化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制造方法以及其用途。

背景技术

活性氧簇是通过生命活动中必需的氧代谢产生的。另外，活性氧簇由于其高反应性而过度发生时会诱发组织/细胞障碍，因此有报告称其与各种疾病有关。因此，开发了所述活性氧簇的清除剂。但是，活性氧簇清除剂大多不稳定。因此，实用化并在临床上使用的活性氧簇的清除剂仅有依达拉奉(edaravone，5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑啉-3-酮，商品名：Radicut，田边三菱制药公司制造)(非专利文献1)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Piyanart Sommani et.al.,“Effects ofEdaravone on SingletOxygen Released From Activated Human Neutrophils”,J.Pharmacol.Sci.,2007,vol.103,pages 117-120

发明内容

发明所要解决的课题

依达拉奉是具有捕捉在急性脑缺血发作或脑梗塞后的血流恢复时产生的自由基特别是单态氧、从而保护脑神经的作用的抗氧化剂，是强力的自由基捕捉剂。但是，由于在水溶液中不稳定、且容易被氧化，因此需要在还原性的水溶液中保存。

本发明人等发现，将依达拉奉的2位苯基取代为烷基的2个取代产物用烯基交联时，在保持抗氧化作用的同时，在水溶液中也能稳定化。另外，所述取代产物可以通过使3-甲基-3-3H-吡唑啉-3-酮(3-甲基-5-吡唑酮)与溴烷基反应来制备。但是，得到上述取代产物的反应存在收率不好的问题。

因此，本发明的目的在于，提供一种能够改善收率的化合物的制造方法。

课题解决手段

为了达到上述目的，本发明的化合物的制造方法(以下也称为“第1制造方法”)包括使由下述式(1)表示的化合物与由下述式(2)表示的化合物反应得到由下述式(3)表示的化合物的第1步骤。

[化学式1]

所述式(1)中，

R

[化学式2]

所述式(2)中，

R

R

[化学式3]

本发明的化合物的制造方法(以下也称为“第2制造方法”)包括使由下述式(4)表示的化合物与R

所述R

[化学式4]

所述式(4)中，

R

[化学式3]

本发明的化合物的制造方法(以下也称为“第3制造方法”)包括：得到由下述式(3)表示的化合物的第1步骤，和

使由下述式(3)表示的化合物与由下述式(5)表示的化合物反应得到由下述式(6)表示的化合物的第2步骤，

所述第1步骤通过所述本发明的第1化合物制造方法和第2化合物制造方法中的至少一种来实施；

[化学式3]

所述式(3)中，

R

R

[化学式5]

所述式(5)中，

R

n是0以上的整数；

[化学式6]

所述式(6)中，

R

R

n是0以上的整数。

发明效果

根据本发明，可以提供一种能够改善收率的化合物的制造方法。

附图说明

图1是示出实施例1中的LC/MS的结果的图表。

图2是示出实施例1中的LC/MS的结果的图表。

图3是示出实施例1中的TLC的结果的图表。

图4是示出实施例1中的LC/MS的结果的图表。

图5是示出实施例1中的LC/MS的结果的图表。

图6是示出实施例1中的TLC的结果的图表。

图7是示出实施例1中的LC/MS的结果的图表。

图8是示出实施例1中的TLC的结果的照片。

图9是示出实施例1中的HPLC的结果的图表。

具体实施方式

<第1制造方法>

如上所述，本发明的化合物的制造方法包括：使由下述式(1)表示的化合物与由下述式(2)表示的化合物反应得到由下述式(3)表示的化合物的第1步骤(以下也称为“第1A步骤”)。

[化学式1]

所述式(1)中，R

[化学式2]

所述式(2)中，R

R

[化学式3]

由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物例如可以是其盐，也可以是异构体。所述异构体例如可以举出互变异构体或立体异构体。所述互变异构体或立体异构体例如可以举出理论上可能的所有互变异构体或立体异构体。另外，在本发明中，各取代基的立体构型没有特别限制。在本发明的抗氧化剂中，由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物可以是例如由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物或其盐的水合物，也可以是溶剂化物。

另外，在由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物具有不对称碳原子的情况下，由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物可以例如作为外消旋体、其R和S的对映体或R和S的任意比例的混合物存在。由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物例如可以具有2个以上的不对称中心。在这种情况下，由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物也可以包括非对映体及其混合物。在由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物在分子中具有双键的情况下，由所述式(1)、(2)或(3)表示的化合物可以包括例如顺式和反式异构体的几何异构体的形式。

以下，举例说明各化合物中的各取代基。在对各取代基的说明中，在没有特别提及的情况下，可以引用对其他取代基的说明中的具体例。

所述式(1)中，R

所述卤素原子例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

所述烷基例如可以举出碳原子数为1-20或1-10的直链、支链或环状的饱和或不饱和烷基。作为具体例，所述烷基例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基、叔己基、正庚基、异庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、叔辛基、正壬基、异壬基、叔壬基、正癸基、异癸基、叔癸基、正十一烷基、异十一烷基、正十二烷基、异十二烷基、正十三烷基、异十三烷基、正十四烷基、异十四烷基、正十五烷基、异十五烷基、正十六烷基、异十六烷基、正十七烷基、异十七烷基、正十八烷基、异十八烷基、正十九烷基、异十九烷基等。上述烷基例如优选碳原子数为1-6的直链状的饱和烷基，更优选甲基或乙基。

在所述烷氧基(RO-)中，R是烷基，可以引用上述的对烷基的说明。

在所述羟烷基(HOR-)中，R是烷基，可以引用上述的对烷基的说明。

在所述酰基(RCO-)中，R是烷基，可以引用上述的对烷基的说明。

所述烯基例如可以举出在所述烷基中具有一个或多个双键的烯基等。作为所述烯基，例如可以举出碳原子数为2-20、优选碳原子数为2-6的烯基，作为具体例，可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基等。

所述炔基例如可以举出在所述烷基中具有一个或多个三键的炔基等。作为所述炔基，例如可以举出碳原子数2-20、优选碳原子数2-6的炔基，作为具体例，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基等。所述炔基例如还可以具有一个或多个双键。

所述任选具有取代基的芳基可以是芳基，所述芳基也可以被取代基取代。所述任选具有取代基的芳基例如是包括取代基中的碳原子数在内的总碳原子数为6-20的芳基，作为具体例，可以列举苯基、甲苯基、二甲苯基、烷氧基苯基(例如，甲氧基苯基、乙氧基苯基等)、羟基苯基、卤代苯基(例如，氟苯基、氯苯基、溴苯基等)、烷基苯基(例如，甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基等)、氰基苯基、丙氧基苯基、4-磺苯基等，优选苯基或4-磺苯基。

所述式(2)中，R

所述式(2)中，R

所述R

下面，举例说明本发明的第1制造方法的步骤。在本发明的第1制造方法中，在所述第1A步骤中，使由所述式(1)表示的化合物与由所述式(2)表示的化合物反应，得到由所述式(3)表示的化合物。在所述第1A步骤中，例如，通过使由所述式(1)表示的化合物与由所述式(2)表示的化合物进行还原反应，得到由所述式(3)表示的化合物。具体地，据推测，在所述第1A步骤中，如下述反应式(化学反应式S1)所示，通过由所述式(1)表示的化合物中的氨基(-NH

[化学反应式S1]

在所述第1A步骤中，由所述式(1)表示的化合物(C1)与由所述式(2)表示的化合物(C2)的摩尔比(C1∶C2)是，例如，1∶0.1-10、1∶0.25-5、1∶0.5-1.25。

所述第1A步骤也可以在碱的存在下实施，更具体地，在碱性物质的存在下实施。所述碱例如可以举出碳酸钙、碳酸钾、碳酸铯等碱性的无机盐，氢化钠、氢化钙等金属氢化物，三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)等胺类等。

作为所述第1A步骤的反应溶剂，例如，可以使用选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、氯仿、二氧六环、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH

所述第1A步骤中的反应温度可以根据由所述式(1)或(2)表示的化合物以及反应溶剂等适当调整。作为具体例，所述反应温度例如可以举出0℃至40℃、0℃至35℃等。

本发明的第1制造方法也可以纯化在所述第1A步骤中得到的由所述式(3)表示的化合物。在这种情况下，本发明的第1制造方法例如可以对在所述第1A步骤中得到的反应物进行再结晶、浓缩、中和、提取和/或干燥等处理。

根据本发明的第1制造方法，可以改善由所述式(3)表示的化合物的收率。

<第2制造方法>

如上所述，本发明的化合物的制造方法包括使由下述式(4)表示的化合物与R

[化学式4]

所述式(4)中，R

[化学式3]

对于本发明的第2制造方法，可以引用对所述本发明的第1制造方法的说明。

由所述式(3)或(4)表示的化合物例如可以是其盐，也可以是异构体。所述异构体例如可以举出互变异构体或立体异构体。所述互变异构体或立体异构体例如可以举出理论上可能的所有互变异构体或立体异构体。另外，在本发明中，各取代基的立体构型没有特别限制。在本发明的抗氧化剂中，由式(3)或(4)表示的化合物可以是例如由(3)或(4)表示的化合物或其盐的水合物，也可以是溶剂化物。

另外，在由所述式(3)或(4)表示的化合物具有不对称碳原子的情况下，由所述式(3)或(4)表示的化合物可以例如作为外消旋体、其R和S的对映体或R和S的任意比例的混合物存在。由所述式(3)或(4)表示的化合物例如可以具有2个以上的不对称中心。在此情况下，由式(3)或(4)表示的化合物也可以包括非对映体及其混合物。在由所述式(3)或(4)表示的化合物在分子中具有双键的情况下，由所述式(3)或(4)表示的化合物可以包括例如顺式和反式异构体的几何异构体的形式。

以下，举例说明各化合物中的各取代基。在对各取代基的说明中，在没有特别提及的情况下，可以引用对其他取代基的说明中的具体例。

R

所述式(4)中，R

对所述R

下面，举例说明本发明的第2制造方法的步骤。在本发明的第2制造方法中，在所述第1B步骤中，使由所述式(4)表示的化合物与R

在所述第1B步骤中，由所述式(4)表示的化合物(C4)与R

在所述第1B步骤中，例如，由于可以抑制副反应以及异构体的生成并提高由所述式(3)表示的化合物的收率，因此优选在不存在碱的情况下实施，更具体地，在不添加碱性物质的反应体系中实施。对于所述碱，可以引用上述的说明。

作为所述第1B步骤的反应溶剂，例如，可以使用选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、氯仿、二氧六环、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH

所述第1B步骤中的反应温度可以根据由所述式(3)表示的化合物、R

本发明的第2制造方法也可以纯化在所述第1B步骤中得到的由所述式(3)表示的化合物。在这种情况下，本发明的第2制造方法例如可以对在所述第1B步骤中得到的反应物进行再结晶、浓缩、中和、提取和/或干燥等处理。

根据本发明的第2制造方法，可以改善由所述式(3)表示的化合物的收率。

<第3制造方法>

如上所述，本发明化合物的制造方法包括得到由下述式(3)表示的化合物的第1步骤和使由下述式(3)表示的化合物与由下述式(5)表示的化合物反应得到由下述式(6)表示的化合物的第2步骤，所述第1步骤通过所述本发明的化合物的第1制造方法和第2制造方法中的至少一种来实施。

[化学式3]

/>

所述式(3)中，R

R

[化学式5]

在所述式(5)中，R

n是0以上的整数。

[化学式6]

在所述式(6)中，R

R

n是0以上的整数。

本发明的第3制造方法的特征在于，通过所述本发明的第1制造方法或第2制造方法实施所述第1步骤，对其他步骤和条件没有特别限制。对于本发明的第3制造方法，可以引用对所述本发明的第1制造方法和第2制造方法的说明。

由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物例如可以是其盐，也可以是异构体。所述异构体例如可以举出互变异构体或立体异构体。所述互变异构体或立体异构体例如可以举出理论上可能的所有的互变异构体或立体异构体。另外，在本发明中，各取代基的立体构型没有特别限制。在本发明的抗氧化剂中，由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物可以是例如由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物或其盐的水合物，也可以是溶剂化物。

另外，在由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物具有不对称碳原子的情况下，由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物也可以例如作为外消旋体、其R和S的对映体或R和S的任意比例的混合物存在。由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物例如可以具有2个以上的不对称中心。在这种情况下，由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物也可以包括非对映体及其混合物。在由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物在分子中具有双键的情况下，由所述式(3)、(5)或(6)表示的化合物可以包括例如顺式和反式异构体的几何异构体的形式。

以下，举例说明各化合物中的各取代基。在对各取代基的说明中，在没有特别提及的情况下，可以引用对其他取代基的说明中的具体例。

所述式(3)中，R

R

所述式(5)中，R

n是0以上的整数，例如，是0-10的整数，优选0-5、0-3或1-3的整数，更优选0、1或2。

所述式(6)中，R

R

所述R

下面，举例说明本发明的第3制造方法的步骤。在本发明的第3制造方法中，在所述第1步骤中得到由所述式(3)表示的化合物。所述第1步骤可以与所述本发明的第1制造方法或第2制造方法同样地实施。

然后，在所述第2步骤中，使由所述式(3)表示的化合物与由所述式(5)表示的化合物反应，得到由所述式(6)表示的化合物。在所述第2步骤中，例如，通过使2分子由所述式(3)表示的化合物与由所述式(5)表示的化合物进行还原反应，得到由所述式(6)表示的化合物。具体地，在所述第2步骤中，例如，由所述式(5)表示的化合物中的胺(-NH-)与由所述式(3)表示的化合物进行还原反应，与由所述式(5)表示的化合物的苯胺结合的碳原子的结合键与由所述式(3)表示的化合物的4位碳原子结合。接着，在所述第2步骤中，例如，由所述式(5)表示的化合物与其他的由所述式(3)表示的化合物进行还原反应，由所述式(5)表示的化合物的亚胺(R

在所述第2步骤中，由所述式(3)表示的化合物(C3)与由所述式(5)表示的化合物(C5)的摩尔比(C3∶C5)是，例如，1∶0.001-10、1∶0.01-5、1∶0.01-5。

在所述第2步骤中，例如由于可以提高由所述式(6)表示的化合物的收率，因此优选在碱的存在下实施，更具体地，在碱性物质的存在下实施。对于所述碱，可以引用上述的说明。

作为所述第2步骤的反应溶剂，例如，可以使用选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、氯仿、二氧六环、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH

所述第2步骤中的反应温度可以根据由所述式(3)表示的化合物、由所述式(5)表示的化合物以及反应溶剂等适当调整。在所述第2步骤中，例如由于可以提高由所述式(6)表示的化合物的收率，因此优选在加热条件下实施。作为具体例，所述反应温度例如是20℃至100℃，优选地，可以举出50℃至100℃、60℃至90℃等。

本发明的第3制造方法可以纯化在所述第2步骤中得到的由所述式(6)表示的化合物。在这种情况下，本发明的第2制造方法例如可以对在所述第2步骤中得到的反应物进行再结晶、浓缩、中和、提取和/或干燥等处理。

根据本发明的第3制造方法，由于可以改善由所述式(3)表示的化合物的收率，所以可以改善由所述式(6)表示的化合物的收率。

实施例

下面对本发明的实施例进行说明。但是，本发明不限于下面的实施例。除非有特别的说明，否则市售的试剂都是基于其规定使用的。

[实施例1]

确认了通过本发明的制造方法改善了收率。

(1)第1制造方法

根据下述方案1实施实施例的第1制造方法。具体地说，给50ml的磨口试管配备搅拌棒、回流管以及三通旋塞。接着，在氮气气氛下，将作为所述式(1)的化合物的化合物3(1.0006g)添加至所述试管中，进而依次添加乙醇10ml、三乙胺(1.857ml、2eq)以及作为所述式(2)的化合物的化合物4(843μl、1eq)。所述添加后，在回流温度(室温，约25℃)下搅拌过夜(18小时)后，浓缩反应液，得到橙色的半固体状物。将得到的半固体状物悬浮在乙酸乙酯20ml中，然后进行过滤，并再次用乙酸乙酯20ml清洗。由此，去除所述半固体状物中含有的草酸三乙胺盐。另外，将约20g硅胶添加至再次悬浮所述清洗后的半固体状物的乙酸乙酯溶液中，悬浮后进行过滤。将得到的残渣用10％甲醇/乙酸乙酯(250ml)的混合溶剂洗脱后，用旋转蒸发器浓缩，得到817.4mg的粗产物(固体)。将得到的固体分散至约2ml乙腈后，从得到的分散液中再结晶(回流→0℃)，得到658mg的淡黄色白色固体(收率78.3％)。通过在下述LC/MS条件下进行质谱分析确认得到的固体中含有作为所述式(3)的化合物的3-甲基-1-乙基-5-吡唑啉酮。图1示出所述反应液的LC/MS的结果，图2示出所述再结晶化后的LC/MS的结果，图3示出再结晶化前后的TLC的数据。

[化学反应方案S2]

(LC/MS条件)

岛津仪器LCMS-8030

Phenomenex Kinetex5μC18柱，

洗脱剂A:10mM NH

B：乙腈

梯度：B浓度0-100(15分钟)

流速：0.2ml/min

柱温：40℃

检测器：1ESI

探头电压：+1.6kV(ESI-正模式)，

-1.6kV(ESI-负模式)

CDL温度：250℃

缸体加热器温度：200℃

雾化气体流量：1.5l/min

干燥气体压力：0.02Mpa

检测器2PDA(190-800nm)

(2)第2制造方法

根据下述方案2，实施实施例的第2制造方法。具体地，给50ml的磨口试管配备搅拌棒以及三通旋塞。在氮气气氛下，将作为所述式(4)的化合物的化合物1(原料1，750.5mg)悬浮在7.5ml乙腈中，将EtI(碘乙烷，1.849ml，3.577g，3eq)添加至所述试管中，在72℃加热回流过夜(18小时)。所述加热回流后，反应液处于完全溶解的状态。将得到的反应液用旋转蒸发器浓缩(去除过量的EtI)，将7.5ml水添加至得到的浅茶色浆体中使其再溶解。另外，在再溶解后的溶液中每次添加少量碳酸氢钠(NaHCO

[化学式S3]

(3)第3制造方法

根据下述方案3，实施实施例的第3制造方法。具体地，给50ml的磨口试管中配备搅拌棒以及三通旋塞。在氮气气氛下，将作为上述式(3)化合物的化合物2(154.1mg、2.1eq)和作为所述式(5)的化合物的化合物5(149.9mg、1.0eq)、乙醇1.5ml、以及三乙胺(242μl、3eq)添加至所述试管中，在78℃加热处理1小时。浓缩反应液后，添加10ml水再溶解，用1N-HCl(580μl，1eq)中和。所述中和后，用氯仿提取(10ml×4次，通过该操作，红色成分几乎提取到有机层)。将在各提取处理中回收的有机层用硫酸钠(Na

1

[化学式S4]

(HPLC条件)

岛津仪器LC-2010A HT/SPD-M20A

Phenomenex Kinetex5μC18柱，

洗脱剂A:0.1％ TFA/H

梯度：B浓度0-100(5分钟)

流速：1.5ml/min

检测器PDA(190-800nm)

ELSD(岛津ELSD-LT II)

雾化器气体压力：350kPa

温度：50℃

噪声滤波器：3秒。

Gain：5

由以上结果可知，根据本发明的制造方法，可以改善化合物的收率。

以上参照实施方式和实施例对本发明进行了说明，但是本发明不限于上述实施方式和实施例。本发明的构成和细节可以在本申请发明的范围内做出本领域技术人员能够理解的各种改变。

该申请要求以2020年7月29日申请的日本申请特愿2020-128216为基础的优先权，将其公开的全部并入此处。

<附记>

上述的实施方式以及实施例的一部分或全部可以记载为以下附记，但不限于以下。

(附记1)

一种化合物的制造方法，所述制造方法包括：使由所述式(1)表示的化合物与由所述式(2)表示的化合物反应得到由所述式(3)表示的化合物的第1步骤。

[所述式(1)中，

R

[所述式(2)中，

R

R

(附记2)

根据附记1所述的化合物的制造方法，其中R

(附记3)

根据附记1或2所述的化合物的制造方法，其中R

(附记4)

根据附记1-3中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记5)

根据附记1-4中任一项所述的化合物的制造方法，其中

R

R

R

(附记6)

根据附记1-5中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记7)

根据附记1-6中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记8)

根据附记1-7中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记9)

一种化合物的制造方法，所述制造方法包括使由所述式(4)表示的化合物与R

所述R

[所述式(4)中，

R

(附记10)

根据附记9所述的化合物的制造方法，其中R

(附记11)

根据附记9或10所述的化合物的制造方法，其中R

(附记12)

根据附记9-11中任一项所述的化合物的制造方法，其中

R

R

(附记13)

根据附记9-12中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记14)

根据附记9-13中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记15)

一种化合物的制造方法，所述制造方法包括：得到由所述式(3)表示的化合物的第1步骤，和

使由所述式(3)表示的化合物与由所述式(5)表示的化合物反应得到由所述式(6)表示的化合物的第2步骤，

所述第1步骤通过附记1-14中任一项所述的化合物的制造方法实施。

[所述式(3)中，

R

R

[所述式(5)中，

R

n是0以上的整数。]

[所述式(6)中，

R

R

n是0以上的整数。]

(附记16)

根据附记15所述的化合物的制造方法，其中R

(附记17)

根据附记15或16所述的化合物的制造方法，其中R

(附记18)

根据附记15-17中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记19)

根据附记15-18中任一项所述的化合物的制造方法，其中

R

R

R

R

(附记20)

根据附记15-19中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记21)

根据附记15-20中任一项所述的化合物的制造方法，其中R

(附记22)

根据附记15-21中任一项所述的化合物的制造方法，其中

R

R

(附记23)

根据附记15-22中任一项所述的化合物的制造方法，其中在碱存在下实施所述第2步骤。

工业可用性

如上所述，根据本发明，可以提供一种能够改善收率的化合物的制造方法。因此，本发明可适用于规定的化合物的制造。因此，可以说本发明在例如医药等领域极为有用。