500nm或更小，或者甚至约400nm或更小。孔开口的横截面尺寸优选适应于平衡尺寸选择性(较小的孔开口直径)和子样本/分析物的快速交换(较大的孔开口直径)—这取决于应用。例如，给定值对于体液的分析特别有用，例如在血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔的开口的横截面尺寸至少为200nm。孔开口的横截面尺寸优选适应于平衡尺寸选择性(较小的孔开口直径)和子样本/分析物的快速交换(较大的孔开口直径)—这取决于应用。举例来说，所述范围的值特别适用于体液的分析，例如在血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔在沿着孔的轴向方向上的长度小于100μm，小于50μm，并且优选地小于30μm。孔的长度优选地被调整，以便平衡提供用于与探测区域中的光学探测场相互作用的增加的样本体积(更长的孔长度)和样本/分析物的快速交换(更短的孔长度)的期望—这取决于应用。给定值对于分析体液特别有用，例如在全血样本的血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔在沿着孔的轴向方向上的长度为至少1μm、至少2μm、至少5μm，并且优选地为至少10μm。孔的长度优选地被调整，以便平衡提供用于与探测区域中的光学探测场相互作用的增加的样本体积(更长的孔长度)和样本/分析物的快速交换(更短的孔长度)的期望—这取决于应用。给定值对于分析体液特别有用，例如在全血样本的血浆部分中含有分析物的全血。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔是直的。直形孔有助于通过孔的长度进行有效传输，从而实现快速的子样本/分析物交换。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔是通过将半透明膜暴露于定向离子轰击并随后进行化学蚀刻而形成的径迹蚀刻孔。径迹蚀刻特别适合于形成例如上述尺寸的直形窄而深的孔。这些孔可以由例如单向离子轰击暴露产生的单向排列形成。可替代地，通过从不同方向提供多方向离子轰击暴露，可以多方向排列形成孔。因此，在执行蚀刻步骤之前，孔排列可以例如通过一次或多次定向离子轰击曝光来产生/限定。

合适的半透明膜可以由例如具有所谓的径迹蚀刻孔的透明聚合物膜制成，类似于可从IT4IP公司(IT4IP S.A./avenue Jean-Etienne Lenoir 1/1348Louvain-la-Neuve/Belgium)获得的那些，其中修改是孔在一端封闭。膜中的贯通孔可被封闭，例如通过将背板层压到多孔膜的后侧，或者通过使离子减速，使得离子轰击径迹且因此沿着这些径迹蚀刻的孔停止在透明聚合物膜内，以形成死端孔。该膜通常由刚性透明元件支撑，以为半透明膜提供足够的机械强度。

半透明膜应该优选由不吸收光的材料制成，同时应该能够例如通过对材料进行径迹蚀刻而在材料中产生死端孔。适用于此的材料例如是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET或PETE)或PET的类似物(聚对苯二甲酸乙二醇酯聚酯(PETP或PET-P))或聚碳酸酯(PC)。半透明膜可以包括例如聚乙二醇(PEG)的亲水涂层，以增加向孔中的扩散。可以选择亲水涂层，以便为传感器元件的特定操作模式配置传感器元件。在一些操作模式中，一旦使用，传感器元件将永远不会变干，因此它只需要在启动时是亲水的。对于传感器元件的其他操作模式，施加涂层，该涂层在传感器元件的整个寿命期间永久保持亲水性。这允许一操作模式：允许传感器元件在后续使用之间变干，但仍保持从存在于传感器表面的液体样本中快速提取子样本。因此，即使允许传感器元件在使用之间变干，也可以实现从传感器表面与液体样本接触到获得光学探测结果的快速测量周转。

有利地，根据传感器元件的一些实施例，至少在探测区域内，包括孔的半透明膜的给定体积的孔隙率在50体积％和5体积％之间、在30体积％和10体积％之间或者约15体积％。孔隙率可以用在半透明膜中由孔产生的空隙的体积即孔体积来表征，其中孔体积是指被孔穿透的半透明膜的体积。该体积在这里被定义为分布有孔的前侧区域和在垂直于传感器表面的竖直方向上观察时通过孔穿透半透明膜的最大深度移动到半透明膜中的相同平行区域之间的体积。

除此之外，孔隙率还可以用积分孔体积来表征，积分孔体积等于可用于光学探测的子样本体积。孔体积可以方便地表示为等效孔体积深度DELTA，它是指孔开口分布于其上的相应前侧面积的孔体积。因此，半透明膜的孔隙率可以转换成如下的等效孔体积深度DELTA。在给定的前侧面积a内具有开口的孔具有总孔体积V。等效孔体积深度然后计算为总孔体积除以给定的前侧面积：DELTA＝V/A。

有利地，根据一些实施例，等效孔体积深度DELTA小于20μm，或小于15μm，或小于10μm，或在3μm至5μm的范围内，其中等效孔体积深度DELTA定义为孔的总体积V除以孔的开口分布于其上的前侧面积A。由此，获得具有相关成分的代表性浓度的小子样。小子样体积有利于促进快速的子样本交换，从而减少传感器元件的响应时间和使用传感器元件进行测量的周期时间。为了避免接近半透明膜前侧的全血样本中血浆部分的边界层耗尽效应，小子样体积是更理想的。否则，这种耗尽效应可能发生在小的静止样本中，其中，如果等效孔体积深度超过临界值，例如红细胞可能阻碍相关组分从全血样本体积向半透明膜前侧的边界层的有效扩散交换。

优选地，等效孔体积深度DELTA为至少1μm，可替代地为至少2μm，或者在3μm至5μm的范围内，其中等效孔体积深度如上所定义。由于较大的子样本体积有助于血浆中相关成分的光学探测信息，所以较大的子样本体积对于实现较好的信噪比水平是理想的。

此外，根据一些实施例，对于在1μm至20μm范围内，优选在2μm至10μm范围内或在约4μm至5μm范围内的等效孔体积深度DELTA，发现在减少响应时间、减少循环时间和/或避免小的静止全血样本或流体中的耗尽效应与所需或期望的信噪比之间的有益折衷。

此外，根据传感器元件的一些实施例，孔的内壁表面是亲水的，例如涂覆有亲水涂层。因此，实现了液体对干孔的有效毛细驱动填充。此外，亲水涂层防止某些疏水物质，例如疏水染料、血红蛋白和其他蛋白质沉积在孔内，否则会导致传感器逐渐结垢，这很难用水溶液洗掉。

有利地，根据一些实施例，反射层由金属制成。这种金属涂层可以相对成本有效且控制良好的方式涂覆，并具有足够的反射率。

有利地，根据一些实施例，反射层由铂、钯或包括铂或钯作为主要成分的合金制成。这些材料在电磁光谱的光谱范围(深紫色到蓝色)中表现出良好的反射率，该光谱范围与例如通过吸光度探测来检测某些物质(例如游离血红蛋白)相关。此外，这些材料是生物相容的，并且不会例如引入人工溶血。此外，这些材料通常是化学稳定的，特别是在生物流体的化学环境中，例如全血样本或任何前面提到的体液。

可替代地，根据一些实施例，反射层可以由银或铝制成。进一步有利地，根据一些实施例，反射层的面向样本体积的表面被附加的钝化层封装，从而提高了设备的寿命，特别是当使用银或铝作为反射层的材料时。合适的钝化可以由例如薄SiO

有利地，根据一些实施例，取决于所使用的金属，反射层的厚度在10nm至100nm之间。这样的层厚度允许通过蒸发技术施加反射层，而不会堵塞传感器表面处的孔的开口。同时，层厚度必须足以对传播到样本体积的光提供足够的衰减，以便确保探测区域和包含待分析流体的样本体积(例如全血样本)之间增强的光学分离。优选地，在检测的光谱范围内，即在产生代表相关成分的信号的光谱范围内，透射光小于5％、小于1％或甚至小于0.1％。例如，为了测量全血样本的血浆部分中的血红蛋白，合适的光谱范围是从380nm到700nm，从380nm到450nm，从400nm到430nm，或者为约416nm。

根据本发明的又一方面，提供了一种光学检测流体中诸如血红蛋白的分析物的方法。该方法实现了在样本室中提供流体样本和光学探测所述流体样本中的分析物的步骤，如在传感器组件和系统的公开中所讨论的，并且至少实现了与关于各个实施例所讨论的相同的优点。

根据一些实施例，检测复杂流体样本中的分析物的方法包括以下步骤：提供如上所述的传感器组件；使多孔膜传感器元件的传感器表面与参考液体接触，以便用参考液体填充孔；将传感器表面与待分析复杂流体的样本接触；等待扩散时间，以允许复杂流体中的分析物扩散到孔中达到稳定；将输入光从多孔膜的后侧注入探测区域；响应于输入光收集从孔向多孔膜后侧发射的光，从而光学探测孔内的流体；以及基于光学探测的结果，确定复杂流体的分析物水平。优选地，参考液体是与流体相容的水溶液，特别是与可能进入孔的流体部分相容的水溶液，例如用于冲洗、校准和/或质量控制的液体。有利地，由于提取的子样本中存在代表性量的分析物，通过颜色变化在孔中光学检测分析物。有利地，根据一些实施例，光学探测包括作为对探测输入光的光学响应，对从孔发出的光进行分光光度分析。有利地，根据一些实施例，光学探测是测量吸光度。这具有相对简单但有效装置的优点。具体而言，该方法包括用于使多孔膜传感器元件的传感器表面与待分析的复杂流体样本接触的流体处理步骤。流体处理的这些步骤包括使待分析的复杂流体流过样本室的入口、流过第一样本空间、流过包括流动扰动元件的连接供给通道，该连接供给通道将第一样本空间与第二样本空间相连、流过第二样本空间、流过出口，直到满足用于确定样本室被填充的预定标准。该标准可以例如由布置在样本室入口和出口的适当流体界面检测器来确定。执行复杂流体流过样本室，以便至少将流过第一和第二样本空间保持在层流状态，而流过连接通道在紧邻第二样本空间上游的流动扰动元件处表现出流动扰动。

虽然本发明在这里主要是参照在血液分析的情况下的使用进行描述的，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明的范围的情况下，本发明也可以以等效的方式用于其他情况。

例如，传感器元件可以用在用于颜色产生/消耗测定的读取设备中。这种设备的优点在于，不需要为了在测定之前产生血浆而执行分离步骤。举例来说，可以用包括根据本发明实施例的传感器元件的设备来执行以下类型的测定：夹心测定，其中受体配体可以结合在膜通道内部；其中一部分结合在孔中的测定，例如溴甲酚绿白蛋白分析，其使用溴甲酚绿(BCG)与白蛋白形成特异性的有色复合物。在620nm处测量的颜色强度与液体中的白蛋白浓度成正比；酶活性测定，例如天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性测定试剂盒，其中氨基从天冬氨酸转移到α-酮戊二酸导致谷氨酸盐的产生，从而产生与存在的AST酶活性成比例的比色(450nm)产物。

传感器元件也可以用于非医疗应用，例如啤酒酿造、废水分析、食品检测和染料生产的监测任务。在啤酒酿造中，需要精确的颜色。传感器元件可用于通过测量液体并将读数与正确颜色的液体进行比较来确定啤酒是否具有期望的颜色。可以分析废水中是否存在某种成分。在食品测试中，液体例如牛奶、果汁和其他浆状物，传感器元件可以用于分析组分或分析物的存在或不存在。传感器元件还可用于某些化学品的生产，例如在染料工业中，以在产品的期望颜色、期望含量或其他化学性质的生产过程中获得度量。

有利地，根据一些实施例，传感器元件或包括这种传感器元件的血液分析系统还包括处理器，其配置用于将检测器产生的信号与预定的校准参考进行比较，以产生流体中分析物水平的定量测量。此外，有利地，根据一些实施例，在基于染料的校准溶液上获得校准参考，例如包含柠檬黄染料的水溶液。优选地，基于染料的水溶液由添加校准染料如柠檬黄的典型漂洗液制备。

附图说明

将结合附图更详细地描述本发明的优选实施例，其中：

图1是包括根据本发明一实施例的传感器组件的液体样本分析仪的示意图；

图2示意性地示出了根据一实施例的传感器组件的横截面细节。

具体实施方式

下面参考图1和图2，结合其在液体样本分析仪中的操作来描述传感器组件的实施例。

图1示意性地示出了液体样本分析仪1，其具有分析仪部分，该分析仪部分具有信号处理器8、一个或多个分析物传感器3(a-i)、4、样本室2和流体处理基础设施20。为了执行测量，用户可以在分析仪1的输入端口12a/b处提供液体样本。液体样本通过入口端口6转移到样本室2的第一样本空间2a，第一样本空间2a包括多个分析物传感器3、4。同样如上所述，分析物传感器3、4布置成提供对复杂液体样本(例如全血样本)中的分析物参数的基本同时测量。优选地，获得精确和可靠数据所需的样本量尽可能小。例如在EP2147307B1中可以找到传感器组件设计的详细示例，该传感器组件设计特别适合于同时测量体液中特别是全血中的多个不同参数，并且其在血液分析仪中的使用。本实施例与这种已知组件的不同之处在于添加了多孔膜传感器元件100，这里该多孔膜传感器元件100布置在样本室2的下游端。遵循加载在信号处理器8中的预编程指令和/或用户输入，使用分析物传感器3、4执行测量。分析物传感器3、4产生代表相应分析物的物理参数的信号，并将该信号提供给分析仪部分的信号处理器8。信号处理器8适于接收和处理来自分析物传感器3、4的信号，并将处理后的信号作为输出提供给用户或后续/进一步的数据分析。测量后，液体样本被排出，样本室为下一次测量做好准备。

图1所示的分析仪的实施例特别适用于血液参数的测量，并且还包括传感器组件下游的可选的氧合测量装置9。因此，执行测量、校准任务和质量控制程序通常涉及不同液体的装载、卸载、冲洗、清洁和重新装载，这可以由流体处理基础设施20来完成。流体处理可以由信号处理器8根据预编程指令和/或用户输入以自动方式控制。流体处理基础设施20包括预先填充有处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)的多个储存器21，用于冲洗/洗出、校准和质量控制任务。处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)具有已知的成分。给定批次的精确成分可以存储在芯片25中，芯片25可以附着到包括储存器21的盒子上，其中芯片25可被信号处理器8读取。用于给定处理步骤的处理液体(RINSE/CAL1、CAL2、QC1、QC2、QC3)可以由流体选择阀22选择，并且经由供给管线12c通过入口端口6传输到样本室。样本室的正确填充可以通过视觉检查或根据已知的程序，通过借助于位于样本室2的上游和下游的液体传感器10a、10b、10c，例如分别在入口6(“LS入口”10a)、出口7(“LS BG”10b)和刚好在氧合测量装置9(“LS OXI”10c)之后，观察液体界面通过系统的传播来监测和验证。通过分析仪的流体流由泵23驱动，这里是蠕动软管泵，其布置在样本室2和氧合测量装置9的下游，并通过流体管线13连接到那里。排出的流体最终通过流体管线14被输送到废物容器24。

在启动时，并且以正在进行的方式，在正常运行时间期间，分析仪1执行自控程序。如果检测到任何异常，分析仪1向用户指示偏差，并且可以进一步指示克服错误状态的方法。另一方面，当分析仪指示正常运行时，可以立即进行测量。有利地，根据一些实施例，自控程序可以在空闲时间期间执行，即当分析仪处于空闲状态时，此时它不用于对用户样本执行实际测量。自控程序可以包括对具有精确已知成分的校准级处理液体进行的连续重复测量，例如存储在芯片25上的测量。然后，在众所周知的成分上为每个不同的分析物传感器3、4获得的信号可以用于连续更新各个分析物测量的参考。

具有多孔膜传感器元件110的第二样本空间2b集成在样本室2的下游部分，在第一样本空间2a和出口7之间。第二样本空间2b通过短供给通道102连接到第一样本空间2a，该短供给通道102包括作为样本室2几何形状方向突变的流动扰动元件104。

图2示出了用于容纳复杂流体样本的样本室2的截面细节，样本室2由室壁限定，并具有入口6和出口7，入口6和出口7限定从入口6朝向出口7的流动方向，用于样本室2中的流体处理。样本室2包括通过供给通道102连接的第一样本空间2a和第二样本空间2b，供给通道102包括流动扰动元件104。因此，流动扰动元件104布置在第二样本空间2b的上游，在第一样本空间2a和第二样本空间2b之间。

第二样本空间2b包括用于检测分析物的多孔膜传感器元件110。多孔膜传感器元件110具有多孔膜，其中前侧限定用于接触流体样本的传感器表面。传感器表面面向第二样本空间2b，并且多孔膜包括从传感器表面的相应开口延伸到多孔膜中的孔。孔关于分析物配置用于与第二样本空间2b扩散流体连通。在这里示意性示出的实施例中，传感器组件配置用于检测全血样本中的多种分析物，其中第二样本空间2b中的多孔膜传感器元件110配置用于检测高分子量分析物，更具体地用于检测血红蛋白作为溶血的度量。

第一样本空间2a包括多个另外传感器元件，用于检测相应另外分析物，例如上面已经提到的那些。第一样本空间2a配置用于在典型的流体处理操作期间保持层流状态。如在垂直于从入口6到出口7的主方向的剖面中所见，第一流体空间2a具有矩形横截面，其中限定第一样本空间2a的通道几何形状的典型尺寸是2mm和4mm之间的宽度，例如2.4mm，以及0.3mm和0.5mm之间的高度，例如0.4mm。

流动扰动元件104形成为样本室2几何形状的突变。特别地，流动扰动元件形成为连接喷嘴，其将第二样本2b空间的供给通道104连接到第一样本空间2a的下游端，基本垂直于形成第一样本空间2a的通道的主方向，其中在供给通道102的口处通道方向的突变产生了位于供给通道102中的流动扰动。在流体处理期间，当填充样本室以准备检测测量时，局部流动扰动提供了流体样本在进入第二样本空间2b之前立即与其自身的混合。从第一样本空间2a下游端的供给通道102的口到第二样本空间2b的进入孔口测量，供给通道102具有约2mm的长度。由此，在第二样本空间2b处立即制备了“充分搅拌的”复杂流体样本。

通过在使用多孔膜传感器元件进行测量的样本空间的紧上游提供流动扰动元件，可以实现在复杂流体的连续部分中检测高分子量分析物的测量质量的改善。该改善可以通过评估溶血全血和相应的溶血血浆样本之间的信号比(WB/P比率)来量化。理想的传感器结构具有接近100％的WB/P比率。

所实现的改进由来自对溶血全血(HWB)的测量的以下比较数据来说明，所述测量是对样本室中多孔传感器元件的两个不同位置进行的。数据总结在下面的表1和表2中给出的两个数据集中。每个数据集包含对无细胞血红蛋白浓度为100mg/dL(HWB100)的三个标称相同的全血样本和无细胞血红蛋白浓度为100mg/dL(HWB100-血浆)的三个相应的溶血血浆样本的测量，其中全血样本具有45％的血细胞比容值。对与这些样本接触的多孔膜进行光学探测，其中给定样本的信号每次都被确定为波长416nm和波长461nm处的吸光度差。表中给出的信号值以任意单位表示，而对于每个多孔膜传感器元件如此确定的WP/P比率，并一起平均，以百分比表示。通过将多孔传感器元件从第一样本空间内的第一位置移动到集成在样本室的出口部分中的第二样本空间中的第二位置，观察到WB/P比率从第一位置的平均66.5％增加到第二位置的平均89.4％。

在表1中看到的第一组数据显示了用多孔膜传感器PM3、PM4、PM5、PM6、PM8、PM10测量的数据，每个传感器布置在相应样本室的第一样本空间内的第一位置，在入口与第一样本空间结合处的下游约15mm处。

表1

在表2中看到的第二组数据显示了来自多孔膜传感器PM19、PM20、PM21、PM22的测量数据，每个传感器布置在相应传感器组件的第二样本空间内的第二位置，在以直角连接第一样本空间的流动通道中，并且在所述结合的下游约2mm处。多孔膜传感器元件的第二位置对应于如图1和2中示意性示出的第二样本空间中的位置。

表2