一种酒石酸唑吡坦口崩缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦口崩缓释片及其制备方法。

背景技术

失眠是一种临床常见的睡眠障碍和生理心理疾病，随着生活节奏的加快和生活压力的加剧，我国失眠障碍发病率呈逐年明显上升的趋势。失眠已经成为神经科门诊的第二大疾病，仅次于头疼。失眠的症状一般包括入睡困难、睡眠表浅、睡眠维持困难(易醒、早醒)，并且影响白天的日常工作、学习和生活。

酒石酸唑吡坦是一种非苯二氮卓类、γ－氨基丁酸A－苯二氮受体激动剂，可选择性拮抗γ－氨基丁酸A复合受体而促进GABA的作用，具有较强的镇静催眠作用，临床中主要用于催眠，服药后30min起效，在血液中的半衰期约为2.5小时。相比苯二氮卓类药物，唑吡坦后遗作用较小，长期服用较少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反跳性失眠，是非苯二氮卓类治疗失眠的首选药物。

酒石酸唑吡坦为多晶型药物，具有A、B、C、D、E、F、G、H等多种晶型，且多晶型之间在一定过程中能够转变，例如储存条件的变化；酒石酸唑吡坦在水和有机溶剂中几乎不溶，易溶于0.1mol/L盐酸溶液。

目前，已上市的酒石酸唑吡坦普通制剂有：普通片、胶囊、舌下含片、口腔喷雾剂和溶液剂等。普通片、胶囊通常在临睡前服药，可迅速起效，但效果维持时间短，一般为2～6h，患有早醒症状的病人常需半夜起来再次服药，严重干扰睡眠质量。唑吡坦口腔喷雾剂用于入睡困难失眠患者的短期治疗；舌下含片经过口腔黏膜药物被快速吸收，用于入睡困难失眠患者的短期治疗，但患者也需要半夜起来再次服药，干扰睡眠质量，顺应性降低。国外赛诺菲-安万特公司开发的唑吡坦缓释制剂，可快速起效，但药物释放时间缓慢，血药浓度长时维持在较高水平，由于释放总药物量较大，长期使用该药常常引发次日嗜睡眩晕，焦虑发生率达到6.3％，还伴有头痛、胃肠道反应等严重不良反应。

CN1334729A公开了一种含唑吡坦或其盐的控释剂型，可在预定时间里按照双相溶解分布释放唑吡坦；CN103230381B公开了一种酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸，可在一定时间内时滞、然后迅速释放。与上面类似的控释给药系统或择时给药系统的现有技术，还有较多，一般通过微丸或片芯外的不同材料包衣层产生释药时滞效应，或多层含药层来调节药物释放速率，该类制剂多存在药物活性成分释放不完全等缺点，还存在需要严格限定各药层中药物用量的缺陷，工艺操作难度较大。

现有酒石酸唑吡坦药物制剂还存在下列问题：未从生物药剂学基础理论考虑，研究剂型对多晶型药物晶型在体内吸收和稳定性的影响，难溶或难吸收的药物在胃肠段如何实现跨膜吸收，如何实现服药后起效快并维持一定时间又不引发次日嗜睡眩晕焦虑等不良反应。

发明内容

鉴于现有技术中，酒石酸唑吡坦制剂存在的不足，本发明提供一种酒石酸唑吡坦口崩缓释片，该片剂在维持快速崩解特性的基础上，具备一定缓释效果，同时不引发次日嗜睡，并且该片剂稳定性好，制备工艺简单，适合商业化生产。

常规的控制药物释放速率的方法包括增加粘合剂用量、降低崩解剂用量、延长崩解时间以及对活性成分进行包衣等。然而，这些方法通常制备工艺复杂、成本高、起效慢，包衣后使得颗粒变大，会有砂砾感，影响口感；此外，酒石酸唑吡坦从制剂中的释放速率容易受到外界环境如pH值等的影响，难以在用药的整个时间段都保持缓释效果。

发明人发现，将酒石酸唑吡坦和缓释材料混合得到缓释混合物后，缓释时间长达4h，进一步加入不同比例的苯甲酸苄酯或/和甲基环糊精后，可促使缓释时间显著延长，不影响崩解时限，再加入其他药学上常用的辅料可制成口崩缓释片。

具体而言，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种酒石酸唑吡坦口崩缓释片，包含酒石酸唑吡坦、缓释材料、苯甲酸苄酯或/和甲基环糊精，填充剂、崩解剂、着色剂和润滑剂。

优选地，所述缓释片中，缓释材料选自：羟丙甲纤维素、山俞酸甘油脂、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、卡拉胶或玉米朊中的一种或几种。

进一步优选地，所述缓释片中，缓释材料为羟丙甲纤维素、山俞酸甘油脂或甲基纤维素。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦与缓释材料的重量比为1﹕3～8；进一步优选地，酒石酸唑吡坦与缓释材料的重量比为1﹕4～6。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦的重量﹕苯甲酸苄酯或/和甲基环糊精的总重量之比为1﹕0.5～3；酒石酸唑吡坦的重量﹕苯甲酸苄酯或/和甲基环糊精的总重量之比为1﹕1～2。即，所述缓释片中，苯甲酸苄酯和甲基环糊精，可任选一种，或使用二者的混合物。

优选地，所述缓释片中，填充剂选自微晶纤维素、麦芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、一水乳糖或山梨糖醇中的一种或几种；进一步优选地，填充剂为微晶纤维素、麦芽糖醇或木糖醇。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦与填充剂的重量比为1﹕2～14，进一步优选地，酒石酸唑吡坦与填充剂的重量比为1﹕5～11。

优选地，所述缓释片中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、海藻酸钠或瓜尔胶。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦与崩解剂的重量比为1﹕0.5～3，进一步优选地，酒石酸唑吡坦与崩解剂的重量比为1﹕1.25～2.25。

优选地，所述缓释片中，着色剂为碳酸钙、黄氧化铁、黑氧化铁或铝螯合剂。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦与着色剂的重量比为1﹕0.005～0.02。

优选地，所述缓释片中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉或白蜂蜡中的一种或几种。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦与润滑剂的重量比为1﹕0.1～0.2。

优选地，所述缓释片中，酒石酸唑吡坦为唑吡坦半酒石酸盐E晶型。

本发明提供了一种酒石酸唑吡坦口崩缓释片的制备方法：

将缓释材料、苯甲酸苄酯或/和甲基环糊精溶于有机溶剂的水溶液中，加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，真空干燥后，使用粉碎机粉碎得颗粒，然后加入填充剂、崩解剂混合均匀，再加入着色剂和润滑剂，混合均匀，压片。

优选地，所述缓释片的制备方法中，有机溶剂的水溶液为体积比90～95％的乙醇-水溶液或异丙醇-水溶液。

本发明与现有技术相比具有如下突出优点：

1、本发明的口崩缓释片在口腔中的崩解时间短，无沙粒感，在保证快速起效的基础上，可起到一定缓释作用，又不会引发次日嗜睡；

2、本发明的口崩缓释片稳定性好，晶型在制剂制备前后及长期放置后，不发生转晶；

3、本发明的口崩缓释片制备工艺简单，适合商业化生产。

附图说明

图1实施例2所得酒石酸唑吡坦口崩缓释片在0天及加速实验条件下放置6个月的晶型数据图谱

具体实施方式

下面列举具体实施方式对本发明予以进一步说明，使用唑吡坦半酒石酸盐E晶型，也可以使用其他晶型，不应以任何方式限制本发明的范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1

1)处方

2)制备工艺

将处方量的羟丙甲纤维素、苯甲酸苄酯溶于200mL体积比95％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入碳酸钙和硬脂酸镁，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例2

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂、甲基环糊精溶于300mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例3

1)处方

2)制备工艺

将处方量的甲基纤维素、苯甲酸苄酯、甲基环糊精溶于400mL体积比90％的异丙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入木糖醇、海藻酸钠混合均匀，再加入黑氧化铁、硬脂酸钙，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例4

1)处方

2)制备工艺

将处方量的单硬脂酸甘油酯、甲基环糊精溶于300mL体积比95％的异丙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入一水乳糖、葡萄糖、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁、聚乙二醇、白蜂蜡，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例5

1)处方

2)制备工艺

将处方量的卡拉胶、玉米朊、甲基环糊精溶于500mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入乳糖、山梨糖醇、瓜尔胶混合均匀，再加入铝螯合剂、苯甲酸钠、滑石粉，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例6

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂、甲基环糊精溶于300mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例7

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂、甲基环糊精溶于500mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

实施例8

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂、甲基环糊精溶于300mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

对比实施例1

1)处方

2)制备工艺

将处方量的聚乙烯醇、甲基环糊精溶于300mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂、柠檬酸三乙酯溶于300mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

对比实施例3

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂溶于300mL体积比90％的乙醇-水溶液中，再加入酒石酸唑吡坦后搅拌溶解，室温真空干燥去除溶剂后，使用粉碎机粉碎，筛网孔径为50目，得颗粒，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

对比实施例4

1)处方

2)制备工艺

将处方量的山俞酸甘油脂、甲基环糊精、酒石酸唑吡坦混合均匀，然后加入麦芽糖醇、交联聚维酮混合均匀，再加入黄氧化铁和硬脂酰富马酸钠，混合均匀，压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

对比实施例5

1)处方

2)制备方法

将处方速释层中的酒石酸唑吡坦、填充剂、崩解剂和粘合剂混合、用水制粒，然后加入润滑剂和着光剂；将处方中缓释层中的酒石酸唑吡坦、填充剂、缓释材料和稳定剂混合、用水制粒，然后加入润滑剂和着光剂，制备过程中需严格控制速释层和缓释层中的活性成分酒石酸唑吡坦的用量；将上述缓释颗粒和速释颗粒使用旋转式压片机压片，压片压力为6.0～10.0KN，规格为每片含12.5mg酒石酸唑吡坦。

验证实施例

实验例1：所得制剂的崩解时限的测定、溶出行为的比较

崩解时限测定：参照《中国药典》2020年版四部通则0921崩解时限检查法，调节崩解仪吊篮位置，使吊篮位置最低时，离杯底约25mm，向崩解仪1000ml烧杯中注入约37℃的纯化水，使筛网在水面下约15mm。设置水浴温度37℃，并用校准过的温度计测量水温，温度达到37℃±1℃并恒温后，取实施例1-5制剂各6片，分别置崩解仪吊篮的玻璃管中，加入挡板(挡板“V”型槽开口朝上)，并设置“预设时间”为5min，启动崩解仪进行检查，记录每片崩解时间。各实施例及对比实施例所得制剂的崩解时间如表1所示。

溶出试验：取各实施例及对比实施例所得片剂(6片进行测定)，参照《中国药典》2020年版第四部0931溶出度测定法第二法的试验装置，以0.01mol/L盐酸溶液500mL为溶出介质，转速为每分钟100转，于5、30、60、240、600、720min取样检测溶出量，结果如表1所示。

表1实施例1～8和对比实施例1～5的崩解时限和溶出测定结果

备注：表中“-”为前一个时间点已基本释放完，该时间点未测定

从表1中可知，实施例1～5所得片剂溶出速度适中，可使患者在服药后立即起效，并具有一定缓释作用(缓释时间约12h)，又不会引发次日嗜睡；实施例6处方中加入过量的崩解剂，使得所得片剂开始释放时有突释现象；实施例7使用过量的甲基环糊精、实施例8使用过量的山俞酸甘油脂，都使得片剂释放不完全；对比实施例1使用聚乙烯醇，可能因共聚物及降解特性不同，缓释效果有所降低；对比实施例2使用柠檬酸三乙酯替代苯甲酸苄酯或甲基环糊精，对比实施例3未使用苯甲酸苄酯或甲基环糊精，都未产生苯甲酸苄酯或甲基环糊精与缓释材料的协调作用，所得片剂的缓释时间缩短；对比实施例4使用直接压片方法制备，也未产生缓释效果的协调作用；对比实施例5使用现有技术中的工艺，所得片剂释放速度快、存在突释的缺陷，同时释放时间维持较短、缓释效果略差。

实验例2：所得制剂的稳定性考察

包装于密封的双层铝塑袋中，在温度40±2℃；相对湿度75±5％(加速)条件下放置6个月，于第0、3、6个月末取样，对其有关物质(总杂，％)等进行了测定。

表2实施例1～8和对比实施例1～5的稳定性测定结果

从表2中可知，相比对比实施例，本发明各实施例所得片剂稳定性较好，在加速条件下放置6个月总杂含量变化较小。同时，本发明制剂处方及制备方法有利于酒石酸唑吡坦晶型的保持，未发生晶型转变，从附图中可知，本发明实施例2所得口崩缓释片在加速条件下(温度40±2℃；相对湿度75±5％)放置6个月后，晶型不变。