一种对羟基苄基甲基醚的制备方法

技术领域

本发明涉及有机物的制备技术领域，尤其涉及一种对羟基苄基甲基醚的制备方法。

背景技术

对羟基苄基甲基醚(中文别名：4-羟基苄基甲醚)是天麻的主要成分之一，同时也是一种重要的医药中间体，用于药物和香料的合成。已有研究表明，对羟基苄基甲基醚对认知功能有影响，能够参与多巴胺能神经递质信号的传导，所以对羟基苄基甲基醚是治疗由多巴胺能或胆碱能神经递质系统缺陷引起的认知功能障碍的潜在治疗剂。

目前对羟基苄基甲基醚的制备工艺主要是利用植物化学的方法，用有机溶剂从天麻中提取，这将消耗大量试剂，成本较高，效率较低，对环境污染等有潜在风险。因此，研究开发一种方法简便、制备周期短、成本低、环保、适宜规模化生产的对羟基苄基甲基醚的制备方法，具有良好的前景。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足提供一种对羟基苄基甲基醚的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种对羟基苄基甲基醚的制备方法，包含如下步骤：

1)将对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯和甲醇在三氟乙酸的催化下进行反应，得到粗样；

2)将粗样进行梯度洗脱，得到流份Fr1和流份Fr2；

3)将流份Fr1进行等度洗脱，得到对羟基苄基甲基醚。

作为优选，步骤1)所述对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、甲醇和三氟乙酸的质量体积比为0.4～0.6g：0.8～1.2g：90～110mL：1～3mL。

作为优选，步骤1)所述反应的温度为50～70℃，反应的时间为22～26h。

作为优选，步骤1)反应完成后进行干燥处理得到粗样，干燥处理的温度为40～50℃，粗样的含水率为18～22％。

作为优选，步骤2)所述梯度洗脱的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液；混合液中，二氯甲烷和甲醇的体积比为78～82：1。

作为优选，步骤2)梯度洗脱时，洗脱液的流速为2.5～3.5mL/min，使用硅胶色谱柱；硅胶色谱柱的目数为200～300目，硅胶色谱柱的柱温为20～30℃。

作为优选，步骤2)根据TLC检测结果将粗样分为流份Fr1和流份Fr2，其中，流份Fr1的比移值为0.6～0.8，流份Fr2的比移值为0.4～0.44。

作为优选，步骤3)所述等度洗脱的洗脱液为乙腈水溶液，乙腈水溶液的体积浓度为38～40％。

作为优选，步骤3)等度洗脱时，洗脱液的流速为68～72mL/min，使用ODS色谱柱；ODS色谱柱的柱温为20～30℃。

本发明的有益效果包括以下几点：

1)本发明从对羟基苯甲醇和表没食子儿茶素没食子酸酯入手，得到了对羟基苄基甲基醚，该方法的制备效率高，对羟基苄基甲基醚的收率可达16.8％。

2)本发明的制备方法简单、制备周期短、成本低、符合环保和安全的要求，适宜规模化生产。

具体实施方式

本发明提供了一种对羟基苄基甲基醚的制备方法，包含如下步骤：

1)将对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯和甲醇在三氟乙酸的催化下进行反应，得到粗样；

2)将粗样进行梯度洗脱，得到流份Fr1和流份Fr2；

3)将流份Fr1进行等度洗脱，得到对羟基苄基甲基醚。

本发明中，步骤1)所述对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、甲醇和三氟乙酸的质量体积比优选为0.4～0.6g：0.8～1.2g：90～110mL：1～3mL，进一步优选为0.45～0.55g：0.9～1.1g：95～105mL：1.5～2.5mL，更优选为0.5g：1g：100mL：2mL。

本发明中，步骤1)将对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯和甲醇在三氟乙酸的催化下进行反应时，优选为先将对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯和甲醇混合，得到混合液，然后再向混合液中加入三氟乙酸进行催化反应；对羟基苯甲醇、表没食子儿茶素没食子酸酯和甲醇混合的温度优选为20～30℃，进一步优选为24～26℃，更优选为25℃，混合的时间优选为25～35min，进一步优选为28～32min，更优选为30min。

本发明中，步骤1)所述反应的温度优选为50～70℃，进一步优选为55～65℃，更优选为60℃；反应的时间优选为22～26h，进一步优选为23～25h，更优选为24h。

本发明中，步骤1)反应完成后优选为进行干燥处理得到粗样，干燥处理的温度优选为40～50℃，进一步优选为42～48℃，更优选为44～46℃；粗样的含水率优选为18～22％，进一步优选为19～21％，更优选为20％。

本发明中，步骤2)所述梯度洗脱的洗脱液优选为二氯甲烷和甲醇的混合液；混合液中，二氯甲烷和甲醇的体积比优选为78～82：1，进一步优选为79～81：1，更优选为80：1。

本发明中，步骤2)梯度洗脱时，洗脱液的流速优选为2.5～3.5mL/min，进一步优选为2.8～3.2mL/min，更优选为3mL/min；优选为使用硅胶色谱柱；硅胶色谱柱的目数优选为200～300目，进一步优选为240～260目，更优选为250目；硅胶色谱柱的柱温优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃。

本发明中，硅胶色谱柱的规格优选为Φ2×22cm。

本发明中，步骤2)优选为根据TLC检测结果将粗样分为流份Fr1和流份Fr2，其中，流份Fr1的比移值优选为0.6～0.8，进一步优选为0.65～0.75，更优选为0.7，流份Fr2的比移值优选为0.4～0.44，进一步优选为0.41～0.43，更优选为0.42。

本发明中，将粗样进行TLC分析，根据TLC检测结果确定梯度洗脱的洗脱剂及其比例；其中，展开剂优选为氯仿-甲醇-水(氯仿、甲醇和水的体积比优选为8：2：0.5)，显色剂优选为10％硫酸乙醇(10％硫酸乙醇的配制方法为：将10mL质量浓度为98％的硫酸和90mL无水乙醇混合均匀)。

本发明中，步骤3)所述等度洗脱的洗脱液优选为乙腈水溶液，乙腈水溶液的体积浓度优选为38～40％，进一步优选为39～40％，更优选为39％。

本发明中，步骤3)等度洗脱时，洗脱液的流速优选为68～72mL/min，进一步优选为69～71mL/min，更优选为70mL/min；优选为使用ODS色谱柱；ODS色谱柱的柱温优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃。

本发明中，ODS色谱柱的规格优选为Φ5×45cm。

下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将0.5g对羟基苯甲醇、1g表没食子儿茶素没食子酸酯和100mL甲醇在20℃下混合30min，得到混合液；然后向混合液中加入2mL三氟乙酸，在磁力搅拌回流、温度为60℃的条件下反应24h后，反应产物在40℃下进行干燥处理，得到含水率为20％的粗样(粗样的质量为1.2g)。

将粗样进行梯度洗脱，根据TLC检测结果得到流份Fr1和流份Fr2(流份Fr1的比移值为0.7，流份Fr2的比移值为0.42)。梯度洗脱时，采用的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液(混合液中，二氯甲烷和甲醇的体积比为80：1)，洗脱液的流速为3mL/min，使用的色谱柱为目数为200目、规格为Φ2×22cm、柱温为25℃的硅胶色谱柱。

将流份Fr1进行等度洗脱，得到对羟基苄基甲基醚。等度洗脱时，采用的洗脱液为体积浓度为39％的乙腈水溶液，洗脱液的流速为70mL/min，使用的色谱柱为规格为Φ5×45cm、柱温为20℃的ODS色谱柱。

本实施例制备得到了198mg的对羟基苄基甲基醚，收率为16.5％。

实施例2

将0.4g对羟基苯甲醇、0.8g表没食子儿茶素没食子酸酯和90mL甲醇在25℃下混合25min，得到混合液；然后向混合液中加入1mL三氟乙酸，在磁力搅拌回流、温度为50℃的条件下反应22h后，反应产物在45℃下进行干燥处理，得到含水率为18％的粗样(粗样的质量为0.95g)。

将粗样进行梯度洗脱，根据TLC检测结果得到流份Fr1和流份Fr2(流份Fr1的比移值为0.6，流份Fr2的比移值为0.4)。梯度洗脱时，采用的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液(混合液中，二氯甲烷和甲醇的体积比为78：1)，洗脱液的流速为2.5mL/min，使用的色谱柱为目数为250目、规格为Φ2×22cm、柱温为20℃的硅胶色谱柱。

将流份Fr1进行等度洗脱，得到对羟基苄基甲基醚。等度洗脱时，采用的洗脱液为体积浓度为38％的乙腈水溶液，洗脱液的流速为68mL/min，使用的色谱柱为规格为Φ5×45cm、柱温为25℃的ODS色谱柱。

本实施例制备得到了153mg的对羟基苄基甲基醚，收率为16.1％。

实施例3

将0.6g对羟基苯甲醇、1.2g表没食子儿茶素没食子酸酯和110mL甲醇在30℃下混合35min，得到混合液；然后向混合液中加入3mL三氟乙酸，在磁力搅拌回流、温度为70℃的条件下反应26h后，反应产物在50℃下进行干燥处理，得到含水率为22％的粗样(粗样的质量为1.5g)。

将粗样进行梯度洗脱，根据TLC检测结果得到流份Fr1和流份Fr2(流份Fr1的比移值为0.8，流份Fr2的比移值为0.44)。梯度洗脱时，采用的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液(混合液中，二氯甲烷和甲醇的体积比为82：1)，洗脱液的流速为3.5mL/min，使用的色谱柱为目数为300目、规格为Φ2×22cm、柱温为30℃的硅胶色谱柱。

将流份Fr1进行等度洗脱，得到对羟基苄基甲基醚。等度洗脱时，采用的洗脱液为体积浓度为40％的乙腈水溶液，洗脱液的流速为72mL/min，使用的色谱柱为规格为Φ5×45cm、柱温为30℃的ODS色谱柱。

本实施例制备得到了237mg的对羟基苄基甲基醚，收率为15.8％。

实施例4

将0.45g对羟基苯甲醇、1.1g表没食子儿茶素没食子酸酯和105mL甲醇在25℃下混合30min，得到混合液；然后向混合液中加入2.5mL三氟乙酸，在磁力搅拌回流、温度为55℃的条件下反应24h后，反应产物在48℃下进行干燥处理，得到含水率为20％的粗样(粗样的质量为1.3g)。

将粗样进行梯度洗脱，根据TLC检测结果得到流份Fr1和流份Fr2(流份Fr1的比移值为0.7，流份Fr2的比移值为0.42)。梯度洗脱时，采用的洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合液(混合液中，二氯甲烷和甲醇的体积比为80：1)，洗脱液的流速为2.6mL/min，使用的色谱柱为目数为200目、规格为Φ2×22cm、柱温为25℃的硅胶色谱柱。

将流份Fr1进行等度洗脱，得到对羟基苄基甲基醚。等度洗脱时，采用的洗脱液为体积浓度为38.5％的乙腈水溶液，洗脱液的流速为72mL/min，使用的色谱柱为规格为Φ5×45cm、柱温为25℃的ODS色谱柱。

本实施例制备得到了218mg的对羟基苄基甲基醚，收率为16.8％。

由实施例1～4可知：本发明的制备方法效率高，对羟基苄基甲基醚的收率可达16.8％；并且该制备方法简单、制备周期短、成本低、符合环保和安全的要求，适宜规模化生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。