用于生物组织的电流疗法的方法和设备

本申请为中国专利申请201580032111.3的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年6月17日提交的美国临时申请No.62/013126的优先权，通过引用将其完整内容结合到本文中。

技术领域

本公开涉及用于使用电流来治疗生物组织的方法和设备。例如，本公开的方面涉及通过对适当组织和细胞施加电流(其能够是阳极或两相的)来治疗和预调节被损坏心肌组织、影响干细胞的行为、增加胰腺组织的胰岛素产生、增加胰高血糖素和胰腺的其他小分子产物的产生、增加ATP的细胞产生、恢复老化细胞和防止和治疗癌症的方法和设备。

背景技术

本文所提供的“背景”描述是为了便于一般提出本公开的上下文。在背景小节描述方面的所列举发明人的工作以及在提交时不可说成是现有技术的描述的方面既不是显式地也不是隐式地承认是针对本公开的现有技术。

虽然已知人体中的各细胞具有膜电位，但是没有完全理解其功能可能是什么，也没有完全理解除了心脏和神经细胞以外的体内的一些细胞的除极。例如，在一种极端情况下，具有植入复律除颤器(ICD)的患者可能面临ICD因为不存在心律不齐而不启动的问题。这些看来似乎不要求刺激的患者可能因天生更为旺盛的膜电位而需要这样做。也就是说，增加的膜电位对心律不齐有保护作用。

另一方面，随着某些细胞老化，其膜电位降低，并且其功能在身体的许多重要区域中可能会退化。例如，心肌中的细胞不再如象正常情况下那样快速传导脉冲。因此，缓慢传导可能通过引起重入节奏、早期和晚期后除极以及递减传导来产生心律不齐。

另外，线粒体功能障碍的疾病与许多细胞中的受损膜电位关联，并且是一般化形式的受损膜电位。这引起严重多器官功能障碍、包括大脑以及心脏异常。这类患者常常遭遇传导缺陷，其表现可通过起搏器来治愈，即使对于身体的其他受影响部分的异常没有帮助。

甚至在没有一般化线粒体功能障碍的患者中，动脉中的低膜电位与受损代谢、从需氧到绝氧机制的切换以及过氧化物酶和活性氧种类的过量产生相关联。这些变化与增加的动脉粥样硬化关联。

对于除心脏和神经组织之外的区域中的除极的了解是贫乏的，如同对于胰腺中β细胞（在那里，除极触发胰岛素的分泌）的了解那样。这分两个阶段发生。初始阶段持续5分钟，并且通过ATP敏感钾通道的闭合来发起。当胰腺看到葡萄糖分子时，电子从其上被剥去，并且沿电子传输链向下传递，由此将ADT转换成ATP。这被细胞看到，并且ATP敏感钾通道闭合，从而引起β细胞的除极。这个现象使细胞质中的胰岛素的颗粒朝细胞的内膜迁移并且与其融合。孔然后形成并且胰岛素被挤入循环。胰岛素产生的第二阶段持续大约半小时至两小时并且不太好理解，但是在某种程度上与钙通道相关。理论上，可采用阴极电流来迫使β细胞的除极，因为这些电流还降低膜电位，直至达到除极的阈值。另一方面，阳极电流的作用似乎之前尚未被理解或研究，并且看来与胰岛素产生更为相关。

在另一个区域中，一般归因于心脏病发作的心肌损坏导致心脏功能的损伤，其能够严重损害寿命和生活质量。一般来说，只有给予患者支持性护理才允许被损坏区域中的疤痕组织的形成。但是，已经通过静脉内注入大量干细胞来尝试限制损坏的努力，注入干细胞是希望一部分干细胞将植入被损坏区域，分化为机能肌细胞，并且限制收缩性损失。但是，细胞常常不正确地排列，或者可能形成促进重入回路的几何结构，并且可能引起致命的心律不齐。对于控制干细胞机能的刺激的了解是贫乏的，并且这种刺激至今尚未包括电现象。

发明内容

在一个发明方面，一种用于对生物组织执行电流疗法的方法包括对生物组织给予电流疗法。

在另一发明方面，一种用于对生物组织提供电流疗法的装置包括发生器电路，其配置成生成经由至少一个电极给予生物组织的电流疗法。

附图说明

通过结合附图来参照以下详细描述，将会更易于透彻地了解本发明及其众多伴随优点，附图包括：

图1示出按照本公开的示范方面的电流刺激的波形；

图2示出按照本公开的示范方面的可植入装置的框图；以及

图3是按照本公开的示范方面的用于对组织应用电流疗法的方法的流程图。

具体实施方式

以下描述参照附图，其中相似参考标号在若干视图中通篇表示相同或对应的部件。

当按照双极配置执行心脏起搏时，阴极(带负电荷电极)与心肌相接触，以及阳极(带正电荷电极)在血池中更为靠近身体中心。另外，通过起搏刺激的心肌刺激通常只在与阴极的界面处发生，因为在给定相等大小的电极的情况下，除了在短耦合间隔的“插入”之外，阳极刺激与阴极刺激相比具有更高的阈值，并且阳极通常具有带较大表面积的电极，从而使刺激更不可能发生。

阳极刺激最初错误地被假设为心律不齐的原因，特别是在电解质失衡或局部缺血的条件下。但是，心律不齐起源主要与在短耦合间隔的起搏相关，其可能随较老型号的不同步起搏器的使用而发生，而对起搏几乎始终按照需求模式发生的现行装置来说可能并不是问题。此外，阳极刺激趋向于改进心脏中的传导速度和机械性能，由此使它成为合乎需要的备选方案。

图1示出可用于电刺激生物组织（例如心脏）的不同波形。如图1所示，阳极刺激在脉冲的“中断”或尾沿进行刺激，而阴极刺激配置成在脉冲的“进行”或前沿进行操作。具体来说，阳极刺激包括预先调节级，此后刺激在正时钟脉冲的下降沿发生。另一方面，如图1所示，阴极刺激在负时钟脉冲的初始沿发生。此外，图1还示出两相脉冲，其在正峰值与负峰值之间产生比单独的阳极或阴极刺激脉冲要大的最大总电压差。具有比阳极和阴极对等刺激更大幅值的这个峰值-峰值电压驱动膜电位很快地超过刺激阈值，因而给予最强的可能的除极脉冲。为了清楚起见，这个解释根据刺激脉冲给出。但是如技术人员将认识到的那样，所述原理可适用电流疗法中使用的任何电流或波形，无论是否为刺激。

如本发明人首先认识到的，采用阳极分量的起搏具有明确的有效性。例如，采用阳极或两相电流脉冲起搏培养皿中的干细胞导致细胞沿电通量线排列以及导致那些细胞快速增殖和分化。例如，采用阳极电流起搏干细胞使干细胞朝阳极电位迁移。因此，电流疗法可用来改进干细胞对齐，并且有助于被损坏组织的长期康复，原因是施加到被损坏组织的干细胞以更好的对齐性来施加并且干细胞因电流疗法而更快速地增殖和分化。

下面首先提供按照本公开的示范方面的用于电流疗法的可植入装置的描述。然后提供不同情形中的装置的若干应用场景。

图2示出可用来对机能失常器官提供电流疗法的可植入装置的框图200。可植入装置200包括传感器201、低噪声前置放大器203、滤波器205、比较器207、信号发生器209和电极211。

传感器201可配置成感测心脏的节律和收缩以及心肌和/或其他器官中的其他细胞的膜电位。传感器201可包括心房传感器、心室传感器等，但是也能够包括位于活体组织之上、之中或附近的任何传感器。由传感器201中的电路所捕获的数据由低噪声前置放大器203的电路来放大。此外，经放大的数据可经过二阶低噪声滤波器的电路以取得适当信号（例如心脏原因中的ECG信号）。向比较器207提供来自滤波器的信号。比较器的电路可实现阈值检测器以检测心脏所执行的心搏事件，或者备选地，例如当用于身体的其他器官时，比较器的电路可检测细胞的电压电位是否低于预定阈值。比较器207的输出被输入到信号发生器209的电路，信号发生器可配置成生成特定形状(例如方波脉冲、锯齿波形等)的信号。来自信号发生器209的信号施加到电极211的电路以提供阳极、两相或阴极电流疗法。如能够理解的，这种疗法可包括心脏的起搏，但是这不一定是唯一的应用。电流疗法可提供给其他器官和/或组织而没有背离本公开的范围。此外，包括处理和存储器电路的低功率消耗微控制器可用来控制可植入装置的总体操作。

虽然以上描述将装置称作“可植入”，但是装置也可以是保留在身体外部的装置，即，不可植入的装置。因此，术语“可植入”被视为示范性的而不是对本公开进行限制。

按照示范实施例，将阳极电流设置于细胞外部增加了膜电位，并且如本发明人首先认识到的，这种效果可持续数小时。阳极电流的施加还引起腺苷三磷酸(ATP)的增加产生，其进一步用于细胞的工作。

对细胞机能的改进存在大量用途。例如，体内存在能够易于从身体得到并且易于在以后恢复的细胞。白血球(WBC)存在于预计用于输血的血液中。这些细胞能够通过对输血包施加阳极电流来超极化。这种“超”WBC在回输到身体时将加强对抗感染的能力，这在严重致命的脓毒病中特别重要。此外，阳极调节的另一个有效性是在改进染色体末端的端粒长度方面。具体来说，细胞培养只能传代培养有限次数，因为随着它们老化，染色体末端的端粒变短，直到它们在传代培养中不再生长。但是，如本发明人首先认识到的，将这类细胞暴露于阳极、两相或阴极电流疗法使端粒延长并且培养的活力恢复。注意，膜电位能够通过荧光计（例如从WBC）来测量并且也可用作其他组织中发生事件的替代指示。

按照另一个示范实施例，电流疗法刺激内分泌组织中的荷尔蒙产生，其可导向各种形式的糖尿病的治疗。例如，I和II型糖尿病可能具有不同病因。在一些患者中，的确存在伴随胰岛素产生少许多的胰岛细胞破坏，而在其他患者中，可能存在胰岛素分泌机制中的缺陷。例如，可在糖尿病前期检测的第一缺陷是胰岛素分泌的前5分钟高峰的迟滞。通过阳极、两相或阴极电流来增加β细胞的膜电位，能够通过校正该迟滞来产生有用的结果。

阳极、两相或阴极电流的施加还增加膜电位，由此产生更多ATP。电流疗法的这种应用从疗法观点看可具有许多启示。首先，糖尿病可通过对胰腺施加电流来改善。这能够通过使引线经过总胆管并且使它位于胰腺头内来实现。备选地，小螺旋式引线可经过微型腹腔镜切口直接施加到胰腺。这个过程可用于施加许多类型的电流波形，部分波形刺激胰岛素的产生而不影响正常内生分泌控制机制，并且其他波形通过启动胰岛细胞的除极来启动分泌。

此外，按照另一个示范实施例，电流疗法的另一种用途针对将要用于移植的胰腺组织。一般来说，这种组织放置在“保护部位”、例如肾包膜下。移植外科医生通常面临的问题是不知道细胞的生存力或者它们如何能够有效地产生胰岛素。但是，阳极、两相或阴极电流可施加到所建议组织并且能够测量所产生的胰岛素。然后可刺激细胞以具有较高膜电位，该较高的膜电位“上调节”胰岛素产生并且有利于更主动和更好的移植。如技术人员将认识到的，类似的电流疗法实际上也可应用于身体的全部内分泌组织。

按照另一个示范实施例，阳极和两相起搏脉冲能够减慢到心肌的传导并且增加收缩性。与仅采用阴极极性同时起搏的那些患者相比，其部位采用阴极和阳极极性同时起搏的患者具有快得多的对充血性心力衰竭的改善速度。因此，在仅仅高于阈值以外的范围，阳极极性具有有用的性质。

阳极极性增加心脏细胞的膜电位，使得当细胞进行除极时，它们从更阴电性水平这样做，更多钠通道变为可用，动作电位更有活力并且更快传播，以及更多钙交换钠，从而增强收缩性。此外，具有两相波形的心脏功能改善的原因似乎不限于仅改进血液动力学这一方面。例如，似乎存在附加的机制影响体内少数自然存在的干细胞的机能。这些细胞的功能看上去就象是它们被传送到体内的被破坏区域以尝试修复它们。

作为示例，培养皿中的多种类型的细胞培养（包括成熟和不成熟纤维细胞）经受培养皿两端的起搏。发现细胞沿电通量线排列，并且更快地分裂和分化。此外，细胞的膜电位增加并且持续数小时。发现ATP水平因波形的阳极分量而增大。发现起搏细胞中的蛋白质阵列与未起搏细胞完全不同，指示许多细胞内蛋白质被标记为向上调节和向下调节。

按照另一个示范实施例，电流疗法可用来促进血管化移植组织的血管形成。例如，略大于毛细管但小于小动脉的血管能够在细胞培养介质中培养。源自诸如老鼠和兔子之类的小动物的那些血管能够在药理上刺激，以便分裂和形成脉管网络。当移植组织被加入时，它被血管化并且使得移植组织具有其自己的用于营养的血管。该移植组织生长很好。

由于某种原因，人类小脉管细胞培养无法用药理方法刺激以生长血管，并且因此无法用来改进预计用于移植的组织。因此，使用阳极、两相或阴极电流来产生ATP以便人为增加代谢以及加强细胞功能能够绕过刺激的通常通路中的阻塞，并且通过备选路线产生预期结果，从而允许改进植入生存力的这种技术也扩展到人体组织。

此外，电流疗法可以被推广到癌抑制基因的机能的向上调节以抑制癌生长。被认为引发癌症的机制之一是对DNA(致癌基因)足以发挥作用的某些肿瘤抑制部分的能力的损失。但是这只是能够通过使细胞暴露于阳极电流来刺激其恢复正常的细胞功能之一，这对于细胞而言实际上未花任何代价就产生了ATP，修复了细胞，增加了其变成癌细胞的抗性，并且甚至可能使已有的肿瘤退化。

接下来参照图3描述用于应用电流疗法的示范方法。图3中，该方法开始于步骤300，并且转到步骤305，其中感测组织的参数以确定电流疗法是否必要。如上所述，可根据组织类型等感测许多参数。例如，可感测心脏的PQRS波形。因此，所感测的特定组织的参数不应当被看作对本公开的限制。备选地，步骤305可省略，并且可在不先进行感测的情况下提供电流疗法。

该方法从步骤305进入步骤310，其中进行是否提供电流疗法的判定。如果电流疗法被认为不需要，则该方法回到步骤305以继续监测组织。备选地，可允许该方法结束而不是返回到感测步骤305。

如果在步骤310确定应当提供电流疗法，则该方法进入步骤315，以对组织给予阳极电流、两相电流或阴极电流的任一种。然后，该方法返回到步骤305，以便通过收集新参数值来确定治疗的效能，从而确定是否要求进一步的电流疗法。

如技术人员将认识到的，关于是否向组织提供电流疗法的判断可通过下列方式进行：将所感测参数与阈值或模板进行比较，或者随时间监测参数以评估参数的趋势。判断是否应当提供电流疗法的其他方法也是可能的。

为了简洁起见，以上论述按照顺次执行的步骤序列来呈现。但是技术人员将认识到，图3的步骤可并行地执行，使得参数感测步骤305和电流疗法提供步骤315可同时发生。在不背离本公开的范围的情况下，执行这些步骤的其他顺序也是可能的。

在显然很容易与上述实施例的任何方面可组合在一起的另一个示范实施例(反之亦然)中，在未事先或事后监测生物组织的变化的情况下对生物组织应用电流疗法。例如，电流疗法的一组波形可以事先建立并且编程到可植入装置(或者非植入的装置)中。装置随后可经由至少一根引线连接到生物组织，并且然后以未定的方式向生物组织提供电流疗法，以及无需感测是否因电流疗法而在生物组织中发生任何变化。也就是说，电流疗法按照与生物组织中的变化无关的方式或独立于生物组织中的变化的方式被提供和持续进行。

上述实施例能够用来例如通过对其连续提供电流疗法来调节生物组织的生物能量恒温器。换言之，对生物组织持续应用电流疗法可复原其细胞(即增加其生物能量)，但是这种应用应当是连续的以维持生物组织中的生物能量的增加。当然，这只是按照本实施例的装置和方法的一个示例，并且在没有背离本公开的范围的情况下其他示例是可能的。

显然，根据上述教导，本发明可能有众多的修改和变化。因此应该理解的是，在所附权利要求书的范围内，本发明可以按照除本文具体说明以外的方式来实施。