甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法和用途。

背景技术

大多数药物都是弱酸性或者弱碱性的有机小分子，在美国FDA批准上市的药物中，以盐型化合物上市的药物约占总上市药物数量的一半以上，药物与不同的酸根或碱基成盐后，不仅可以改善其一些不理想的物理化学性质(结晶性、热力学性质、吸湿性和稳定性等)，还可能提高药物的生物药剂学性质(溶解度、溶出速率和生物利用度等)。原料药的晶型、粒径和可压性等理化性质对药物特别是固体剂型药物如临床上最常用的片剂的成形性和稳定性也具有重大影响，是现代药物研发中的关键技术问题之一。

氨氯地平(Amlodipin)属于1,4-二氢吡啶类(1,4-didydropyridines,1,4-DHPs)钙离子拮抗剂，是一种特异性高、作用强、副作用低，使用方便，一日只需要服用一次的治疗高血压的药物，其全球销售额多年位居降压药物首位。由于氨氯地平游离碱化合物水溶性差，且易于吸湿和结块，不符合制剂生产的要求，因此其上市药物形式主要为与不同酸根成盐的化合物。苯磺酸氨氯地平是由美国辉瑞公司开发上市的产品，在国内商品名为络活喜。同时，其它不同酸根的成盐化合物包括马来酸盐、甲磺酸盐、L-门冬氨酸盐也已先后在国内外上市。其中特别是甲磺酸氨氯地平一水合物由于易溶于水(其溶解度是苯磺酸氨氯地平的10倍以上，是已上市氨氯地平盐类中溶解度最大的一种)，性质稳定，在空气中不易吸潮，也不容易失去结晶水，并且口服后易于吸收而具备更好的成药性和疗效，服药后个体差异更小，已在中国、欧洲等多国上市，在中国上市的产品商品名为欣络平。

中国专利申请CN1263093A公开一种甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法，其成盐方法为通过氨氯地平游离碱在含水的有机溶剂(如乙酸乙酯)中，在水浴冷却条件下加入甲磺酸成盐制备甲磺酸氨氯地平一水合物。通过该方法制备甲磺酸氨氯地平一水合物由于初始阶段结晶不易析出，需要在高过饱和条件下(加入大约40％以上的甲磺酸后)才能析出，并且结晶一旦析出又容易出现暴发结晶，从而导致结晶过细和结块，且粒度分布不均匀，所得产品容易包裹杂质，影响产品的纯度，产品在干燥和放置过程中容易变色。所得产品粒度范围为D

国际专利申请WO2004/096770公开通过无水甲磺酸氨氯地平在含水有机溶剂中搅拌或暴露在水饱和空气中制备甲磺酸氨氯地平一水合物的方法，该方法虽能得到含水量合格的甲磺酸氨氯地平一水合物，但所得产品均一性较差，其粒度无法控制，工艺过程不稳定，也无法得到具有良好流动性的原料药。国际专利申请WO2004/096770还公开一种与中国专利申请CN1263093A相似的甲磺酸氨氯地平一水合物的制备方法，即先将氨氯地平碱和甲磺酸分别溶于不与水混溶的有机溶剂(如乙酸乙酯等)中，然后将甲磺酸溶液在冷却下滴加氨氯地平碱溶液成盐，通过该方法制备的甲磺酸氨氯地平一水合物同样存在暴发结晶的问题，产品结晶过细和结块，且粒度分布不均匀，导致所得产品容易包裹杂质，影响产品的纯度，产品在干燥和放置过程中容易变色。所得产品粒度范围为D

欧洲专利申请EP1221438A2公开一种无水甲磺酸氨氯地平(命名为晶型A)和甲磺酸氨氯地平一水合物(命名为晶型B)及其制备方法。其中无水甲磺酸氨氯地平(晶型A)采用在氮气保护下无水溶剂中成盐，然后在氮气保护下干燥制备。无水甲磺酸氨氯地平(晶型A)由于吸湿性极强，在空气中即可大量吸收水分，物理性质不稳定，因而成药性差，不适合作为药物制剂生产使用的原料药。EP1221438A2还报道了一种与CN1263093A相似的甲磺酸氨氯地平一水合物的制备方法，即先将氨氯地平碱溶于一种可与水混溶的有机溶剂(如异丙醇等)中，然后将甲磺酸溶液在冷却下滴加入氨氯地平碱溶液成盐的制备方法，通过该方法制备的甲磺酸氨氯地平一水合物同样存在暴发结晶的问题，所得产品结晶过细和结块，且粒度分布不均匀，导致所得产品容易包裹杂质，影响产品的纯度，产品在干燥和放置过程中容易变色。所得产品粒度范围为D

对于临床用量巨大的高血压药物等慢病治疗药物，采用高速旋转式压片机粉末直接压片技术进行生产已逐渐成为现代制药工业中的主流片剂生产技术。高速旋转式压片机，是指模具的轴心随转台旋转的线速度不低于60m/min的旋转式压片机。与传统的湿法或干法制粒压片技术相比，粉末直接压片工艺简单，不需要经过湿法制粒、加热干燥或干法制粒等步骤使得生产效率大幅度提升，能耗大幅度降低，人力资源和生产成本大幅下降，同时避免了溶剂及加热条件下药物的降解和杂质的增加，产品崩解快，溶出度高，从而大大提高片剂产品质量。但高速旋转式压片机粉末直接压片技术也对压片物料有更高的要求，要求压片物料有优良的流动性和可压性，物料均一性好，主药和辅料能充分混合均匀并且在压片过程中不会随物料流动而发生分离。因此，现有甲磺酸氨氯地平制备工艺制得的原料药在粒度大小及均一性、流动性、可压性等方面均不能满足使用高速旋转式压片机粉末直接压片的要求。

综上所述，发明一种具备在水中溶解性好，纯度高，质量稳定，无吸湿性，颗粒分布均匀，流动性和可压性好等特点的甲磺酸氨氯地平原料药及其工艺，具有重大的市场需求。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法和用途，本发明的甲磺酸氨氯地平一水合物在水中溶解性好，纯度高，质量稳定，无吸湿性，颗粒分布均匀，流动性和可压性好。

本发明的一个目的是提供一种甲磺酸氨氯地平一水合物，该一水合物为晶体，纯度高，流动性和可压性良好，适用于使用高速旋转式压片机粉末直接压片。

本发明的另一个目的是提供一种前述甲磺酸氨氯地平一水合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种包含前述甲磺酸氨氯地平一水合物的组合物。

本发明的上述技术目的是采用如下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种甲磺酸氨氯地平一水合物，该一水合物为晶体，该晶体的粒度为D

卡尔指数(Carr index)和休止角(Angle of repose)用于表征粉体的流动性。卡尔指数还可以在一定程度上反映粉体的可压性。卡尔指数＝(振实密度-堆密度)/振实密度*100％。

休止角α是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。α越小，流动性越好。一般认为α小于30度，可以自由流动。α在30和40度之间可以接受，超过40度则表示流动性较差。

晶体的粒度可采用马尔文激光粒度分析仪进行测定，测定方法为干法。粒度与粉体的流动性有关，一般粒度越大、分布越集中，流动性越好。在结晶过程中平均粒度(D

优选地，所述晶体与文献CN1263093A制备原料药晶型一致，均为EP1221438A2(该文献在此全部引入作为参考)报道的晶型B(甲磺酸氨氯地平一水合物晶型)。

优选地，所述晶体的粒度为D

优选地，所述晶体的卡尔指数为10-20％。

优选地，所述晶体的休止角(α)为15-25°。

优选地，所述晶体的堆密度为0.30-0.45g/mL。

另一方面，本发明提供一种前述的甲磺酸氨氯地平一水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

将氨氯地平游离碱溶于含水的有机溶剂中，在低温条件下滴加甲磺酸得到饱和溶液，搅拌，然后加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种，在搅拌下继续滴加甲磺酸，得到结晶物，养晶、离心、洗涤、真空干燥，即得。

反应路线如下：

优选地，所述氨氯地平游离碱可以采用固体原料，也可以采用未经分离的氨氯地平碱的溶液。如由苯磺酸氨氯地平在乙酸乙酯中经氢氧化钠水溶液游离除去苯磺酸根后的氨氯地平碱的乙酸乙酯溶液，以及由邻苯二甲酰亚胺氨氯地平经甲胺水解后所得的氨氯地平碱乙酸乙酯溶液，可不经分离，经水分测定后补足满足结晶水所需的水量，然后直接通过加入晶种并与甲磺酸成盐制得甲磺酸氨氯地平一水合物。

优选地，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种，优选为乙酸乙酯或丙酮。

优选地，所述有机溶剂中所含水的量与所述氨氯地平游离碱之间的摩尔比为1.0-10.0，优选为1.0-5.0。

优选地，所述有机溶剂与所述氨氯地平游离碱之间的比例(质量：体积)为1:3-1:15，优选为1:4-1:10，更优选为1:4-1:6。

优选地，加入的甲磺酸氨氯地平一水合物晶种与文献CN1263093A制备原料药晶型一致，均为EP1221438A2报道的晶型B(甲磺酸氨氯地平一水合物晶型)。

优选地，加入的甲磺酸氨氯地平一水合物晶种的量为氨氯地平游离碱重量的0.5％-10％，优选为1％。

优选地，添加的甲磺酸的总量为氨氯地平游离碱的0.9至2.0当量，优选为0.9至1.2当量(此处，当量为相对于氨氯地平游离碱的摩尔比)。

优选地，加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种前的甲磺酸的量为甲磺酸总量的10％-30％，优选为15％-25％(质量百分含量)。

优选地，所述低温条件的温度是0-30℃，优选为0-25℃。

优选地，所述养晶的温度为-10℃至30℃，优选为0-10℃，更优选为0-5℃。

优选地，所述养晶的时间为0.5-24小时，优选为2-4小时。

优选地，加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种前的搅拌速度为150-200转/min，加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种后的搅拌速度为100转/min-60转/min。

优选地，所述真空干燥的真空度为-0.04～-0.07MPa。

优选地，所述真空干燥的干燥温度为20-45℃，优选为20-30℃。

本发明可能涉及的路线如下：

路线1：

路线2：

又一方面，本发明提供一种包含前述的甲磺酸氨氯地平一水合物的片剂。

优选地，所述片剂包括本领域常用的药用辅料，例如填充剂、崩解剂和润滑剂。

采用本发明所制备的具备高纯度、高流动性和可压性甲磺酸氨氯地平一水合物结晶原料药，使用本专业领域常见的药用辅料，将原辅料充分混合，可得到具有优异流动性和可压性的均匀粉末物料。混合粉末物料卡尔指数为20-25％，休止角为20-30°，堆密度0.35-0.40g/mL，压片后硬度为4kg以上，脆碎度不大于0.3％，含量均匀度(A+2.2S)小于5。该混合粉末物料具有良好的流动性和可压性，适用于使用高速旋转式压片机粉末直接压片，所得片剂产品质量优良。采用高速旋转式压片机(如ZP129旋转式高速压片机)进行粉末直接压片，可制得高质量的甲磺酸氨氯地平片剂。

优选地，所述填充剂选自适宜于粉末直接压片的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种，优选具备良好稳定性，不会与氨氯地平发生化学作用，价格低廉的102型微晶纤维素。用量为片重的30-80％，优选为60-70％。其粒度范围为平均粒度65-80μm，堆密度为0.30-0.35g/mL，休止角为30-35°。

优选地，所述崩解剂选自适宜于粉末直接压片的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选同时具备良好干粘合性，价格低廉的预胶化淀粉。用量为片重的20-40％，优选25-35％。其平均粒度范围为：60-80μm，堆密度为0.35-0.45g/mL，休止角为30-35°。

优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉等，优选同时具备良好润滑作用和助流作用，价格低廉的硬脂酸镁。用量为片重的0.1％-3.0％，优选0.15-0.5％。其平均粒度范围为：5-10μm，堆密度为0.15-0.30g/mL。

所述的压片工艺为本领域专业人员熟悉的等量递增混合均匀，最后加入润滑剂，得到混合均匀的高流动性的粉末物料，然后采用高速旋转式压片机粉末直接压片工艺，选择适当的压片参数进行片剂生产。片剂规格按每片6.4mg(相当于氨氯地平碱5.0mg)，使用高速旋转压片机如ZP129旋转式高速压片机压片，压片参数为转速30-45转/min，硬度控制为2.0-17.0kg。优选转速35-40转/min，硬度控制为4.0-10.0kg。

本发明的反应工艺过程稳定，操作简单。所得产品纯度高，流动性好，粒度分布均匀可控，可压性好。压片过程工艺流畅，所得片剂含量均匀度好，质量稳定。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果。

本发明的甲磺酸氨氯地平一水合物为晶体，该晶体的粒度为D

现有方法(CN1263093A)制备的甲磺酸氨氯地平一水合物结晶，粒度范围为D

粉末-X衍射及差热分析测试结果表明，本发明方法制备的甲磺酸氨氯地平一水合物与文献CN1263093A制备原料药晶型一致，均为EP1221438A2报道的晶型B(甲磺酸氨氯地平一水合物晶型B)，然而，由于本发明的原料药有特定的粒度范围，流动性与上述现有技术不同，杂质和稳定性(特别是颜色)也有明显提高。

附图说明

下面结合具体附图对本发明作进一步详细的描述。

图1为实施例1制备的产品的粒度范围；

图2为实施例1制备的产品的粉末X-衍射图谱；

图3为实施例1制备的产品的差热分析图谱；

图4为实施例2制备的产品的粒度范围；

图5为实施例2制备的产品的粉末X-衍射图谱；

图6为实施例2制备的产品的差热分析图谱；

图7为实施例3制备的产品的粒度范围；

图8为实施例3制备的产品的粉末X-衍射图谱；

图9为实施例3制备的产品的差热分析图谱；

图10为对比例1制备的产品的粒度范围；

图11为对比例1制备的产品的粉末X-衍射图谱；

图12为对比例1制备的产品的差热分析图谱；

图13为对比例2制备的产品的粒度范围；

图14为对比例2制备的产品的粉末X-衍射图谱；

图15为对比例2制备的产品的差热分析图谱。

具体实施方式

以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

所用氨氯地平游离碱可从市场上购买得到，也可参考已有文献报道自行合成。

甲磺酸氨氯地平一水合物原料药的含量、有关物质等质量参数的测定采用甲磺酸氨氯地平《国家药品标准》[WS

甲磺酸氨氯地平一水合物片剂的含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等质量参数的测定采用甲磺酸氨氯地平片剂《国家药品标准》[WS

甲磺酸氨氯地平一水合物原料药和片剂及其中间体的其它质量参数，如水分、休止角、卡尔指数、粒度、堆密度等质量参数，采用本领域专业人员熟知的常规方法测定。

以下实施例中加入的甲磺酸氨氯地平一水合物晶种与文献CN1263093A制备原料药晶型一致，均为EP1221438A2报道的晶型B(甲磺酸氨氯地平一水合物晶型)。

向2000mL三口烧瓶中依次加入100g氨氯地平游离碱(245.1mmol)、乙酸乙酯(500mL)和纯化水(5.29mL，1.2当量)，搅拌15分钟溶解后。在室温条件下，先称取5.88g甲磺酸(61.3mmol)，搅拌下通过恒压滴液漏斗快速加入反应液中，控制滴加速度为5mL/min，控制搅拌速度在160转/分钟，得一澄清溶液。在室温条件下，向该溶液中加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种1.25g，得一混悬液，控制搅拌速度在70转/分钟。另行称取17.6g甲磺酸(183.9mmol)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，滴加速度为0.5mL/min，当甲磺酸滴加完成后，该反应液继续室温进行保温搅拌养晶3小时，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色晶体。将所得产品进行真空干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3小时，得到88.3g白色结晶固体(产率为69％)。HPLC测定纯度为99.90％，卡尔费休法水分测定为3.49％。粒度范围为D

可以看出，在常温下进行结晶，产品产率显著性下降，成盐率不高，样品损失较为严重。

向2000mL三口烧瓶中依次加入100g氨氯地平游离碱(245.1mmol)、乙酸乙酯(500mL)和纯化水(5.29mL，1.2当量)，搅拌15分钟溶解后。在室温条件下(25℃)，先称取5.88g甲磺酸(61.3mmol)，搅拌下通过恒压滴液漏斗快速加入反应液中，控制滴加速度为5mL/min，控制搅拌速度在160转/分钟，得一澄清溶液。在室温条件下，向该溶液中加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种1.25g，得一混悬液，控制搅拌速度在70转/分钟。另行称取17.6g甲磺酸(183.9mmol)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，滴加速度为0.5mL/min，当甲磺酸滴加完成后，该反应液继续低温(0℃)进行保温搅拌养晶3小时，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色晶体。将所得产品进行真空干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3小时，得到122.8g白色结晶固体(产率为96％)。HPLC测定纯度为99.90％，卡尔费休法水分测定为3.54％。D

向3000mL三口烧瓶中依次加入210g氨氯地平游离碱(514.7mmol)、乙酸乙酯(1000mL)和纯化水(11.1mL，1.2当量)，搅拌15分钟溶解后。在低温条件下(5℃)，先称取12.3g甲磺酸(128.7mmol)，搅拌下通过恒压滴液漏斗快速加入反应液中，控制滴加速度为5mL/min，控制搅拌速度在160转/分钟，得一澄清溶液。在室温条件下，向该溶液中加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种2.6g，得一混悬液，控制搅拌速度在270转/分钟。另行称取37.1g甲磺酸(386.0mmol)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，滴加速度为0.5mL/min，当甲磺酸滴加完成后，该反应液继续低温条件下(5℃)进行保温搅拌养晶3小时，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色晶体。将所得产品进行真空干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3小时，得到257.9g白色结晶固体(产率为95％)。HPLC测定纯度为99.92％，卡尔费休法水分测定为3.63％。粒度范围为D

向2000mL三口烧瓶中依次加入100g氨氯地平游离碱(245.1mmol)、乙酸乙酯(500mL)和纯化水(5.29mL，1.2当量)，室温搅拌15分钟溶解后，冷却降温至0℃到5℃。先称取5.88g甲磺酸(61.3mmol)，搅拌下通过恒压滴液漏斗快速加入反应液中，控制滴加速度为5mL/min，控制搅拌速度在160转/分钟，得一澄清溶液。保持0℃到5℃条件下，在该溶液中加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种1.25g，得一混悬液，控制搅拌速度在100转/分钟-60转/分钟。另行称取17.6g甲磺酸(183.9mmol)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，滴加速度为0.5mL/min，当甲磺酸滴加完成后，该反应液继续0℃进行保温搅拌养晶3小时，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色晶体。将所得产品进行真空干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3小时，得到122.5g白色结晶固体(产率为96％)。HPLC测定纯度为99.92％，卡尔费休法水分测定为3.51％(理论值3.44％)。粒度范围为D

表-1加速试验(铝塑复合膜袋密封包装，40℃，75％RH)测定结果

向2000mL三口烧瓶中依次加入200g苯磺酸氨氯地平(352.7mmol)、乙酸乙酯(750mL)和纯化水(75mL)，搅拌15分钟。称取16.9g氢氧化钠(1.2当量，423.3mmol)溶解到211mL纯化水中，制备氢氧化钠水溶液。在水浴冷却条件下滴加氢氧化钠水溶液，滴加时间约为10分钟，待NaOH碱液滴加完成后，继续搅拌约30分钟，终止反应。分离有机相，水相经200mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经纯化水洗涤，得乙酸乙酯层体积为1100mL(密度测定结果为0.98g/mL)，卡尔费休法测定其水分含量为1.0％，计算水分含量为10.8g，可不必再补充水的用量(理论计算需要水量：6.35g)。将上一步的游离碱的乙酸乙酯溶液冷却降温至0℃到5℃，先称取8.46g甲磺酸(88.2mol)，搅拌下通过恒压滴液漏斗快速加入反应液中，控制滴加速度为5mL/min，控制搅拌速度在175转/分钟，得一澄清溶液。保持0℃到5℃条件下，于该溶液中加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种1.84g，得一混悬液，控制搅拌速度在100转/分钟-60转/分钟。另行称取25.4g甲磺酸(264.3mmol)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，滴加速度控制在1.0mL/min，当甲磺酸滴加完成后，该反应液继续0℃进行保温搅拌养晶3小时，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色晶体。将所得进行真空干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3小时，得到165.7g白色固体(产率为90％)。HPLC测定纯度为99.95％，卡尔费休发法水分测定为3.51％(理论值3.44％)。粒度范围为D10：34.8μm，D50：72.1μm，D90：126μm，卡尔指数为23％，休止角为31°，堆密度为0.33g/mL。粒度分布见附图4，粉末X-衍射图谱见附图5，差热分析图谱见附图6。该晶体粒度分布均匀，堆密度和粒度范围与102型微晶纤维素接近，卡尔指数和休止角显示该晶体具有很好的流动性，产品稳定性好(见表-2)。

表-2加速试验(铝塑复合膜袋密封包装，40℃，75％RH)测定结果

向100L反应釜中依次加入7.0kg氨氯地平碱(17.16mol)、乙酸乙酯(35L)和纯化水(370.66mL，1.2当量)，搅拌30分钟使其溶解，所得游离碱的乙酸乙酯溶液冷却降温至-5℃到5℃，先称取296.2g甲磺酸(3.09mol)，搅拌下通过恒压滴液漏斗快速加入反应液中，控制滴加速度为10-15ml/min，控制搅拌速度在200转/分钟，得一澄清溶液。保持0℃到5℃条件下，于该溶液中加入甲磺酸氨氯地平一水合物晶种90g，得一混悬液，控制搅拌速度在100转/分钟。另行称取1.236kg甲磺酸(12.87mol)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，滴加速度控制在5mL/min，当甲磺酸滴加完成后，该反应液继续0℃进行保温搅拌养晶4小时，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色晶体。将所得进行真空干燥，干燥温度为25-35℃，干燥时间为2-4小时，得到8.51kg白色固体(产率为95％)。HPLC测定纯度为99.93％，卡尔费休发水分测定为3.50％(理论值3.44％)。粒度范围为D10：32.9μm，D50：70.1μm，D90：124μm，卡尔指数为24％，休止角为33°，堆密度为0.30g/mL。粒度分布见附图7，粉末X-衍射图谱见附图8，差热分析图谱见附图9。该晶体粒度分布均匀，堆密度和粒度范围与102型微晶纤维素接近，卡尔指数和休止角显示该晶体具有很好的流动性，产品稳定性好(见表-3)。

表-3加速试验(铝塑复合膜袋密封包装，40℃，75％RH)测定结果

(1)制剂处方

(2)制剂工艺

按先辅料后原料的称量顺序，分别准确称取硬脂酸镁、预胶化淀粉、102型微晶纤维素和实施例3的甲磺酸氨氯地平置洁净可密封不锈钢桶中。甲磺酸氨氯地平先过80目筛，再将1/3投料量的预胶化淀粉过同一筛网，然后将甲磺酸氨氯地平和预胶化淀粉混合料投入SBH-1200三维摆动混合机，混合10分钟。将剩余的预胶化淀粉全部投入混合机，混合30分钟。将投料量1/2的微晶纤维素投入混合机，混合25分钟。将剩余的微晶纤维素全部投入混合机，混合35分钟。将硬脂酸镁投入混合机，混合10分钟得最终混粉物料中间体。混粉中间体休止角26°，卡尔指数23％，堆密度0.37g/mL，物料流动性良好。HPLC法测定混粉物料中间体含量，按每片6.4mg(相当于氨氯地平碱5.0mg)，使用ZP129旋转式高速压片机压片，压片参数为转速38转/min，硬度控制为4.0-12.0kg。采用铝塑泡罩包装机包装，得甲磺酸氨氯地平片剂成品。甲磺酸氨氯地平片剂制备过程中工艺流畅，片重差异小，片剂光洁，硬度及脆碎度符合要求，含量均匀度好。产品稳定性好(见表-4和表-5)。

表-4甲磺酸氨氯地平片剂测定结果

表-5甲磺酸氨氯地平片剂加速试验(铝塑包装，40℃，75％RH)测定结果

参考CN1263093A报道的甲磺酸氨氯地平一水合物的制备方法，向20L反应釜中依次加入1000g氨氯地平(2.45mol)、乙酸乙酯(7.0L)，室温搅拌15分钟溶解后，加入纯化水(100mL)，水浴冷却下，通过恒压滴液漏斗滴搅拌下进行缓慢滴加282.2g甲磺酸(2.94mol，1.2当量)，滴加速度为每分钟1mL左右，当甲磺酸滴加至大约甲磺酸101mL时(约占总算量的53％左右)，析出大量结晶并有暴发结晶现象，继续滴加剩余的甲磺酸，滴加完成后，室温放置过夜，析出白色固体，过滤，乙酸乙酯淋洗得到白色固体。将所得固体于30℃进行真空干燥4小时，得到1151.4g类白色固体(产率为90％)。HPLC测定纯度为99.89％，卡尔费休发水分测定为3.49％(理论值为3.44％)。粒度范围为D

表-6加速试验(铝塑复合膜袋密封包装，40℃，75％RH)测定结果

参考EP1221438A2报道的甲磺酸氨氯地平一水合物的制备方法，向2000mL三口烧瓶中依次加入100g氨氯地平(245.1mmol)、异丙醇(577g)，在30-40℃氮气保护下搅拌30分钟溶解后将其过滤，将滤液温度冷却至25-30℃并加入纯化水(12.5mL)，称取24.1g甲磺酸(251.2mmol，1.025当量)，通过恒压滴液漏斗搅拌下进行缓慢滴加，当甲磺酸滴加至大约9mL的甲磺酸时(约占总算量的55％左右)，析出大量结晶并有暴发结晶现象，继续滴加剩余的甲磺酸，滴加完成后，室温放置过夜，析出白色固体，过滤，异丙醇淋洗得到白色固体。将所得固体于40℃进行真空干燥48小时，得到111.3g类白色固体(产率为87％)。HPLC测定纯度为99.82％，卡尔费休发水分测定为3.57％(理论值为3.44％)。粒度范围为D

表-7加速试验(铝塑复合膜袋密封包装，40℃，75％RH)测定结果

参考CN1263093A报道的甲磺酸氨氯地平一水合物片剂的制备方法。

(1)制剂处方

(2)制剂工艺

按先辅料后原料的称量顺序，分别准确称取硬脂酸镁、预胶化淀粉、102型微晶纤维素和对比例1的甲磺酸氨氯地平置洁净可密封不锈钢桶中。甲磺酸氨氯地平由于部分为块状物，需先经粉碎后再过80目筛，再将1/3投料量的预胶化淀粉过同一筛网，然后将甲磺酸氨氯地平和预胶化淀粉混合料投入SBH-1200三维摆动混合机，混合10分钟。将剩余的预胶化淀粉全部投入混合机，混合30分钟。将投料量1/2的微晶纤维素投入混合机，混合25分钟。将剩余的微晶纤维素全部投入混合机，混合35分钟。将硬脂酸镁投入混合机，混合10分钟得最终混粉物料中间体。混粉中间体休止角32°，卡尔指数34％，堆密度0.31g/mL物料流动性略差。

HPLC法测定混粉物料中间体含量，按每片6.4mg(相当于氨氯地平碱5.0mg)，使用ZP129旋转式高速压片机压片，压片参数为转速38转/min，硬度控制为4.0-12.0kg。采用铝塑泡罩包装机包装，得甲磺酸氨氯地平片剂成品。甲磺酸氨氯地平片剂制备过程中工艺不够流畅，片重差异较大，片剂光洁，硬度及脆碎度符合要求，含量均匀度较差。稳定性研究结果显示产品杂质增加较快，颜色变化不明显(见表-8和表-9)

表-8甲磺酸氨氯地平片剂测定结果

表-9加速试验(铝塑泡罩密封包装，40℃，75％RH)测定结果