一种可控给药的载药微球-微针阵列、制备方法及应用

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种可控给药的载药微球-微针阵列、制备方法及应用。

背景技术

微球给药是一种高效的给药手段。微球可以携带足够量的药物，并且有控地缓慢释放以保持血液中有效药物浓度。由于水凝胶微球柔软、比表面积大和生物相容性好的特点，载药微球广泛应用在给药领域。

将载药微球应用到病灶部位的传统方式包括皮下注射，喷射，口服等。其中最常用，高效的方式是皮下注射。但由于需借助注射器造成疼痛，患者依从性差，且容易造成伤口感染，微球在皮下分布不均匀等缺点，限制了载药微球的应用。

为了解决这一问题，我们提出用微针代替注射器刺入皮肤，辅助微球分布到皮下。微针是由一个基底和一系列排列整齐的针尖构成，针尖长度数百微米可以穿透皮肤角质层形成微米尺寸的通道。将载药微球填充在微针里，微针可以辅助微球均匀分布到皮下，微球在病灶部位可控地释放药物。载药微球-微针的制备方法简单，药物释放率高，是一种无痛、高效、方便的给药手段。

因此，在本发明中，我们以微针辅助，设计发明了一种可控给药的聚合物微球-微针阵列，可用于经皮给药领域。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种可控给药的载药微球-微针阵列、制备方法及应用。

本发明采用以下技术方案：

一种可控给药的载药微球-微针阵列的制备方法，包括以下步骤：

S1、载药微球的制备

将药物与水凝胶混合配制成水凝胶和药物混合溶液作为内相，所述水凝胶由黑磷（BP）、N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、丙烯酰胺（AAM）按一定比例混合而成；外相为与内相互不相溶的油相，将外相和内相注入微流控装置，利用两相溶液间的剪切力形成单分散的单乳液液滴，固化并收集，用酒精、去离子水漂洗数次，得到粒径均匀的聚合物载药微球；

S2、载药微球-微针阵列的制备

配制水凝胶溶液，将水凝胶溶液灌注到微针模板内，并通过抽真空使水凝胶溶液填满微针模板的空隙；将S1中得到的载药微球填充在微针模板的针尖部位，随后进行交联固化，最后从微针模板剥离，得到载药微球-微针阵列。

进一步的，S1中，载药微球的水凝胶由黑磷（BP）、N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、丙烯酰胺（AAM）和水混合而成。

进一步的，S1中，载药微球的水凝胶中，黑磷（BP）与水的质量体积比为0.2-1%；N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）与水的质量体积比为10-20%；丙烯酰胺（AAM）与水的质量体积比为0.6-1.5%。

进一步的，S1中，可通过调节微流控内相和外相的流速改变液滴大小。

进一步的，S1中，所制备的载药微球的直径在200-500 μm之间。

进一步的，S2中，所述微针底部边长为500~700 μm，针长为500~1000 μm，相邻针尖距离为500~1000 μm。

进一步的，S2中，水凝胶由乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯（ETPTA）、聚乙二醇（PEG）和水混合而成。

进一步的，S2中，水凝胶溶液中，乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯（ETPTA）与水的体积比为50-80%、聚乙二醇（PEG）与水的体积比为20-40%。

进一步的，S2中，所述的载药微球-微针阵列中，每个微针针尖都填充有一个或多个载药微球，且载药微球在微针中均匀分布。

本发明还提供一种可控给药的载药微球-微针阵列，根据以上所述的制备方法制备而成。

本发明还提供以上所述的载药微球-微针阵列在经皮给药领域中的应用。

本发明的有益效果：

（1）本发明以微流控方式制备水凝胶载药微球，方法简单，成本低，重复利用率高，易对载药微球的尺寸进行控制；

（2）本发明以微针代替注射器，将载药微球填充入微针阵列，所得到的微球-微针阵列可牢固地贴附于皮肤上，实现了均匀给药的效果，克服了微球在创伤部位分布不均匀且易脱落的缺点，实现无痛便携式给药；

（3）本发明水凝胶微球中包含黑磷（BP），黑磷（BP）是一种光热响应性材料，具有近红外光响应性，可将光转化为热，促进水凝胶的融化，从而促进水凝胶中药物释放，实现药物的可控释放，有很强的实用价值。

附图说明

图1为本发明制备单乳液微球微流控示意图；

图2为本发明制备单乳液微球的红外响应光镜图；

图3 为本发明载药微球-微针制备流程图；

图4为本发明载药微球-微针光镜图片；

图5为本发明载药微球-微针可控给药的荧光图片。

具体实施方式：

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

一种可控给药的载药微球-微针阵列的制备方法，包括以下步骤：

S1、载药微球的制备

将药物与水凝胶混合配制成水凝胶和药物混合溶液作为内相，所述水凝胶由黑磷（BP）、N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、丙烯酰胺（AAM）按一定比例混合而成；外相为与内相互不相溶的油相，将外相和内相注入微流控装置，利用两相溶液间的剪切力形成单分散的单乳液液滴，可通过调节微流控内相和外相的流速改变液滴大小；固化并收集，用酒精、去离子水漂洗数次，得到粒径均匀的聚合物载药微球（直径在200-500 μm之间）；载药微球的水凝胶由0.2-1%黑磷（BP）、10-20%N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、0.6-1.5%丙烯酰胺（AAM）混合而成。

S2、载药微球-微针阵列的制备

配制水凝胶溶液，将水凝胶溶液灌注到微针模板内，并通过抽真空使水凝胶溶液填满微针模板的空隙；将S1中得到的载药微球填充在微针模板的针尖部位，固化后从微针模板剥离，得到载药微球-微针阵列；所述微针底部边长为500~700 μm，针长为500~1000 μm，相邻针尖距离为500~1000 μm；水凝胶由50-80%乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯（ETPTA）、20-40%聚乙二醇（PEG）混合而成；所述的载药微球-微针阵列中，每个微针针尖都填充有一个或多个载药微球，且载药微球在微针中均匀分布。

实施例1——可控给药的载药微球-微针阵列的制备

S1、载药微球的制备

通过外径1 mm内径500 μm的毛细管制备微流控装置，内相管用机器拉制并磨制成需要的口径，外相管经十八烷基三甲氧基硅烷疏水处理，内外相管同轴组装；内相管通15%NIPAM、0.2% BP、0.9% AAM溶液、0.2 IU 胰岛素和1% 光引发剂混合溶液，外相管通葵花籽油，用蠕动泵控制内外相流速以控制液滴大小；用紫外灯垂直照射产生的单乳液液滴30s并收集，再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次，每次1分钟，得到粒径为200 μm的载药微球。

S2、载药微球-微针阵列的制备

配制70% ETPTA、30% PEG和1% 光引发剂的混合溶液，将配制的溶液滴加到微针模板（针长860μm，针底部边长360*360μm，针尖距离700μm，数量阵列10*10），抽真空5分钟，使混合溶液充分填充在微针模板的针尖中；将第S1中得到的载药微球逐个填充于微针模板的针尖部位，之后用紫外垂直照射10s固化，最后从模板中小心地剥离，得到载药微球-微针阵列。

实施例2——可控给药的载药微球-微针阵列的制备

S1、载药微球的制备

通过外径1 mm内径500 μm的毛细管制备微流控装置，内相管用机器拉制并磨制成需要的口径，外相管经十八烷基三甲氧基硅烷疏水处理，内外相管同轴组装；内相管通10%NIPAM、0.5% BP、1.2% AAM溶液、0.2 IU 胰岛素和1% 光引发剂混合溶液，外相管通葵花籽油，用蠕动泵控制内外相流速以控制液滴大小；用紫外灯垂直照射产生的单乳液液滴30s，再用无水乙醇和超纯水各洗涤3次，每次1分钟，得到粒径为300 μm的载药微球。

S2、载药微球-微针阵列的制备

配制70% ETPTA、30% PEG和1% 光引发剂的混合溶液，将配制的溶液滴加到微针模板（针长1000μm，针底部边长400*400μm，针尖距离1000μm，数量阵列10*10），抽真空5分钟，使混合溶液充分填充在微针模板的针尖中；将第S1中得到的载药微球逐个填充于微针模板的针尖部位，之后用紫外垂直照射10s固化，最后从模板中小心地剥离，得到载药微球-微针阵列。

以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。