无尘可冷水分散的制剂

本发明涉及一种无尘可冷水分散的制剂，及其制备和用途。

制备含有水不溶性或仅微溶于水的活性物质的制剂(根据本发明，还包括含有维生素A、维生素D、维生素E和维生素K及其衍生物的制剂和含有类胡萝卜素的制剂以及这些制剂的混合物)的困难在于，在通过喷雾附聚进行的最终干燥工艺期间，它们形成黑莓样的、易碎的、高度支化的结构，其平均粒径为约150μm，其产生大量粉尘，其中机械应力通过高度脆性结构的破裂进一步增加了其高细料级分(颗粒<100μm)。

在这种背景下，本发明的目的是提供由可在冷水中分散的基本无尘的颗粒组成的制剂。

该目的通过一种由颗粒组成的制剂实现，所述颗粒具有至少一个壳层，所述壳层包含作为主要成分的一种或多种疏水性打粉剂并且其包封含活性物质的颗粒核。该壳层在颗粒中的比例优选为0.5-8重量％，更优选为0.8-6重量％，特别优选为1-5重量％。

根据本发明，合适的疏水性打粉剂是已经疏水化的细碎氧化物，此处特别是元素硅、铝或钛的疏水化氧化物，或所述元素的混合氧化物或所述氧化物的混合物。此处优选的是疏水化的热解法或沉淀二氧化硅，此处特别优选的是疏水化的沉淀二氧化硅。

本发明的疏水化氧化物，此处特别是元素硅、铝或钛的疏水化氧化物、其混合氧化物以及所述氧化物的混合物，具有至少80m

根据本发明，优选的是BET值为至少80m

优选施加疏水性打粉剂的壳层，以使得其完全包封颗粒核。根据SEM图像分析，颗粒的覆盖程度为至少70％，优选为至少75％，更优选为至少80％，其中颗粒核具有140-400μm的平均粒径。

SEM图像用Zeiss Ultra 55仪器产生。检测器：具有二次电子(8kV)的地形图像。

样品制备：

a)表面的制备：固定：Leit C-Tab，涂层：约12nm Pt

b)切片的制备：固定：包埋在环氧树脂(EpoFix，获自Struers，No.40200029)

中，在RT下用超微切片机切片，涂层：约1碳丝。

包含疏水性打粉剂的壳层可直接施加到颗粒核上或一个或多个下方其他壳层的顶上。

该制备提供了基本上无尘的颗粒，其特征在于小于15的低粉尘数，但优选小于10的粉尘数，更优选小于8的低粉尘数。涂覆颗粒的粉尘数使用德国Karlsruhe的Palas GmbH的DustView II粉尘测量设备测定。

用于测量的设备由带开口的样品漏斗、落水管和带有可拆卸集尘箱的集尘室组成。

在测定粉尘数时，定量地记录在材料的限定的应力(自由下落和冲击)之后形成的生尘固体级分。

由于生尘固体级分导致光束衰减，因此以光电子学的方式进行评估，这种衰减通过光度测量来检测。测量值在控制单元中记录和评估。在控制单元上显示以下测量值作为数值：

1. 0.5秒后的测量值(最大值)，

2. 30秒后的测量值(粉尘值)，

3.粉尘数(最大值与粉尘值之和)。

粉尘数的评价如下：

粉尘数25-100：粉尘产生至强烈的粉尘产生，

粉尘数12-25：弱粉尘产生至粉尘产生，

粉尘数8-12：弱粉尘产生，

粉尘数<8：基本上无尘至无尘。

用疏水性打粉剂涂覆后获得的颗粒满足无尘的标准，但是由于是疏水性涂层，因此不是水分散性的。

为了使颗粒可分散在冷水中，根据本发明，需要在打粉剂的疏水性壳层上施加另一种物质，下文称为分散剂，并将其均匀地施加到疏水性壳层上。分散剂被疏水性壳层吸收，但也可形成另外的壳层，这取决于施加的量。

所述分散剂(当然也可使用这些分散剂的混合物)得到了在25℃下0.1秒后，通过在纯打粉剂的丸粒上(在本发明的情况下，在Sipernat D17丸粒上进行)进行接触角测量测得的铺展(以°计)为小于或等于75°，优选小于或等于70°，更优选小于或等于60°的颗粒。

除了作为主要组分的分散剂或分散剂混合物以外，可向分散剂中加入其他物质。然而，如果使用，则所选物质与纯主要成分相比必须不使接触角增加超过15％。

分散剂的接触角在Sipernat D17的丸粒上测定。在室温下为液体的物质在RT(25℃)下测量，而在RT下高度粘稠或半固体的物质加热至60℃且然后在RT下测量。为此，在RT下使用一次性注射器(针直径为1.65mm)将样品物质的液滴从1.5cm的高度滴到丸粒上。液滴和丸粒之间形成的接触角用Dataphysics的OCAH 150Plus测定。这是使用固定液滴法进行的，其中测量数据通过椭圆拟合评估。

将分散剂或分散剂混合物施加至疏水性壳层导致所得颗粒的粉尘数进一步降低。制备得到的颗粒的特征在于粉尘数小于10，但优选粉尘数小于8，更优选粉尘数小于5。

令人惊讶地，除了所述的铺展以外，特别适合作为本发明分散剂的是HLB值为0.5-13，优选为1-12.5，更优选为1-5.5的那些物质。特别优选的分散剂为MCT油和/或丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)(即不能预期促进在冷水中的分散性的疏水物质)，和/或Lutensols(其是两亲性的)。

分散剂在制剂的全部颗粒中的比例优选为0.5-6重量％，更优选为1-4.5重量％，特别优选为1.5-3重量％。

制得的涂覆颗粒的平均直径d50优选<400μm。在特定实施方案中，140≤d50≤300μm，更优选150≤d50≤275μm。所用颗粒的尺寸分布曲线的累积分布的d10值优选>90μm。在特定实施方案中，90≤d10≤125μm，更优选95≤d10≤110μm。所用颗粒的尺寸分布曲线的累积分布的d90值优选<550μm。在特定实施方案中，275≤d90≤540μm，更优选285≤d90≤500μm。

作为比较，其中最终干燥工艺通过喷雾附聚进行并导致形成黑莓样、易碎、高度支化结构的生尘制剂的粒度为：d10＝84μm，d50＝137μm，d90＝217μm

在本发明的上下文中，颗粒的粒度通过激光衍射使用Malvern的Mastersizer2000仪器来测定。

当使用含硅的疏水性打粉剂如Sipernat D-17时，在使用MCT油作为分散剂施加的情况下，由g/100g Si和％MCT的商计算的Si/MCT比为0.2-1.2，优选为0.25-1.0，更优选为0.35-0.9的值。Si含量通过ICP-OES(电感耦合等离子体发射光谱法)在251和611nm的Si波长下测定(仪器：Varian Vista 725-ES IP-OES(径向))。

本发明颗粒的另一个优点是不起泡，或起泡程度不明显；这通过测定在颗粒分散期间形成的泡沫多快地破裂来确定。为了测量，在250ml烧杯中加入90g软化水，并将其在25℃的标称温度的水浴中热平衡。然后在磁力搅拌下加入10g合适的颗粒，并继续搅拌直至在液体表面上不再有任何可见的固体。然后移除磁力搅拌器，并在设定1(4000rpm)下将混合物用Ultra-Turrax充分混合2分钟。此时要小心确保液体和空气都通过轴中的狭缝进入分散工具。在用Ultra-Turrax混合后，立即将泡沫溶液转移到250ml量筒中，测定初始体积。在转移时间后10分钟和1、2、3和4小时进一步读取读数。泡沫因子由总填充高度，即泡沫和液体的总体积，除以液体体积的比值计算。本发明颗粒的特征是它们在分散期间形成稳定性差的泡沫。在静置仅1小时后，泡沫几乎完全破裂，结果是在1小时后测定的泡沫因子小于或等于1.2。

对于本发明的目的，水不溶性或仅微溶于水的活性物质应理解意指在至少一种下列介质中在RT(25℃)下的饱和溶解度小于1重量％的物质：水，0.1M盐酸水溶液，磷酸盐缓冲液pH 7.2，0.9重量％氯化钠水溶液。

因此，适用于本发明的水不溶性或仅微溶于水的活性物质包括大量活性物质和效应物质，特别是药物或化妆品活性物质、用于食品增补剂或膳食试剂的活性物质或食品添加剂。

用于本发明目的微溶性物质的实例为：

吡罗昔康、克霉唑、卡马西平、17-β-雌二醇、磺胺噻唑、非诺贝特、苯佐卡因、利多卡因、二甲茚定、比哌立登、比沙可啶、氯碘羟喹、氟哌利多、氟哌啶醇、硝苯地平、尼群地平、四环素、苯妥英、格拉非宁、夫洛非宁、吲哚美辛、酮洛芬、布洛芬、双嘧达莫、甲芬那酸、胺碘酮、非洛地平、伊曲康唑、酮康唑、达那唑、呋塞米、甲苯磺丁脲、利托那韦、洛匹那韦、萘普生、螺内酯、普罗帕酮、孕酮、紫杉醇、多西他赛、茶碱、氢化可的松、β-胡萝卜素、角黄素、虾青素、玉米黄质、叶黄素、番茄红素、辣椒黄素、辣椒红素、α-和β-玉米黄质、胭脂树橙、海胆酮、β-阿朴-4-胡萝卜素醛、β-阿朴-8-胡萝卜素醛、β-阿朴-胡萝卜素酯、维生素A、生育酚乙酸酯、核黄素、维生素Q10、维生素D、维生素K、双硫仑、尼莫地平、氯噻嗪、氯磺丙脲、双香豆素、氯霉素、地高辛、氯尼达明、苯嘧啶、阿托伐醌、氨普那韦、贝沙罗汀、骨化三醇、氯法齐明、度骨化醇、屈大麻酚、度他雄胺、依托泊甙、氯雷他定、利培酮、沙奎那韦、西罗莫司、丙戊酸、两性霉素、前列地尔、卡莫司汀、氯氮卓、非诺多泮、美法仑、美索巴莫、土霉素、多西他赛、氟维司群、丙泊酚、伏立康唑、齐拉西酮、醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林植入剂、戊柔比星、曲马多、塞来考昔、依托度酸、罗非昔布、奥沙普秦、来氟米特、双氯芬酸、萘丁美酮、布洛芬、氟比洛芬、四氢大麻酚、辣椒辣素、酮咯酸、阿苯达唑、伊维菌素、胺碘酮、齐留通、扎鲁司特、舒喘灵、孟鲁司特、阿奇霉素、环丙沙星、克拉霉素、地红霉素、利福布丁、利福喷汀、曲伐沙星、巴氯芬、利托纳韦、沙奎那韦、奈芬纳韦、依法韦仑、双香豆素、替罗非班、西洛他唑、噻氯匹定、氯吡格雷、奥普瑞白介素、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、安非他酮、氯米帕明、米格列醇、瑞格列奈、格列美脲、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、格列本脲、格列吡嗪、优降糖、磷苯妥英、噻加宾、托吡酯、拉莫三嗪、氨己烯酸、两性霉素B、布替萘芬、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、酮康唑、甲硝唑、灰黄霉素、呋喃妥因、赖诺普利、贝那普利、硝苯地平、尼索地平、替米沙坦、厄贝沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、米诺地尔、特拉唑嗪、卤泛群、甲氟喹、双氢麦角胺、麦角胺、夫罗曲普坦、苯嘧啶、舒马普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、氨鲁米特、白消安、环孢菌素、米托蒽醌、伊立替康、依托泊甙、替尼泊甙、紫杉酚、他罗利姆、西罗莫司、他莫昔芬、喜树碱、托泊替坎、尼鲁米特、比卡鲁胺、托瑞米芬、阿托伐醌、甲硝唑、呋喃唑酮、帕立骨化醇、苯佐那酯、咪达唑仑、唑吡坦、加巴喷丁、佐匹克隆、地高辛、倍氯米松、布地奈德、倍他米松、泼尼松龙、西沙必利、西咪替丁、洛哌丁胺、法莫替丁、兰索拉唑、雷贝拉唑、尼扎替丁、奥美拉唑、西替利嗪、桂利嗪、右氯苯那敏、氯雷他定、氯马斯汀、非索非那定、扑尔敏、阿维a、他扎罗汀、卡泊三醇、骨化三醇、Targretin、麦角钙化醇、胆骨化醇、异维a酸、维a酸、骨化二醇、非诺贝特、普罗布考、吉非贝齐、西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、替扎尼定、丹曲林、硝酸异山梨酯、双氢速甾醇、必需脂肪酸类、可待因、芬太尼、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、氯米芬、达那唑、双氢表雄甾酮、甲羟孕酮、孕酮、利美索龙、醋酸甲地孕酮、雌二醇、非那雄胺、米非司酮、l-甲状腺素、坦洛新、甲氧沙林、他克林、多奈哌齐、雷洛昔芬、维替泊芬、西布曲明、吡啶斯的明，及其异构体、衍生物、盐或混合物

特别优选类胡萝卜素β-胡萝卜素、角黄素、虾青素、玉米黄质、叶黄素、番茄红素、辣椒黄素、辣椒红素、α-和β-玉米黄质、柠檬黄素、胭脂树橙、海胆酮、β-阿朴-4-胡萝卜素醛、β-阿朴-8-胡萝卜素酯、维生素A、D、K和生育酚乙酸酯，及其异构体、衍生物、盐或混合物。

本发明制剂中的水不溶性或仅微溶于水的活性物质的含量为0.1-60重量％，优选为0.2-50重量％，特别优选为0.5-25重量％，非常特别优选为1-20重量％，基于制剂的干重。

在类胡萝卜素β-胡萝卜素、角黄素、虾青素、玉米黄质、叶黄素、番茄黄素、辣椒红素、α-和β-玉米黄质、柠檬黄素、胭脂树橙、海胆酮、β-阿朴-4-胡萝卜素醛、β-阿朴-8-胡萝卜素酯、维生素A、D、K和生育酚乙酸酯，及其异构体、衍生物、盐或混合物的情况下，本发明制剂中的含量特别优选为0.5-25重量％，非常特别优选为1-20重量％。

为了提高包含水不溶性或仅微溶于水的活性物质的制剂的稳定性，有利的是将保护性胶体、软化剂和/或稳定剂引入活性物质配制剂中。

所用的保护性胶体是植物胶、改性植物胶、明胶、改性明胶、淀粉、改性淀粉、木素磺酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐、乳清蛋白、玉米蛋白、改性纤维素、果胶、改性果胶、植物蛋白和改性植物蛋白或其混合物。然而，也可使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和藻酸盐。

为了提高制剂的机械稳定性，向胶体中加入软化剂是有利的，例如糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、帕拉金糖(Palatinose)或其混合物。

通常选择胶体和软化剂与类胡萝卜素溶液的比例，以便获得包含3-20重量％活性物质、10-50重量％胶体、20-70重量％软化剂的干燥产品。

为了提高活性物质对氧化降解的稳定性，可有利地加入基于配制剂的干重为0-10重量％，优选为0.5-8重量％的一种或多种稳定剂，例如α-生育酚、叔丁基羟基甲苯、叔丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸、没食子酸丙酯或乙氧喹啉。

此外，可使用乳化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸脱水山梨糖醇酯、脂肪酸丙二醇酯或卵磷脂，其浓度基于所用的活性物质为0-200重量％，优选为5-150重量％，更优选为10-80重量％。

有时还可能有利的是额外使用生理上允许的油，例如芝麻油、玉米仁油、棉籽油、大豆油或花生油或中链植物脂肪酸的酯，其浓度为0-500重量％，优选为10-300重量％，更优选为20-100重量％，基于活性物质。

本发明还提供了一种制备本发明制剂的方法。

该方法包括以下步骤：

a)在50-200℃的温度下，任选地在升高的压力下，在小于10秒的时间内，将水不溶性或仅微溶于水的活性物质溶解在挥发性的水混溶性有机溶剂中或溶解在水和水混溶性有机溶剂的混合物中，

b)在0-50℃的温度下，将a)之后获得的溶液与胶体的水溶液或胶态分散溶液快速混合，其中所述水不溶性或仅微溶于水的活性物质以胶态分散的形式沉淀，

c)在额外使用疏水性打粉剂的情况下喷雾胶态分散体，并通过除去大部分溶剂且然后干燥将其转化成干粉，和

d)将至少一种分散剂施加到自由流动的颗粒上；

或

a2)在30-150℃的温度下，任选地在升高的压力下，将水不溶性或仅微溶于水的活性物质溶解在挥发性的与水不混溶的有机溶剂中，

b2)将a)之后获得的溶液与胶体的水溶液或胶态分散溶液混合，从而形成乳液，

c2)从乳液中除去有机溶剂，向形成的悬浮液/分散体中加入疏水性打粉剂，通过除去水且然后干燥将其转化为干粉，和

d2)将至少一种分散剂施加到自由流动的颗粒上。

适于实施本发明方法的溶剂主要是水混溶性的、热稳定的、仅含碳、氢和氧的挥发性溶剂，例如醇、醚、酯、酮和缩醛。优选使用乙醇、正丙醇、异丙醇、1,2-丁二醇1-甲基醚、1,2-丙二醇1-正丙基醚或丙酮。通常有利地使用与水至少10％混溶的、沸点低于200℃和/或具有少于10个碳原子的溶剂。

取决于所用保护性胶体的类型和量，在工艺步骤b)或b2)之后获得深着色的粘稠液体。溶剂可例如通过用与水不混溶的溶剂萃取，或者取决于沸点，以本身已知的方式，例如通过蒸馏，任选地在减压下除去。在这种情况下，已发现当使用异丙醇时，直接使用所得共沸物作为溶剂而不除去水是方便和可能的。然而，优选通过喷雾干燥或喷雾造粒除去溶剂，同时除去水。

本发明的粉状制剂特别适合作为食品制剂的添加剂，例如用于食品如饮料的着色，作为制备药物和化妆品制剂的手段，以及用于制备食品增补制剂，例如人和动物领域的多种维生素制剂。

本发明进一步提供了上述本发明的粉状配制剂作为动物饲料、食品、食品增补剂、个人护理产品或药物组合物的添加剂的用途。

本发明同样提供了包含本发明的粉状制品的动物饲料、食品、食品增补剂、个人护理产品或药物组合物。

本发明通过以下实施例进行阐述，其不以任何方式限制本发明：

实施例：

1.在100-200℃的温度和20-100巴的压力下，在小于10秒的时间内将虾青素、棕榈酸抗坏血酸酯和生育酚溶解在水和异丙醇的共沸混合物中。

2.将酪蛋白酸钠、葡萄糖浆、抗坏血酸钠和防腐剂溶解在水中。

3.将获自2.的混合物用约1％NaOH处理。

4.在20-80℃的温度下将获自1.和2.的制剂混合，从而导致虾青素沉淀并胶囊化/包封。

5.在低于大气压的压力下，在多级蒸发中除去异丙醇和一些水，从而导致形成15-65重量％的(悬浮液)分散体。

6.在喷雾塔的头部将该分散体与疏水性二氧化硅一起喷雾，从而导致形成被疏水性二氧化硅包封的细液滴。

7.在下游流化床中进行干燥。

8.在下一步骤中，将MCT油喷雾在上面。

作为本发明最终产品获得的涂覆的自由流动颗粒具有2.4的粉尘值和170μm的D50。硅含量为1.4％，MCT含量为2.4％，这对应于Si(％)与MCT(％)的比值为0.58。在0.1秒后和25℃下测量的颗粒相对于Sipernat D17丸粒表面的接触角为54°。