一种卡托普利的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种卡托普利的制备工艺，属于药物中间体制备领域。

背景技术

卡托普利是一种非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，主要作用于肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAA系统)。抑制RAA系统的血管紧张素转换酶(ACE)，并能抑制醛固酮分泌。有明显降压和减低心脏负荷等作用。用于不同类型的高血压，对心力衰竭也有效。用于治疗各种类型高血压，特别是常规疗法无效的严重高血压。

专利文献CN109608378A公开了一种卡托普利异构体的制备方法，该方案中虽最终产物为卡托普利的异构体，但基本反应逻辑与卡托普利相同，该方案中氯化反应采用二氯甲烷为反应溶剂，通过添加氯化亚砜作为反应催化剂制备酰氯，能够缩短反应时间，但是，使用氯化亚砜作为氯化试剂产生的反应副产物二氧化硫不仅气味较为难闻，还容易对设备造成腐蚀，减少使用寿命，并且氯化亚砜法的选择性不高，反应收率与反应纯度都较低。

因此，目前亟需寻找一种产物收率较高、产物纯度较高且后处理较为简单的制备方法。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种卡托普利的制备工艺，解决的问题是提高产物收率、产物纯度和降低后处理难度的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种卡托普利的制备工艺，该方法包括以下步骤：

S1：有机溶剂中，3-乙酰硫基-2-甲基丙酸在催化剂作用下产生氯化反应，生成3-乙酰硫基-2-甲基丙酰；

S2：有机溶剂中，将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰与L-脯氨酸进行缩合反应，制得3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸；

S3：有机溶剂中，将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸拆分后脱去乙酰基，得到最终化合物卡托普利。

本发明中将3-乙酰硫基-2-甲基丙酸进行氯化反应制得酰氯，然后与L-脯氨酸缩合，最后拆分、脱乙酰基制得卡托普利，常规生产中氯化反应采用的为传统方法一般为三氯化磷法、氯化亚砜法与光气法，其中三氯化磷法收率低纯度差，还容易生成难处理的副产物，氯化亚砜法产生的副产物二氧化硫容易对设备造成腐蚀损毁，光气法的收率与纯度较好，但原料来源限制较多，相较于传统的氯化反应方法，本发明中选用其他反应条件限制少的氯化试剂作为反应催化剂，不仅降低了反应的操作难度，还提高了反应收率与反应纯度。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述催化剂为氯化试剂。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述氯化试剂可选用三氯化磷、氯化亚砜、光气、2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍或N-氯代丁二酰亚胺等其中一种。作为最优选，选用2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍作为氯化试剂时，反应活性高，反应收率较高，反应后处理简单。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述N-氯代丁二酰亚胺加入活化剂提高反应性与选择性。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述活化剂可选用路易斯酸或氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚等其中一种。作为最优选，选用氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚作为活化剂时，对N-氯代丁二酰亚胺的活化效果较好。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述氯化试剂选用2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍时，反应温度为10～35℃。作为最优选，反应温度控制为20℃时，反应较为温和，且产生副产物较少。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述氯化试剂选用2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍时，反应溶剂可选用二氯甲烷与乙醇混合溶剂。作为最优选，二氯甲烷中加入乙醇作为稳定剂能够减少副产物的生成。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中有机溶剂可选用二氯甲烷、乙醇或乙醚等其中一种。作为最优选，选用二氯甲烷作为反应溶剂时反应速率较大。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述S3步骤中有机溶剂可选用四氢呋喃或二氯甲烷等其中一种。作为最优选，选用四氢呋喃作为反应溶剂时反应速率较大。

在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述S3步骤中反应环境pH为1～2。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明中氯化反应使用选择性更高反应条件更温和的氯化试剂取代传统的三氯化磷、氯化亚砜与光气，能够减少对设备的损耗，同时副产物也较少，并且产物收率与反应速度相较于传统氯化试剂更加优秀，其中Palau’chlor更是具有反应条件温和、反应转化率高和后处理简单的优点，更利于生产。

附图说明

图1为本发明合成路线。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入80mL二氯甲烷与20mL乙醇，搅拌混合后，加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酸16.22g，搅拌溶解20min，加入2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍25.15g，搅拌30min，控温20℃反应6h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰16.56g，产物收率为92％，产物纯度为99.4％。

实施例2

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸的制备

烧杯中放入100ml二氯甲烷，加入L-脯氨酸11.51g，搅拌至完全溶解，加入氢氧化钠调节溶液PH至9，降温至0℃，缓慢加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰18g，温度控制0～5℃，继续加入氢氧化钠，维持溶液pH值，控温25℃，继续反应3h，反应结束后加入HCl淬灭反应。减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸22.64g，产物收率为87.4％，产物纯度为99.6％。

实施例3

卡托普利的制备

烧杯中放入200mL四氢呋喃，25.91g3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，搅拌至完全溶解，控制温度30℃保温反应2h。滴加HCl将溶液pH调节至1～2，搅拌30min，升温到37℃，加入3g锌粉，保温反应3h，反应结束后降温至20℃，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应。减压蒸除脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到最终产物卡托普利18.58g，产物收率为85.6％，产物纯度为99.4％。

实施例4

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入80mL二氯甲烷与20mL乙醇，搅拌混合后，加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酸16.22g，搅拌溶解20min，加入2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍25.15g，搅拌30min，控温10℃反应6h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰15.75g，产物收率为87.5％，产物纯度为99％。

实施例5

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入80mL二氯甲烷与20mL乙醇，搅拌混合后，加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酸16.22g，搅拌溶解20min，加入2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍25.15g，搅拌30min，控温35℃反应6h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰15.89g，产物收率为89.3％，产物纯度为99％。

实施例6

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入100mL二氯甲烷，搅拌混合后，加入N-氯代丁二酰亚胺16.02g与6.8g三氟化硼，搅拌溶解45min，加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酸16.22g，控温40℃搅拌反应8h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰14.7g，产物收率为81.9％，产物纯度为98.5％。

实施例7

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入100mL二氯甲烷，搅拌混合后，加入N-氯代丁二酰亚胺16.02g与9.35g氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，搅拌溶解45min，加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酸16.22g，控温38℃搅拌反应6.5h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰15.12g，产物收率为84％，产物纯度为98.8％。

实施例8

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入100mL二氯甲烷，加入16.22g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸，搅拌溶解20min，控温20℃滴加8.72mL三氯化磷。滴毕，升温至25℃搅拌反应1h，升温至40℃控温反应2h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰12.96g，产物收率为72％，产物纯度为96.1％。

实施例9

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入100mL二氯甲烷，加入16.22g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸，搅拌溶解20min，控温20℃滴加6mL氯化亚砜。滴毕，搅拌反应1h，升温至35℃控温反应2h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰12.51g，产物收率为69.5％，产物纯度为96.7％。

实施例10

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰的制备

烧杯中放入100mL二氯甲烷，加入16.22g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸，搅拌溶解20min，控温20℃滴加10.6mL氯化亚砜。滴毕，搅拌反应1h，升温至25℃控温反应2h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰15.06g，产物收率为83.7％，产物纯度为98.6％。

实施例11

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸的制备

烧杯中放入100ml乙醇，加入L-脯氨酸11.51g，搅拌至完全溶解，加入氢氧化钠调节溶液PH至9，降温至0℃，缓慢加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰18g，温度控制0～5℃，继续加入氢氧化钠，维持溶液pH值，控温25℃，继续反应4h，反应结束后加入HCl淬灭反应。减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸22.18g，产物收率为85.6％，产物纯度为99.5％。

实施例12

3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸的制备

烧杯中放入100ml乙醚，加入L-脯氨酸11.51g，搅拌至完全溶解，加入氢氧化钠调节溶液PH至9，降温至0℃，缓慢加入3-乙酰硫基-2-甲基丙酰18g，温度控制0～5℃，继续加入氢氧化钠，维持溶液pH值，控温25℃，继续反应4h，反应结束后加入HCl淬灭反应。减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸22.07g，产物收率为85.2％，产物纯度为99.5％。

实施例13

卡托普利的制备

烧杯中放入200mL二氯甲烷，25.91g3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，搅拌至完全溶解，控制温度30℃保温反应2h。滴加HCl将溶液pH调节至1～2，搅拌30min，升温到37℃，加入3g锌粉，保温反应3h，反应结束后降温至20℃，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应。减压蒸除脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到最终产物卡托普利17.88g，产物收率为82.4％，产物纯度为99.4％。

对比例

此对比例为已公开专利CN109608378A的实施例

1、L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-L-α-氨基苯乙胺盐的制备

在500ml反应瓶中，加入32g混旋的3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、24gL-α-氨基苯乙胺、100ml丙酮，30℃反应8小时，降温至20℃以下，过滤，丙酮洗涤，得拆分盐26.2g，收率46.8％；

2、L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸的制备

在500ml反应瓶中，加入25g拆分盐、17ml浓盐酸、50ml纯化水、70ml乙酸乙酯，30℃反应1小时。分层，水层用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机层，50g硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液浓缩至无馏分蒸出，得L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸14.6g，收率98％；

3、L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯的制备

在250ml反应瓶中，加入14.5g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、30ml二氯甲烷，搅拌下滴加12.5g氯化亚砜，温度控制在20℃以下。滴毕，20～25℃反应1小时，35～40℃反应2小时。反应结束，减压浓缩至无馏分蒸出L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰15.6g，收率97％；

4、制备游离酸

在250ml反应瓶中加入60ml纯化水、10gD-脯氨酸，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液(7.2g氢氧化钠+70ml水)至PH＝8～10，降温至-2℃。滴加15.5gL-酰氯，温度控制0～5℃，同时滴加上述氢氧化钠溶液，使PH＝8～10，滴毕，反应10分钟，复测PH不变。升至25～30℃，反应3小时。反应结束，用浓盐酸调PH＝1～2，用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，浓缩得游离酸21.2g，收率95％；

5、LD-卡托普利的制备

在250ml反应瓶中，加入14g氢氧化钠、30ml纯化水，搅拌溶解，降温至-2～0℃。加入21g游离酸，投料毕，升温至35～40℃反应1.5小时。反应结束之后，降温至25～30℃，用浓盐酸调PH＝1～2，加入0.5g锌粉，搅拌1小时。反应结束之后，过滤。滤液用100×2ml二氯甲烷提取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得LD-卡托普利16.4g，收率93％。

对比本发明中的合成方法，此对比例中氯化反应采用氯化亚砜作为氯化试剂，容易在反应过程中产生难闻的二氧化硫气体，并且对生产设备造成腐蚀与损毁，不利于工业生产。

本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。