异喹啉磺酰胺的新形态

技术领域

本发明涉及一种作为医药有用的异喹啉磺酰胺化合物的新形态。

背景技术

N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺一盐酸盐是下式(1)所示的化合物，在专利文献1中显示作为青光眼治疗药、降压剂有用。以往，作为N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺的盐，只不过仅已知有化合物(1)，即一盐酸盐。

如果使化合物(1)的固体粉末在通常的大气下与空气接触一定时间，则会逐渐失去粉末性状，变性为粘性高的糊状物。这是因为化合物(1)具有强吸湿性。这样的性质不仅给医药品制造业者等带来沉重的负担，而且从保存中的品质管理的观点考虑，也需要特别注意，在考虑作为医药原体的处理容易性的情况下，是应克服的课题。

虽然化合物(1)被归类为所谓异喹啉磺酰胺系化合物，但迄今为止作为同类药物的稳定的晶体，已知有1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐1/2水合物(专利文献2)、(S)-(-)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪盐酸盐二水合物(专利文献3)、(S)-(-)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪盐酸盐无水物(专利文献4)、(S)-1-(4-氯-5-异喹啉磺酰基)-3-(甲基氨基)吡咯烷一盐酸盐(专利文献5)这样的化合物。从这些实例可知，异喹啉磺酰胺系化合物的稳定晶体以其一盐酸盐的无水物或水合物的形式获得，虽然化合物(1)为一盐酸盐，但没有以无水物或水合物的形式得到目标的稳定晶体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/086727号

专利文献2：日本专利第2899953号公报

专利文献3：国际公开第2006/057397号

专利文献4：日本专利第5819705号公报

专利文献5：国际公开第2009/004792号。

发明内容

因此，本发明的目的在于获取具备作为医药原体所希望的物性的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺的盐的稳定的晶体。

本发明人等以得到N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺的稳定的盐为目的继续深入研究，结果意外地发现下述式所示的化合物(2)显示极其优异的稳定性。即化合物(2)为二盐酸盐无水物，判明通过与以往的异喹啉磺酰胺系化合物不同的盐形态而稳定。化合物(2)不显示化合物(1)中看到那样的大气下的吸湿性，并且对热也稳定。此外，在对水的溶解性方面，化合物(2)也趋于比化合物(1)良好。

另外，一般医药原体优选为结晶体，但通过粉末X射线衍射对化合物(1)和(2)的结晶性进行了研究，结果判明化合物(1)为非晶性，化合物(2)显示结晶性。

根据以上内容，判明化合物(2)与化合物(1)相比，明显具有适合作为医药原体的物理化学性质。

即，本发明提供以下的〔1〕～〔8〕。

〔1〕一种N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物。

〔2〕一种N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体，在粉末X射线衍射光谱中，在2θ为6.8±0.1°、10.0±0.1°、12.7±0.1°、14.6±0.1°、14.8±0.1°、16.2±0.1°、17.4±0.1°、17.8±0.1°、19.5±0.1°、20.0±0.1°、21.6±0.1°、24.7±0.1°、25.5±0.1°、25.8±0.1°、29.8±0.1°、39.5±0.1°和44.9±0.1°处具有特征峰。

〔3〕一种N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体，在红外吸收光谱中，在约703±5、1143±5、1165±5、1174±5、1325±5、1655±5、2558±5、2634±5、2691±5、3122±5、3235±5和3396±5cm

〔4〕一种N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体，在差示扫描量热分析中，在约237±5℃处具有吸热峰。

〔5〕一种N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体，在利用卡尔·费休法的水分含量测定中，显示0～0.16％的水分含量。

〔6〕根据〔2〕～〔5〕中任一项所述的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体的制造方法，其特征在于，向N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺加入2当量以上的盐酸，将产生的固体溶解于乙醇和水中，用乙醇以外的极性溶剂使其析出。

〔7〕一种医药组合物，含有〔1〕～〔5〕中任一项所述的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物和药学上可被接受的载体。

〔8〕一种〔1〕～〔5〕中任一项所述的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的用于医药制造的应用。

本发明的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体与化合物(1)相比，吸湿性低，对热也具有高稳定性，此外对水的溶解性也良好。因此，本发明的二盐酸盐无水物(2)是具备作为医药原体所希望的性质的有用的盐形态。即，在制造或使用N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺的盐作为医药原体的情况下，通过使用稳定的二盐酸盐无水物即化合物(2)，不仅在作业方面、而且在品质管理方面均容易处理。另外，即使在以溶液制剂的形式使用化合物(2)的情况下，由于具有对水的良好的溶解性，因此在制剂化工序中不需要特别的操作和用于提高溶解性的添加物等，在冷藏保存下的析出等的担心也少。

附图说明

图1表示化合物(2)的粉末X射线衍射光谱。

图2表示化合物(1)的粉末X射线衍射光谱。

图3表示化合物(2)的红外线吸收光谱。

图4表示化合物(1)的红外线吸收光谱。

图5表示化合物(2)的差示扫描量热分析结果。

图6表示化合物(1)的差示扫描量热分析结果。

图7表示化合物(2)和化合物(1)对吸湿的稳定性。

图8表示化合物(2)、化合物(3)和(4)对吸湿的稳定性。

图9表示化合物(2)和化合物(1)对热的稳定性。

图10表示化合物(2)和化合物(1)对水的溶解性。

具体实施方式

本发明的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物可以通过以下的方法来制造。

首先，作为游离体的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺可以依照专利文献1中记载的方法来制造。如果向以这样的方式得到的游离体的有机溶剂溶液加入2当量以上的盐酸，则可得到二盐酸盐无水物的晶体。将得到的晶体溶解于乙醇和水中，用乙腈、1,4-二

更详细而言，所述游离体溶解在二氯甲烷、1,4-二

将得到的二盐酸盐的晶体溶解于30～80℃的乙醇，在相同的温度下加入水，进行搅拌，使其完全溶解。这里，所使用的乙醇的量优选相对于二盐酸盐的晶体1g为6～30mL。另外，所使用的水的量优选相对于二盐酸盐的晶体1g为1～3mL。

接着，通过加入乙腈、1,4-二

得到的化合物(2)为浸提，在粉末X射线衍射光谱中，在2θ为6.8±0.1°、10.0±0.1°、12.7±0.1°、14.6±0.1°、14.8±0.1°、16.2±0.1°、17.4±0.1°、17.8±0.1°、19.5±0.1°、20.0±0.1°、21.6±0.1°、24.7±0.1°、25.5±0.1°、25.8±0.1°、29.8±0.1°、39.5±0.1°和44.9±0.1°处具有特征峰。这里粉末X射线衍射可以通过铜Kα射线的照射来测定。

另外，化合物(2)在红外吸收光谱中，在约703±5、1143±5、1165±5、1174±5、1325±5、1655±5、2558±5、2634±5、2691±5、3122±5、3235±5和3396±5cm

化合物(2)在差示扫描量热分析中在约237±5℃处具有吸热峰。另外，化合物(2)在利用卡尔·费休法的水分含量测定中显示0～0.16％的水分含量。

如图7或图8所示，本发明的化合物(2)即使在大气开放状态或50℃/70％RH下的保存中，也完全没有看到由水分吸收引起的重量变化。另一方面，专利文献1中记载的化合物(1)或化合物(3)和(4)在各自的条件下确认到由水分吸收引起的重量增加和显著的性状的变化。此外，如图9所示，本发明的化合物(2)在70℃下也是稳定的，但化合物(1)中，看到明显的外观变化，是不稳定的。由以上的结果判明，本发明的化合物(2)与化合物(1)相比，具有低的吸湿性和高的热稳定性。另外，分别制备化合物(1)和本发明的化合物(2)的5％浓度的水溶液并比较透明度，结果化合物(2)的水溶液是无色澄清的，但化合物(1)的水溶液是半透明的，没有完全溶解。即，表明本发明的化合物(2)具有高的水溶性(图10)。

本发明的化合物(2)作为青光眼治疗药、降压剂的有效成分有用。

本发明的化合物(2)可以通过口服来给药，也可以通过非口服来给药。作为给药剂型，可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂等，它们可以组合使用通用的技术。

例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂可以根据需要将乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂、羧甲基纤维素、低取代度羟丙甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂、对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定化剂、甜味料、酸味料、香料等矫味矫臭剂等与本发明化合物组合来制备。

另外，注射剂、滴眼剂等非口服剂可以根据需要将例如甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、冰醋酸、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等缓冲剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000、精制大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等增溶剂或分散剂、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素系高分子、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等增稠酸、依地酸、依地酸钠等稳定化剂、通用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等保存剂或防腐剂、氯丁醇、苄醇、利多卡因等无痛剂与本发明化合物(2)组合来制备。

应予说明，在注射剂或滴眼剂的情况下，pH优选设定为4.0～8.0，另外，渗透压比优选设定为1.0附近。

本发明的化合物(2)的给药量可根据症状、年龄、剂型等而适当地选择使用。例如，如果为口服剂，则通常可每天将0.01～1000mg，优选1～100mg以1次或分数次进行给药。

另外，如果为滴眼剂，则通常可将0.0001％～10％(w/v)，优选0.01％～5％(w/v)的浓度的浓度的制剂以1次或分数次进行给药。在静脈内给药的情况下，每天在0.1～100mg/人的范围，优选在1～30mg/人的范围。在口服给药的情况下，每天在1～1000mg/人的范围，优选为10～30mg/人的范围。根据情况，也存在其以下就足够，以及相反需要其以上的用量的情况。另外，也可以1天分2～3次给药。

实施例

接着，举出实施例和试验例对本发明具体地进行说明，但本发明并不受它们任何限定。

N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物晶体的合成

＜实施例1＞

将依照专利文献1中记载的方法制造的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺(0.374g)溶解于乙醇(10mL)，在室温下加入2M盐酸二乙醚溶液(2mL)，搅拌2小时。过滤所析出的固体，进行减压干燥，得到晶体(0.378g)。

向以上述方式得到的晶体(33.4g)加入乙醇(200mL)，在80℃一边搅拌一边加入水(40mL)，将晶体完全溶解。加入乙腈(600mL)，在室温下搅拌2小时。过滤所析出的固体，进行减压干燥，得到高纯度的白色晶体(25.0g，HPLC纯度99.7％)。

＜实施例2＞

使用实施例1中得到的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体(250mg)，通过与实施例1同样的操作，使用1,4-二

＜实施例3＞

使用实施例1中得到的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体(250mg)，通过与实施例1同样的操作，使用丙酮代替乙腈，从而以白色晶体的形式得到高纯度的晶体(200mg)。

＜实施例4＞

使用实施例1中得到的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物的晶体(250mg)，通过与实施例1同样的操作，使用异丙醇代替乙腈，从而以白色晶体的形式得到高纯度的晶体(120mg)。

以下示出参考化合物的合成。专利文献1中没有描述一盐酸盐体和二盐酸盐体的详细的制备方法，可以通过对游离体化合物加入1当量的盐酸或2当量以上的盐酸来控制附加的盐酸分子的数量。

＜参考例1＞

N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺一盐酸盐(1)的合成

将依照专利文献1中记载的方法制造的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺(1.95g)溶解于二氯甲烷(5mL)和二乙醚(20mL)，在室温下加入1M盐酸二乙醚溶液(4.7mL)，搅拌2小时。其后，过滤所析出的固体，进行减压干燥，以白色固体的形式得到目标物(1.85g，HPLC纯度98.4％)。

＜参考例2＞

(R)-N-{1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基}异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐(3)的合成

依照专利文献1中记载的方法，以白色固体的形式得到标题化合物。

＜参考例3＞

N-[(R)-1-{(R)-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐(4)的合成

依照专利文献1中记载的方法，以白色固体的形式得到标题化合物。

对以这样的方式得到的本发明的化合物(2)的高纯度的晶体进行元素分析、粉末X射线衍射、红外吸收光谱测定、差示扫描量热分析、水分量测定。以下示出结果。

(1)元素分析

将化合物(2)的通过元素分析(J-Science Lab制Microcoder JM10型)得到的结果示于以下。应予说明，()内的数值表示将本发明的化合物(2)的分子式设为C

C：53.30％(53.39％)，H：5.78％(5.76％)，N：8.91％(8.89％)

(2)粉末X射线衍射

在粉末X射线衍射(理学制RINT-TTRIII型广角X射线衍射装置)中，本发明的二盐酸盐无水物(2)的晶体显示如图1那样的图案，在衍射角(2θ)6.80°、10.0°、12.7°、14.6°、14.8°、16.2°、17.4°、17.8°、19.5°、20.0°、21.6°、24.7°、25.5°、25.8°、29.8°、39.5°、44.9°处显示特征峰。另外，为了参考，图2中示出化合物(1)的粉末X射线衍射光谱。由图2可知，化合物(1)与本发明的化合物(2)不同，是非晶性的。

(3)红外吸收光谱

在红外分光光度计(Agilent公司制FTS7000e)中，本发明的化合物(2)的晶体的红外吸收光谱显示如图3那样的图案，在约703、1143、1165、1174、1325、1655、2558、2634、2691、3122、3235和3396cm

(4)差示扫描量热分析

在差示扫描量热分析(岛津制作所制差示扫描量热计DSC-50)中，本发明的化合物(2)的晶体的吸热峰如图5所示为237℃。另外，为了参考，将化合物(1)的差示扫描量热分析的结果示于图6。由图6可知，化合物(1)是与本发明的化合物(2)不同的吸热峰。

(2)水分含量

利用卡尔·费休法(京都电子工业制卡尔·费休水分计MKC-610)得到的本发明的化合物(2)的晶体的水分含量为0.16％。

＜试验例1＞大气开放下的对吸湿的稳定性比较试验

将参考例1中得到的化合物(1)、实施例中得到的本发明的化合物(2)分别在塑料容器中各量取约100mg，在大气开放下(25～28℃/67～83％RH)，在尽可能不受来自上方和四方的风压和异物混入等影响的状态下静置7天。在第0天和第7天进行试样的重量测定和外观观察。

将结果示于图7。化合物(1)在第7天的时刻显示11％的重量增加率。另外，由于在在外观上没有看到明显的吸湿现象，因此，强烈表明是由水分吸收引起的重量增加。另一方面，本发明的化合物(2)在7天后完全没有看到重量增加和外观上的变化。

根据以上的结果，表示本发明的化合物(2)与化合物(1)相比，具有低的吸湿性。

＜试验例2＞50℃/70％RH下的对吸湿的稳定性比较试验

将参考例2和3中得到的化合物(3)和(4)、实施例中得到的本发明的化合物(2)的晶体分别在塑料容器中各量取100mg，在50℃/70％RH条件下，静置在恒温恒湿器(Yamato科学株式会社制IH400)内。

将结果示于图8。化合物(3)和(4)在静置1小时后，看到由吸湿引起的显著的外观变化，重量也分别显示15％、17％的增加率。因此，中止以后的试验。另一方面，本发明的化合物(2)的晶体完全没有看到外观上的变化和重量增加。另外，在静置3天后也同样地完全没有看到变化，在粉末X射线衍射的峰的图案中也没有看到变化。

根据以上的结果，表示化合物(3)和(4)虽然是本发明化合物(2)的结构类似体物二盐酸盐，但显示明显比化合物(2)高的吸湿性。

＜试验例3＞热稳定性比较试验

将参考例1的化合物(1)、实施例中得到的本发明的化合物(2)的晶体在玻璃小瓶中各量取约20mg，在密闭的状态下在保持于70℃的恒温器(NISSIN制Incubator NA-100N)中保存14天。进行第0天、第7天，第14天的化合物(1)和本发明的化合物(2)的外观观察和纯度测定(HPLC)。

将结果示于图9。化合物(1)的固体在第7天的时刻强烈附着于玻璃小瓶的底部，外观变为伴有体积膨胀的泡状物，确认到显著的性状变性。因此，中止以后的试验。另一方面，本发明的化合物(2)的晶体在第14天也没有确认到外观的变化、分解等，是稳定的。另外，在粉末X射线衍射的峰的图案中也没有看到变化。

＜试验例4＞对水的溶解性比较试验

将参考例1的化合物(1)、本发明的化合物(2)的晶体在玻璃小瓶中各量取约100mg，加入纯化水2mL，在密闭的状态下剧烈振荡。静置到在液面的摇晃停止后，在室温下，通过目视来观察水溶液的透明度。

将结果示于图10。化合物(1)的水溶液为半透明状态。另一方面，本发明的化合物(2)的晶体的水溶液极其澄清，完全溶解。此外，1天后，在化合物(1)的水溶液的小瓶的底部确认到沉淀物，但本发明的化合物(2)完全没有看到沉淀物。

产业上的可利用性

本发明的N-[(R)-1-{(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐无水物(2)是不仅具有低吸湿性，而且对热也具有高稳定性的新晶体，并且具有良好的水溶性，具备作为医药原体使用的极其理想的性质。