一种二氢硫辛酸的制备方法

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，具体涉及一种二氢硫辛酸的制备方法。

背景技术

硫辛酸又名二硫辛酸，系统命名为1,2-二硫-戊环-3-戊酸，分子式为C

一些临床报告和药物研究的文章认为硫辛酸在多种生物的系统中，彰显了修复因子的作用，有很强的生物活性。早期曾用来治疗各种肝中毒、肝硬化等。最近这些年，硫辛酸的强抗氧化及安全性重新获得重视，科学家们已经开始相关的药理及临床应用研究工作，研究结果见诸相关期刊。

硫辛酸的抗氧化作用主要表现在：螯合金属离子，清除活性氧，此外还可以使得一些内源性抗氧化剂诸如维生素C、维生素E和谷胱甘肽等得到再生。

目前硫辛酸临床应用最广的领域是II型糖尿病及其神经系统并发症的治疗，同时在保护机体、降低离子辐射造成DNA损伤方面也有应用。因为其卓越的抗氧化性，硫辛酸也作为健康人群的膳食补充。

硫辛酸有两种对映异构体，但二者生物活性截然不同，R型对映体异构体比S型对映体异构体更有效。根据已有的资料，R型的优越性可能是因为在硫辛酸代谢过程中，R型对细胞膜及线粒体更具穿透性，进入线粒体后可被还原成二氢硫辛酸，反观S型，进入细胞膜的量就少了很多。二氢硫辛酸具的抗氧化能力比硫辛酸还要强，内源性抗氧化剂的再生和氧化型损伤的修复都需要通过二氢硫辛酸的形式才能实现，这也就是为什么R-硫辛酸更具效力的原因。

如果直接使用二氢硫辛酸，无需进入线粒体还原可以直接起作用，也许未来比R-硫辛酸更有应用价值。目前围绕二氢硫辛酸制备的方法主要包括以下方法：

1、JACS-1955-77-416中描述了一种用于制备二氢硫辛酸的方法，将6,8-二氯辛酸酯与苄基硫醇反应，接着将产物在钠/液氨中还原获得产物；由于金属钠的使用危险性，大规模生产的可行性不大。

2、专利CN01813578.1和US6906210描述了一种用于制备二氢硫辛酸的方法，其中将6,8-二甲磺酰氧基辛酸酯与硫化钠和硫的混合物反应，随后借助硼氢化钠还原而进行；还原试剂硼氢化钠价格较贵，原料6,8-二甲磺酰氧基辛酸酯价格比6,8-二氯辛酸酯贵得多，综合生产成本高。

3、WO/2018/137874A1、CN201780059952和US10532978描述了与前面几乎一样的方法，但是第一步的加热加压以及第二步的大大过量的硼氢化钠还原也采用加热的反应，对于反应的条件有着一定的需求。

现有已知制备二氢硫辛酸的方法要么存在危险性不利于扩大生产规模，要么是整个对制备条件要求高，要么制备工艺繁琐。鉴于此，本申请提出一种制备成本低，且安全的二氢硫辛酸的制备方法。

发明内容

本申请的目的在于：为解决上述背景技术中提出的问题，本申请提供了一种二氢硫辛酸的制备方法。

本申请为了实现上述目的具体采用以下技术方案：

一种二氢硫辛酸的制备方法，包括：

以低碳醇类作为反应溶剂，加入6,8-二氯辛酸甲酯、硫化钠九水合物和硫磺，加热升温回流，反应结束后冷却过滤；

往滤液中加入水，金属还原剂，并在氮气保护下加热升温回流，然后冷却至室温；

用稀盐酸等调节溶液PH到1～2，减压回收醇类反应溶剂；

用有机溶剂萃取产物，常压回收溶剂以后减压蒸馏得到产品

即上述式（Ⅰ）。

进一步地，所述步骤b）中，金属还原剂包括一类金属还原剂和二类金属还原剂，其中：

当选用一类金属还原剂时，则需要添加促进剂；

当选用二类金属还原剂时，则不需要添加促进剂。

进一步地，所述一类金属还原剂为锌和铁，所述二类金属还原剂为镁和铝。

进一步地，所述促进剂为氯化铵。

进一步地，所述步骤a）中醇类反应溶剂为甲醇、乙醇或丙醇和水的混合溶液。

进一步地，所述步骤c）中酸性溶液为硝酸、硫酸或盐酸中的其中一种。

进一步地，所述步骤d）中的萃取为两次。

本申请的有益效果如下：

1、本申请选用廉价的6,8-二氯辛酸甲酯制备得到二氢硫辛酸，首先可降低成本，且采用金属还原剂可进一步的降低制备成本，从而满足低成本的制作需求。

2、本申请制备方法简单，对于反应条件要求低，降低了制备难度。

3、本申请制备方法中的原材料与现有技术相比，危险性低，从而提高了制备过程中的安全性。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。

本申请提出的一种二氢硫辛酸的制备方法，包括：

a）往醇类反应溶剂中依次添加6,8-二氯辛酸甲酯、硫化钠九水合物（Na

b）往滤液中依次加入水和金属还原剂，并在氮气保护下加热升温回流，然后冷却降至室温，得到还原溶液，与现有技术制备二氢硫辛酸不同的是，本申请采用金属还原剂，选用廉价易得的活泼金属来还原，从而进一步降低了制备成本；

c）往还原溶液中添加酸性溶液降低PH，直至1～2，减压回收醇类反应溶剂，得到母液；

d）母液用乙酸异丙酯等萃取，合并常压回收溶剂后减压蒸馏，得到二氢硫辛酸：

即上述式（Ⅰ）。

在一些实施例中，所述步骤b）中，金属还原剂包括一类金属还原剂和二类金属还原剂，其中：

当选用一类金属还原剂时，则需要添加促进剂；

当选用二类金属还原剂时，则不需要添加促进剂。

在一些实施例中，所述一类金属还原剂为锌和铁，所述二类金属还原剂为镁和铝。

在一些实施例中，所述促进剂为氯化铵。

在一些实施例中，所述步骤a）中醇类反应溶剂为甲醇、乙醇或丙醇和水的混合溶液。

在一些实施例中，所述步骤c）中酸性溶液为硝酸、硫酸或盐酸中的其中一种。

在一些实施例中，所述步骤d）中的萃取为两次。

下面在相同的条件下，以不同的金属还原剂得出以下实施例。

实施例一

在250毫升单口瓶中，加入甲醇100克，然后依次加入22.7克6,8-二氯辛酸甲酯，36.4克硫化钠九水合物和硫磺4.2克，升温回流3小时。冷却过滤，滤液加入到500毫升三口瓶中，加入80毫升水，10克镁粉，在氮气保护下回流8小时。冷却到室温，用10%盐酸酸化到PH值为1.5，减压蒸馏回收甲醇，母液用乙酸异丙酯萃取两次，合并减压回收溶剂后减压蒸馏，收集195～205℃/1.5mmHg的馏分，得到19.8克产品。

实施例二

在250毫升单口瓶中，加入甲醇100克，然后依次加入22.7克6,8-二氯辛酸甲酯，36.4克硫化钠九水合物和硫磺4.2克，升温回流3小时。冷却过滤，滤液加入到500毫升三口瓶中，加入80毫升水，11克铝粉，在氮气保护下回流8小时，冷却到室温，用10%盐酸酸化到PH值为1.5，减压蒸馏回收甲醇，母液用乙酸异丙酯萃取两次，合并减压回收溶剂后减压蒸馏，收集195～205℃/1.5mmHg的馏分，得到18.5克产品。

实施例三

在250毫升单口瓶中，加入甲醇100克，然后依次加入22.7克6,8-二氯辛酸甲酯，36.4克硫化钠九水合物和硫磺4.2克，升温回流3小时。冷却过滤，滤液加入到500毫升三口瓶中，加入80毫升水，15克锌粉，10克氯化铵，在氮气保护下回流8小时，冷却到室温，用10%盐酸酸化到PH值为1.5，减压蒸馏回收甲醇，母液用乙酸异丙酯萃取两次，合并减压回收溶剂后减压蒸馏，收集195～205℃/1.5mmHg的馏分，得到17.1克产品。

实施例四

在250毫升单口瓶中，加入甲醇100克，然后依次加入22.7克6,8-二氯辛酸甲酯，36.4克硫化钠九水合物和硫磺4.2克，升温回流3小时。冷却过滤，滤液加入到500毫升三口瓶中，加入80毫升水，18克铁粉，10克氯化铵，在氮气保护下回流8小时，冷却到室温，用10%盐酸酸化到PH值为1.5，减压蒸馏回收甲醇，母液用乙酸异丙酯萃取两次，合并减压回收溶剂后减压蒸馏，收集195～205℃/1.5mmHg的馏分，得到17.6克产品。

结合上述实施例中的内容，可以看出选用金属镁作为金属还原剂时，提取得到的二氢硫辛酸的含量最高。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。