鼓膜穿刺导管或环下通风导管及其他医疗和流体导管的设计

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发明领域

本申请涉及可用于医疗应用的导管，例如鼓膜穿刺导管和环下通风导管，或用于非医疗应用的导管。更具体地，本申请涉及具有防污特性、引导的流体运输、最小的侵入性和/或可编程的形状和化学信息的导管。

I.中耳炎的发生率和影响

急性中耳炎(AOM)(也称为耳部感染)和渗出性中耳炎(OME)是全球医疗就诊的主要原因。中耳炎(OM)发生在鼓膜后的中耳空间，通常是在感冒或其他上呼吸道感染已存在数天之后发生。在这种感染过程中，咽鼓管肿胀，阻止空气进入中耳并将液体吸入中耳腔。这种含有粘蛋白的截留液含有细菌和病毒。

II.鼓膜穿刺管和环下通风管的布置

急性中耳炎(AOM)(也被称为耳部感染)和渗出性中耳炎(OME)是全球医疗就诊的主要原因，并在美国导致相当大的患者发病率和每年超过50亿美元的直接和间接费用的重大医疗负担。在全球范围内，AOM每年影响超过7亿人；相对于成年人，儿童受到的影响往往不成比例，其中在1-4岁时估计的全球发病率峰值达到61％。AOM是儿科患者中最常见的感染，在美国影响了超过880万美国儿童并且每年导致1200至1600万的医师问诊。生命的头5年内，急性OM的患病率为60％。通常在感冒或其他上呼吸道感染已存在数天之后，OM发生在鼓膜后的中耳空间。在这种感染过程中，咽鼓管肿胀，阻止空气进入中耳并将液体吸入中耳空间。这种含有粘蛋白的截留液含有细菌和病毒。由于小于7岁的儿童具有较短且更加水平的咽鼓管，因此它们更容易阻塞，导致更高的耳朵感染发生率。

如果不治疗，OM能够导致的症状包括疼痛、发烧、呕吐、失去食欲、睡眠困难、头晕、反复急性感染、听力损失和语言发展迟缓。急性OM的严重并发症包括致残性急性乳突炎、骨膜下脓肿、颅内化脓、脑膜炎和面神经麻痹。在发展中国家，慢性OM通常导致这些永久性听觉后遗症，并且根据WHO的一份报告，在不治疗时，由于上述并发症，据估计在全世界范围内导致超过28,000例死亡。

2006年，总计28亿美元用于OM的治疗，不包含非处方药。当前的护理标准由10天时程的广谱口服抗生素组成。OM是向美国儿童开抗生素处方的最常见原因。2岁以下儿童的急性中耳炎的治疗。因此，据信OM治疗增加了致病细菌之间抗生素抗性的持续增加。全身抗生素施用通常导致副作用，所述副作用包括腹泻、皮炎、呕吐和鹅口疮。即使中耳腔不再受到感染之后，液体也会残留在耳朵中。耳部感染一个月后，大约30％的儿童在中耳中仍有流体，并且两个月后仍有20％有流体。这种流体引起反复感染，其中40％的儿童患有4次或更多次急性OM发作。

为了治疗流体积聚，可以在被称为“鼓膜切开术”的手术中在鼓膜(通常称为耳鼓)上制作一个小切口。在鼓室穿刺期间，可以由外科医生用针头将液体移除。但是，切口愈合后，OM可复发，并且流体可再次积聚。因此，鼓膜穿刺管(通常称为耳管)用于创建半永久性通道用于使粘液从中耳空间离开并允许空气进入，从而平衡压力并阻止疼痛。它们也有助于使患者的听力恢复正常，因为在“胶耳”期间粘性流体对听小骨的阻尼效应不再存在。索环(通风管)用于儿童中与伴有积液的中耳炎相关的听力损失。耳朵中较少量的流体也可以阻止OM复发。

对于复发性急性OM(通常定义为在6个月内发生3次或更多次的OM)的患者，经常建议放置鼓膜穿刺管。对于慢性OM也可推荐管放置，其中流体连续存在于中耳中超过4个月，流体引起记录在案的大于20dB的听力损失，在尝试使用多种抗生素后感染无法清除，或发生耳部感染的并发症包括乳突感染。仅在美国，每年进行将近700,000次鼓膜穿刺管放置，这使其成为在麻醉下儿童的最常见手术。据估计，26％的儿童在10岁之前需要鼓膜穿刺管插入。在美国，儿童的复发性中耳炎的患病率越来越高。

为了放置鼓膜穿刺管，将小的通常为圆柱形的索环插入到在鼓膜切开术期间形成的鼓膜的小穿孔中。鼓膜穿刺管通常由硅酮或氟塑料制成，尽管变体由钛和不锈钢组成。它们具有各种形状和大小，并且外科医生对管的选择基于病理生理、患者的年龄、管的先前集合的数量、外科医生的喜好以及放置的持续时间。短期使用的管较小，并且通常待在适当的位置2至18个月，然后自行脱落。长期使用的管较大，其具有确保将其在适当的位置保持长达三年的凸缘，并且通常需要由耳鼻喉科医生进行移除。

除了直接放置在鼓膜的孔中外，另一种选择是通过位于外耳道和环(其是围绕鼓膜的骨环)的皮肤下方的通道的环下放置。该技术可用于萎缩性鼓膜和缩回性鼓膜，其中纤维组织不足够以保留标准鼓膜穿刺管。对于已经历鼓膜成形术或鼓膜组织置换的患者，它也可能是有益的。环下通风管的材料和设计类似于鼓膜穿刺管的材料和设计。对于这两种类型的管，通常建议使用抗生素液滴以允许局部递送和治疗复发性感染。

通过考虑以下结合附图的详细描述，这些目的和优点将变得明显，其中类似的附图标记始终指代类似的部件，并且其中：

图1A示出了用于受控流体运输的导管的期望特征。图1B示出了根据某些实施方案的鼓膜穿刺导管的示例性情况的该概念。图1C示出了使用在本公开内容的某些实施方案中描述的鼓膜穿刺管的优点。

图2示出了根据某些实施方案的鼓膜穿刺导管。图2(视图a)示出了鼓膜穿刺导管，其内腔被阻塞并且生物膜粘附于导管的内表面和外表面。图2(视图b)示出了根据某些实施方案的鼓膜穿刺导管，在管基底的两侧(视图I)或一侧(视图II)具有固定的液体界面。

图3A是根据某些实施方案的模式化导管表面的示意图。图3B(视图a)示出了模式化表面的照片，和图3B(视图a)示出了根据某些实施方案的鼓膜穿刺导管，其特征在于通过增材制造法制造的凹槽表面。图3C(视图a)示出了没有灌注的覆盖层的3D打印的硅片。图3C(视图b)示出了根据某些实施方案的具有灌注的覆盖层以改善3D打印的硅酮片的平滑度的硅酮片。图3D示出了在进入管的流体周围的硅酮油包裹层。

图4A示出了根据某些实施方案的水和粘液在灌注的和未灌注的材料上的滑动角。根据某些实施方案，利用在插图中示意性地描绘的测角设置来测量滑动角。图4B示出了根据某些实施方案的水在灌注的和未灌注的材料上的滑动角和接触角滞后。

图5A示出了根据某些实施方案的原代人表皮角质形成细胞在灌注和未灌注表面上的粘附。图5B示出了根据某些实施方案的人新生儿真皮成纤维细胞在灌注和未灌注表面上的粘附。图5C示出了使用原子力显微镜通过横向拉拔(pull-off)测量的HNDF的最大粘附力。

图6示出了未灌注的和油灌注的硅材料对人表皮角质形成细胞的细胞毒性。

图7A示出了根据某些实施方案的金黄色葡萄球菌(S.aureus)细菌在灌注和未灌注表面上的粘附。图7B示出了根据某些实施方案的肺炎链球菌(S.pneumoniae)和卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)细菌在灌注和未灌注表面上的粘附。

图8A-8D示出了根据某些实施方案的通过鼓膜穿刺导管的双向流体运输。

图9A示出了根据某些实施方案的导管设计。图9A(视图a)示出了未灌注的对称管，图9A(视图b)示出了灌注液体的对称管，而图9A(视图c)示出了非对称管。图9B示出了根据某些实施方案的具有功能性附加件/插入件的多部件组装，所述附加件/插入件使得能够在一个方向上优先运输给定液体，同时抑制该液体在相反方向上的运输。

图10示出了根据某些实施方案的用于优化鼓膜穿刺导管中的双向流动的设计原理，包括凸缘的尺寸和形状、管内腔的半径和长度以及液体和管的表面张力。

图11A-11D示出了根据某些实施方案的圆柱形导管(视图a)、圆锥形导管(视图b)和弯曲形导管(视图c)的比较。图11A示出了根据某些实施方案的用于优化用于运输的压力屏障的参数(例如初始半径、初始凸缘角以及内腔长度、润滑剂)的示意图。根据某些实施方案，图11B示出了进入导管的流体，图11C示出了流体离开由疏水材料制成的管，并且图11D示出了流体离开由亲水材料制成的导管。

图12A示出了与圆柱形和圆锥形导管相比，流过各种半径的优化导管的水性抗生素液滴的减压。图12B示出了根据某些实施方案的示例性的优化的弯曲管几何形状，其长度被限制为2mm。示例性的内部远端半径被选择为0.275mm。

图13比较了根据某些实施方案的流过各种管几何形状的水和水性抗生素的杨-拉普拉斯压力：弯曲管(视图a)、圆锥形(视图b)和圆柱形(视图c)。

图14A示出了根据某些实施方案的沿着各种几何形状的管的长度的模拟的杨-拉普拉斯压力：弯曲的(视图a和d)、圆锥形的(视图b和e)或圆柱形/领扣形(视图c和f)。视图a-c示出了水性抗生素的压力。视图d-f示出了水的压力。图14B示出了根据某些实施方案的沿着各种几何形状的管的长度的模拟的杨-拉普拉斯压力：弯曲的(视图a和d)、圆锥形的(视图b和e)或圆柱形或领扣形(视图c和f)。在这种情况下，所有管入口的半径被选择为相同。视图a-c示出了抗生素的压力。视图d-f示出了水的压力。图14C示出了各种导管(弯曲的、圆锥形的和圆柱形的)中水和抗生素液滴的最大压力的比率(选择度)对导管半径的依赖性。

图15A(视图a1-a6)是根据某些实施方案的具有圆柱形形状的管的注射成型制造的示意图。图15A(视图b)是模制的圆柱形管的示意图，图15A(视图c1和c2)是模制的圆柱形管的计算机断层摄影图像。图15B(视图a)是根据某些实施方案的具有弯曲的优化形状的管的注射成型制造的示意图。图15B(视图b1和b2)示出了根据某些实施方案的弯曲模具。图15B(视图c1和c2)示出了根据某些实施方案的模制的弯曲管的计算机断层摄影图像。

图16(视图a)是根据某些实施方案的用于测量导管中的水突破压力的实验装置的示意图。图16(视图b)是根据某些实施方案的并行运行不同液体的两个设置的照片。

图17示出了根据某些实施方案的通过未灌注和油灌注(100cP)的医用级硅酮领扣管(ID＝0.51mm，深灰和黑条)和弯曲的优化管(ID＝0.55mm，模式化的条)的水性抗生素液滴的杨-拉普拉斯压力的比较。

图18示出了由两个弯曲部分形成的“沙漏”形导管。

图19示出了根据某些实施方案的化学模式化的鼓膜穿刺导管。

图20示出了根据某些实施方案的具有由疏水性和亲水性材料的组合物实现的具有梯度润湿性模式的导管。

图21A是根据某些实施方案的具有用于引导液体运输通过管的双重化学和几何模式化通道的导管的示意图。图21B示出了根据某些实施方案的具有多个化学和几何模式化通道的导管。图21C示出了根据某些实施方案的具有多孔内腔的导管。

图22是根据某些实施方案的将抗生素液滴剂重力辅助地运输到中耳的示意图。

图23A-23C示出了根据一些实施方案的具有钉扎部位的导管。图23A示出了通过内腔形状的调制的钉扎。图23B示出了通过表面调制的钉扎。图23C示出了根据某些实施方案的在导管的顶部上或在内腔的内部的经由笼形柄的钉扎，其减少和/或阻止环境流体进入导管。

图24A是根据某些实施方案的最小化在鼓膜切开术期间的侵入性的方法的示意图，其中在插入之前减小导管的尺寸，并且在插入之后导管膨胀。图24B示出了根据某些实施方案的医用级硅酮(MED4960D，径向尺寸)在具有各种粘度的医用级硅酮油中在85℃下膨胀时的膨胀动力学。

图25A示出了根据某些实施方案的硅酮导管在施加的载荷下的压缩。图25B示出了“测试”管的压缩完整性，其对于具有锥形几何形状的对照巴克斯特斜面管硅酮和具有相同尺寸的未灌注和灌注的弯曲导管沿两个轴、沿着内腔(视图a)和跨过内腔(视图b)展示。图25C示出了根据某些实施方案的沿着两个轴的硅酮鼓膜穿刺管的弹性和抗疲劳性。

图26(视图a)示出了根据某些实施方案的在膨胀过程期间圆柱形管的示例性机械变形，如通过使用商用ABAQUS/Standard软件的有限元分析(FEA)模型所计算的。图26(视图b)示出了根据某些实施方案的在膨胀过程中弯曲管的示例性机械变形。

图27示出了根据某些实施方案的在插入之前具有减小的尺寸的导管，该导管在插入之后膨胀以最小化在鼓膜切开术期间的侵入性。

图28是根据某些实施方案的改变形状的鼓室导管的几个实例的示意图，其凸缘可在尺寸上扩大(视图a)、在尺寸上扩大并改变形状(视图b)、散开(视图c)或将形状改变成允许流体运输通过漏斗结构或其他引导流设计的结构(视图d)。

图29示出了具有双层结构的鼓膜穿刺导管的改变形状行为的实施方案的模拟，该双层结构包含具有不同交联密度的层。

图30A-30B示出了根据某些实施方案的可变形的凸缘。图30A示出了可变形的凸缘，该凸缘膨胀以在膨胀后夹住鼓膜的两侧。图30B示出了可变形的凸缘，该凸缘在膨胀后锁定在适当位置的中耳腔中。

图31示出了根据某些实施方案的导管的类似支架的设计，该导管在形状改变时膨胀以形成更大的结构。

图32示出了根据某些实施方案的由与管的材料不同的材料组成的柄和凸缘，用于方便地插入耳管。

图33示出了根据某些实施方案的具有尖端的双重注射系统，其具有未灌注的小管和储油器。

图34示出了根据某些实施方案的具有与其所放置于的鼓膜部分相匹配的凸缘刚度的鼓膜穿刺导管。

图35A-35B示出了根据某些实施方案的具有感测部件的鼓膜穿刺导管。图35A示出了根据某些实施方案的具有用于感测温度、pH和压力改变的可调印刷天线的管。图35B示出了根据某些实施方案的具有用于监测中耳中的改变的内置传感器的管。

图36示出了根据某些实施方案的鼓膜穿刺导管，该鼓膜穿刺导管在暴露于某些刺激时改变颜色。

图37示出了根据某些实施方案的能够进行分子检测、捕获和释放相关生物标志物的鼓膜穿刺导管。

图38A示出了根据某些实施方案的可以根据需要通过外部刺激来致动的动态可编程导管。图38B-38C示出了根据某些实施方案的用于可编程导管的激活路径的实例。

图39示出了根据某些实施方案的具有用于将药物直接延长递送到鼓膜上的由管中的黑条指示的脉管网络的宽凸缘导管结构。

图40示出了根据某些实施方案的用于通过一系列微针(视图b)将鼓膜药物递送至蜗窗膜(视图a)的导管。

图41示出了根据某些实施方案的在管的中耳侧上的可膨胀的储存器。

图42示出了根据某些实施方案的用于靶向的内腔打开的鼓膜穿刺导管的化学致动设计。

图43示出了根据某些实施方案的用于靶向的内腔打开的鼓膜穿刺导管的光致动设计。

图44示出了根据某些实施方案的用于靶向的内腔打开的鼓膜穿刺导管的透气门控设计。

图45A-C示出了根据某些实施方案的用于导管的受控挤出的解决方案。图45A示出了凸缘的形状改变。图45B示出了导管的外表面的形状变换。图45C示出了根据某些实施方案的致动器，其膨胀或萎陷或经历另一种类型的尺寸/形状和/或化学转换。

图46示出了对于具有相同尺寸(ID＝1.27mm)的对照Summit Medical领扣管(视图a)和油灌注的硅酮转换管(视图b)，在毛丝鼠(Chinchila Lanigera)中根据某些实施方案的使用鼓膜穿刺管插入程序的鼓膜切开术的过程中获得的内窥镜图像。

图47示出了具有鼓膜穿刺管的动物的听觉脑反应和扭曲的产品耳声发射。

图48示出了细菌对灌注和未灌注鼓膜穿刺管的粘附。

在某些实施方案中，本公开内容旨在提供用于设计用于医疗和生物应用、微流体装置、膜、喷嘴、生物反应器、通过机械运输冷却剂和其他化学物质、排放反应废物、传感器、食品和饮料工业、化妆品和香水以及其他应用的医疗和流体导管的指南。

本公开内容的某些实施方案描述了减少和/或阻止由各种生物流体、碎片、细胞和细菌引起的阻塞的通风或鼓膜穿刺管。

本公开内容的某些实施方案描述了减少和/或阻止人细胞在管的外表面上生长的管以及阻止早期挤出的凸缘。

本公开内容的某些实施方案描述了减少/或阻止在其表面上形成生物膜以阻止一般情况下发生感染或在耳管的情况下发生耳漏的表面。

本公开内容的某些实施方案认识到，理想的通风或耳管将由具有低前进接触角和具有选定抗生素液体悬浮液的优化形状以阻止它们进入管内的材料组成。如下文更充分描述的，根据某些实施方案，这可以通过改变管的材料、改变管的形状和/或改变治疗性液滴本身的组成以包含更多的表面活性剂或使用油基液滴来实现。

本公开内容的某些实施方案描述了管设计，该管设计允许在游泳或沐浴之前使水被动地排斥或积极地引起管内部的肿胀以将其关闭以改善患者舒适度并鼓励耳管使用(包括在夏季期间)。

本公开内容的某些实施方案描述了可用于临时改变管的形状或流体性质的各种材料的液滴。

本公开内容的某些实施方案描述了通风管的创建，该通风管可以容易地通过动态凸缘插入较小的穿孔中，或者包含尺寸改变能力，其会减轻这些问题并且可能使外科医生更容易地插入鼓膜穿刺管或环下通风管。

根据一些实施方案，系统包含具有导管的装置，该导管具有近端(近端具有近端半径)、与近端相对的远端(远端具有远端半径)、连接近端和远端的内表面(该内表面在近端形成近端角)和在远端的远端角，该内表面具有表面特性，并且外表面连接近端和远端；将远端半径、近端半径、远端角、近端角和内表面的表面特性选择为：允许第一材料进入导管的远端，允许第一材料通过导管沿着内表面朝着近端运输，并允许第一材料从导管的近端离开，和阻止第二材料进入导管的近端；和第一材料的杨-拉普拉斯压力小于第二材料的杨-拉普拉斯压力。

在一些实施方案中，第一材料的杨-拉普拉斯压力与第二材料的杨-拉普拉斯压力之间的差在1至1,000Pa的范围内。

在一些实施方案中，导管的选择度在1与10之间，该选择度是第一材料的杨-拉普拉斯压力与第二材料的杨-拉普拉斯压力之间的标准化压力差。

在一些实施方案中，内表面的角度或表面特性中的至少一个改变以维持基本恒定的或降低从远端到近端的第一材料的杨-拉普拉斯压力。

在一些实施方案中，内表面的角度或表面特性中的至少一个改变以使得从远端基本上不存在第一材料的钉扎。

在一些实施方案中，内表面的角度或表面特性中的至少一个改变以维持从远端到近端的第一材料的变化10％或更少的杨-拉普拉斯压力。

在一些实施方案中，当第一材料进入远端时，第一材料在远端处的前进角小于90°。

在一些实施方案中，当第二材料进入近端时，第二材料在近端处的前进角大于90°。

在一些实施方案中，增加近端角以减小第一材料在近端的突破压力。

在一些实施方案中，导管的内径是3mm或更小。

在一些实施方案中，导管是鼓膜穿刺管或通气管。

在一些实施方案中，导管的形状选自圆柱形、圆锥形和弯曲形。

在一些实施方案中，近端的直径大于远端的直径。

在一些实施方案中，导管包含设置在导管的远端上的远端凸缘。

在一些实施方案中，导管包含设置在导管的近端上的近端凸缘。

在一些实施方案中，该装置是鼓膜穿刺管，并且近端凸缘和远端凸缘中的至少一个具有与鼓膜的一部分匹配的径向刚度。

在一些实施方案中，该装置还包含设置有光滑表面的导管的一部分，光滑表面包含：在导管的内表面或外表面的至少一部分上的部分或完全稳定的润滑液层，润滑液层润湿并粘附至导管的至少一部分以在导管的一部分上形成光滑表面。

在一些实施方案中，润滑液减小第一材料的前进角。

在一些实施方案中，润滑液增加第二材料的前进角。

在一些实施方案中，第一材料在润滑液上的扩散系数大于零，并且其中润滑液在第一材料周围形成包裹层。

在一些实施方案中，润滑液降低第一材料的有效表面张力。

在一些实施方案中，润滑液增加第二材料的有效表面张力。

在一些实施方案中，润滑液在导管的内表面上。

在一些实施方案中，润滑液在导管的外表面上。

在一些实施方案中，润滑液在近端凸缘和远端凸缘中的至少一个的内表面上。

在一些实施方案中，润滑液是以下的一种或多种：硅酮油、部分或完全氟化的油、矿物油、碳基油、蓖麻油、醋酸氟轻松油、食品级油、水、表面活性剂/表面活性剂溶液、有机溶剂、全氟化烃及其混合物。

在一些实施方案中，表面特性包括在内表面和外表面中的至少一个的至少一部分上的化学梯度或模式。

在一些实施方案中，化学梯度或模式设置在导管的内表面上。

在一些实施方案中，化学梯度或模式设置在导管的外表面上。

在一些实施方案中，化学梯度或模式设置在导管的近端处的近端凸缘和导管的远端处的远端凸缘中的至少一个上。

在一些实施方案中，当第一材料设置在化学梯度上时，化学梯度或模式减小第一材料的有效表面张力。

在一些实施方案中，当第二材料设置在化学梯度上时，化学梯度或模式增加第二材料的有效表面张力。

在一些实施方案中，化学梯度或模式包含芯吸层，芯吸层被配置为将流体沿着芯吸层从近端和远端中的一者运输至近端和远端中的另一者或导管的中心部分。

在一些实施方案中，导管的一部分在其上设置有梯度或模式。

在一些实施方案中，梯度或模式减小第一材料的有效表面张力。

在一些实施方案中，梯度或模式增加第二材料的有效表面张力。

在一些实施方案中，梯度或模式设置在导管的内表面的至少一部分上。

在一些实施方案中，梯度或模式设置在导管的外表面的至少一部分上。

在一些实施方案中，梯度或模式设置在导管的远端处的远端凸缘和近端凸缘中的至少一个上。

在一些实施方案中，梯度或模式选自：几何模式化的通道、大孔通道、微孔通道、孔的三维周期性网络、孔的海绵状网络、表面粗糙度、凹槽、脊、压痕、微柱和微脊。

在一些实施方案中，导管包含刺激响应部分，刺激选自光、温度、压力、电场、磁场、膨胀、消膨胀或化学成分中的一种或多种。

在一些实施方案中，刺激响应部分选自热致伸缩、压电、电活性、化学致伸缩、磁致伸缩、光致伸缩、可膨胀或pH敏感的材料。

在一些实施方案中，刺激是化学成分，并且化学成分包括润滑液。

在一些实施方案中，刺激响应部分包含设置在导管的近端或附近的近端凸缘；并且其中远端凸缘能够响应于刺激而在第一构型和第二构型之间转变。

在一些实施方案中，当在第一构型和第二构型之间转变时，远端凸缘改变远端凸缘的尺寸或远端凸缘的形状中的至少一个。

在一些实施方案中，远端和远端凸缘之一包含突出物，该突出物包含形状恒定的材料以利于导管的远端的插入。

在一些实施方案中，刺激响应部分是设置在导管内的阀，该阀能够响应于刺激而关闭。

在一些实施方案中，阀选自刺激响应性聚合物、气体选择性移动膜、刺激响应性纤毛状和毛发状纤维、片晶、柱状物、具有官能化尖端的可重构的可调纳米结构或微结构及其组合中的一种。

在一些实施方案中，刺激响应部分还包含设置在导管的近端处或附近的近端凸缘，并且其中近端凸缘能够响应于刺激而在第一构型和第二构型之间转变。

在一些实施方案中，刺激响应部分包含第一刺激响应材料的第一层和第二刺激响应材料的第二层。

在一些实施方案中，刺激是膨胀，并且第一刺激响应材料和第二刺激响应材料具有不同的交联密度。

在一些实施方案中，导管在第一构型中具有第一直径，并且导管在第二构型中具有第二直径。

在一些实施方案中，刺激响应部分设置在导管的内表面上。

在一些实施方案中，刺激响应部分响应于刺激而膨胀。

在一些实施方案中，导管还包含由内表面限定并且从远端延伸到近端的内腔，其中刺激响应部分设置在内腔中。

在一些实施方案中，刺激响应部分包含设置在遍及内腔的孔，并且孔响应于刺激而闭合。

在一些实施方案中，内腔在第一构型中对第一材料打开并且在第二构型中对第一材料闭合。

在一些实施方案中，刺激响应部分设置在导管的外表面上。

在一些实施方案中，刺激使刺激响应部分与导管分离。

在一些实施方案中，刺激响应部分包含致动器，其被配置为当暴露于刺激时膨胀。

在一些实施方案中，导管包含管，并且其中装置还包含第二导管，第二导管包含具有近端和远端的管，第二导管的近端设置在导管的近端附近和第二导管的远端设置在导管的远端附近。

在一些实施方案中，远端半径、近端半径、远端角、近端角和内表面的表面特性被选择为允许第三材料进入导管的近端，允许第三材料通过导管沿着内表面朝着远端运输，并阻止第三材料从导管的近端离开；其中第三材料的杨-拉普拉斯压力小于第二材料的杨-拉普拉斯压力，但低于远端处的突破压力。

在一些实施方案中，内表面的至少一部分被配置为将第三材料钉扎在其上。

在一些实施方案中，其中至少一部分包含促进第三材料的钉扎的表面化学或纹理中的一种。

在一些实施方案中，导管还包含阀，该阀被配置为阻止第三材料从导管的近端离开。

在一些实施方案中，第二材料的拉普拉斯压力与第三材料的拉普拉斯压力之间的差在1Pa与1000Pa之间。

在一些实施方案中，远端被配置为在远端的位置处具有比第三材料的杨-拉普拉斯压力高至少1Pa的突破压力，以阻止第三材料从远端离开。

在一些实施方案中，当第三材料进入近端时，第三材料在近端的前进角小于90°。

在一些实施方案中，内表面在远端处的角度减小，以增加第三材料在近端处的突破压力。

在一些实施方案中，远端半径、近端半径、远端角、近端角和内表面的表面特性被选择为允许第四材料进入导管的近端，允许第四材料通过导管沿着内表面朝着远端运输，并允许第一材料从导管的远端离开；和其中第四材料的杨-拉普拉斯压力小于第二材料的杨-拉普拉斯压力。

在一些实施方案中，第二材料的杨-拉普拉斯压力与第四材料的拉普拉斯压力之间的差在1Pa至1000Pa的范围内。

在一些实施方案中，内表面的角度或表面特性中的至少一个改变以维持基本恒定的或降低从远端到近端的第四材料的杨-拉普拉斯压力。

在一些实施方案中，内表面的角度或表面特性中的至少一个改变以使得从近端到远端基本上不存在第一材料的钉扎。

在一些实施方案中，当第四材料进入近端时，第四材料在近端的前进角小于90°。

在一些实施方案中，远端被配置为对于第四液体具有比在远端的位置处的第四液体的杨-拉普拉斯压力低至少1Pa的突破压力以使得其能够离开。

在一些实施方案中，内表面在近端处的角度增加，以减小第四材料在近端处的突破压力。

在一些实施方案中，第一材料选自：积液、脓液、血液、血浆、眼泪、母乳、羊水、血清、滑液、脑脊髓液、尿液、唾液、痰、汗液、其他体液、水、含有表面活性剂的水、外淋巴、内淋巴、粘液及其任何组合。

在一些实施方案中，第二材料选自水、水溶液、泡沫和乳剂、耳毒性剂、肥皂、池水、淡水、含盐的水或沉淀物、泡沫和乳剂、耳毒性剂。

在一些实施方案中，第三材料选自：润滑液，交联剂，抗生素的水基和油基溶液，防腐剂，抗病毒剂，抗炎剂，小分子，免疫剂，纳米颗粒，遗传疗法包括基于病毒和基于脂质的疗法，化学疗法，干细胞，细胞治疗剂，生长因子，蛋白质，放射性物质，其他基于液体或气体的药物化合物及其组合，溶耵聍剂，例如角鲨烯、洗必太和EDTA，去铁胺，二羟基苯甲酸，谷胱甘肽，D甲硫氨酸和N乙酰半胱氨酸，也以泡沫和乳剂形式存在。

在一些实施方案中，第四材料选自包含以下的至少一种的油基、水基和其他基于溶剂的治疗剂：抗生素、防腐剂、抗病毒剂、抗病毒剂、抗炎剂、小分子、免疫剂、纳米颗粒、用于通风的空气、遗传疗法包括基于病毒和基于脂质的疗法、化学疗法、干细胞、细胞治疗剂、生长因子、蛋白质、放射性物质、其他基于液体或气体的药物化合物及其组合。

在一些实施方案中，导管包含以下的一种或多种：水凝胶、化学交联的聚合物、超分子聚合物、金属、金属氧化物、多孔材料、材料中的几何模式化的孔或通道、膜和海绵、胶体和表面活性剂模板化的孔、凹槽和脊、周期性和非周期性的压痕阵列、纳米和微结构：纳米森林、纳米级模式化薄膜、微片晶、微柱和微脊。

在一些实施方案中，导管包含以下中的一种或多种：生物稳定或生物可吸收的聚合物、异丁烯基聚合物、聚苯乙烯基聚合物、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯衍生物、乙酸乙烯酯基聚合物及其共聚物、聚氨酯及其共聚物、硅酮及其共聚物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯对苯二甲酸酯、热塑性弹性体、聚氯乙烯、聚烯烃、纤维素制品、聚酰胺、聚酯、聚砜、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、丙烯腈丁二烯苯乙烯共聚物、丙烯酸类、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、纤维素、胶原、藻酸盐、明胶和几丁质。

在一些实施方案中，导管包含以下中的一种或多种：涤纶聚酯、聚(乙烯对苯二甲酸酯)、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯、聚亚烷基草酸酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、尼龙、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚(氨基酸)、乙二醇I二甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚四氟乙烯聚(HEMA)、聚羟基链烷酸酯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚(乙交酯-丙交酯)共聚物、聚乳酸、聚(γ-己内酯)、聚(γ-羟基丁酸酯)、聚二噁烷酮、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚亚氨基碳酸酯、聚(原酸酯)、聚酸酐、藻酸盐、右旋糖酐、几丁质、棉、聚乙醇酸、聚氨酯、明胶、胶原或其衍生形式。

在一些实施方案中，其中导管包含以下的一种或多种：Li、Be、B、Na、Mg、Al、Si、K、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Rb、Sr、Y、Zr、Nb、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Sb、Cs、Ba、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Ti、Pb、Bi、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu及其氧化物。

根据一些实施方案，系统包含鼓膜穿刺或通风装置，其具有被配置为定位在耳朵中的导管，该导管包含：输入端口，其被配置为接收在耳道中，输入端口被配置为接收第一液体；输出端口，其被配置为接收在中耳中，输出端口被配置为输出在输入端口中接收的第一液体；从输入端口延伸到输出端口的内表面，内表面的至少一部分包含圆锥形或弯曲的几何形状，其至少部分地在输入端口和输出端口之间延伸以允许第一液体在端口之间运输。

在一些实施方案中，第一液体是治疗剂。

在一些实施方案中，圆锥形或弯曲的几何形状被选择为允许第一液体从输入端口传递到输出端口并且阻止第二液体从输入端口传递到输出端口。

在一些实施方案中，第二液体选自以下的至少一种：水、水溶液、泡沫和乳剂、耳毒性剂、肥皂、池水、淡水、含盐的水、或沉淀物、泡沫和乳剂、耳毒性剂及其组合。

在一些实施方案中，润滑液层设置在内表面的至少一部分上，该润滑液层包含润湿并粘附至内表面的至少一部分以在内表面的至少一部分上形成光滑表面的润滑液。

在一些实施方案中，润滑液和圆锥形或弯曲的几何形状被选择为允许第一液体从输入端口传递到输出端口并且阻止第二液体从输入端口传递到输出端口。

在一些实施方案中，模式在内表面的至少一部分上。

在一些实施方案中，模式包含芯吸层，芯吸层被配置为沿着芯吸层运输流体。

在一些实施方案中，模式包含内表面的至少一部分的表面特性的差异。

在一些实施方案中，内表面的至少一部分的表面特性从在输入端口处的疏水性改变为在输出端口处的较小疏水性或亲水性。

在一些实施方案中，模式选自：几何模式化的通道、大孔通道、微孔通道、孔的三维周期性网络、孔的海绵状网络、表面粗糙度、凹槽、脊、压痕、微柱和微脊。

在一些实施方案中，选择润滑液、模式和曲线以允许第一液体从输入端口传递到输出端口并且阻止第二液体从输入端口传递到输出端口。

在一些实施方案中，润滑液层减少了微生物和细胞的粘附。

在一些实施方案中，中耳炎、脓液、粘液可进入中耳的输出端口、通过管运输并在内端口离开进入耳道。

在一些实施方案中，输入端口中的至少一个进一步包含输入端口凸缘，输入端口凸缘被配置为辅助第一材料进入输入端口，并且输出端口进一步包含输出端口凸缘，输出端口凸缘被配置为辅助第三材料进入输出口。

在一些实施方案中，第三材料选自：积液、脓液、血液、血浆、眼泪、母乳、羊水、血清、滑液、脑脊髓液、尿液、唾液、痰、汗液、其他体液、水、含有表面活性剂的水、外淋巴、内淋巴、粘液及其任何组合。

在一些实施方案中，导管包含被配置为响应于刺激而改变的形状。

在一些实施方案中，形状改变选自输入端口的闭合、输出端口的闭合、输入端口或输出端口之间的内表面的闭合及其组合中的一种。

在一些实施方案中，形状改变包含以下之一：增加输出端口的尺寸，增加输入端口的尺寸，增加导管的尺寸，在输入端口处的凸缘的膨胀，在输出端口处的凸缘的膨胀，在导管的外表面上的致动器的致动，或其组合。

在一些实施方案中，形状改变包含以下之一：减小输出端口的尺寸，减小输入端口的尺寸，减小导管的尺寸，在输入端口处的凸缘的收缩，在输出端口处的凸缘的收缩，导管上外部致动器的致动，或其组合。

在回顾了本文提供的描述和实施方案之后，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的实质的情况下，可以在实施本发明时进行修改和等同替换。因此，本发明并不意味着由下面描述的实施方案来限制。

详述

I.鼓膜穿刺管和导管的问题

诸如鼓膜穿刺管和环下通风管的管的问题是常见的。

例如，为了放置鼓膜穿刺管，将小的典型的圆柱形索环插入到鼓膜的小穿孔中。鼓膜穿刺管可以由硅酮或氟塑料组成，尽管变体由钛和不锈钢组成。它们具有各种形状和大小，并且外科医生对管的选择基于病理生理、患者的年龄、管的先前集合的数量、外科医生的喜好以及放置的持续时间。短期使用的管较小，并且通常待在适当的位置2至18个月，然后自行脱落。长期使用的管较大，其具有确保将其在适当的位置保持长达三年的凸缘，并且通常需要由耳鼻喉科医生进行移除。

除了直接放置在鼓膜的孔中外，另一种选择是通过位于外耳道和环(其是围绕鼓膜的骨环)的皮肤下方的通道的环下放置。该技术可用于萎缩性鼓膜和缩回性鼓膜，其中纤维组织不足够以保留标准鼓膜穿刺管。对于已经历鼓膜成形术或鼓膜组织置换的患者，它也可能是有益的。环下通风管的材料和设计类似于鼓膜穿刺管的材料和设计。对于这两种类型的管，通常建议使用抗生素液滴以允许局部递送和治疗复发性感染。

A.管的阻塞

估计有7％至37％的植入的鼓膜穿刺管由于阻塞而失效。阻塞可由粘液、血液、角质形成细胞、耳垢或细菌形成，它们会阻止液体流过管，从而使它们无效。许多管材料(包括硅酮和氟塑料)虽然具有较低程度的可湿性，但它们不能抵抗细胞的粘附，并且需要高的滑动角度才能使水和粘液液滴从表面滑落。当管堵塞时，可以开一些滴耳剂以辅助缓解阻塞。可能的话，耳鼻喉科医生可以尝试清除堵塞物。有时，患者必须经历痛苦的手术才能取出阻塞的管。除了造成额外的医疗费用和增加形成疤痕的风险外，更换管还需要额外的外科医生和患者时间。

B.管的过早挤出

角质形成细胞是基底上皮细胞类型，其在鼓膜的外侧上形成一层。当将鼓膜穿刺管放置在鼓膜上或鼓膜中时，鼓膜的鳞状层在外凸缘上角化，从后下方推出该管，并导致鼓膜通风管相对于插入部位挤出。鼓膜穿刺管的过早挤出可能发生，从而需要患者进行另一次鼓膜穿刺管置入手术。

C.管不能自挤出和内侧迁移

与鼓膜穿刺管相关的最严重的问题之一是持续性鼓膜穿孔。穿孔可能需要通过鼓膜成形术/鼓室成形术进行手术闭合。当鼓膜穿刺管在鼓膜中停留时间超过2年时，患者会出现更高的并发症发生率，例如持续的耳漏、肉芽组织形成或即将发生的胆脂瘤。鼓膜穿孔的发生率据报道在拔除通风管时(14.3％)比其自发性挤出时(4.0％)更为普遍。具有两个长凸缘的长期使用的T型管通常会在耳膜中保留24个月或更长时间，并伴有较高的持续鼓膜穿孔。

另一罕见的并发症是鼓膜切开术的内侧迁移，其中管移至完整的鼓膜后方，而不是沿着朝向耳道的自然挤出路径。一些假设将这种并发症与在管外表面上的生物膜形成以及咽鼓管功能障碍联系在一起。

D.在管上的生物膜形成

通风管可以成为细菌粘附和生物膜形成的部位。细菌生物膜是抵抗抗生素穿透的糖蛋白细菌菌落。除了堵塞之外，这还会在中耳空间内引起其他感染。耳漏是中耳通风管插入术后最常见的并发症。由于中耳中存在生物膜(作为不断向中耳释放的细菌的细菌库)，可形成耳漏。术后耳漏需要抗生素和积极的治疗，并且由于管的永久性污染，常常需要将其移出。因此，细菌对鼓膜穿刺管材料的粘附一直是30多年来的研究重点。体外研究已经表明，更多的惰性鼓膜穿刺管材料和光滑表面可以抑制关键细菌结合蛋白(例如纤连蛋白)的吸附。目前在市场上可以买到的每种类型的鼓膜穿刺管上都会形成生物膜。

E.通过管递送治疗性液滴

为阻止全身性抗生素使用的不利副作用，靶向治疗性递送至感染部位将是解决复发性OM的理想选择。然而，对于大多数液滴制剂而言，靠自身穿过鼓膜的角化组织到达中耳空间是不可能的。因此，通风管可用于将抗生素液滴直接递送到中耳。但是，通过这些小孔递送单个液滴可能具有挑战性。这些管的当前材料和几何空间(包含金属和各种塑料)无法解决这些问题，因为这些材料与水和其他流体的前进接触角会产生非常高的压力，从而阻止液滴进入管。研究人员发现，在不使用轻微的耳屏压力的情况下，Cortisporin、TobraDex和Cipro滴剂不能始终通过鼓膜穿刺管。

当前，对于疾病诸如特发性突然的感觉神经性听力丧失，临床医生将类固醇(通过针头)注射入中耳，所述类固醇理想地将通过圆形或椭圆形窗口扩散到内耳中。尽管可以选择放置管并使用基于类固醇的滴耳剂，但大多数临床医生凭直觉了解到，基于当前的管设计和流体力学，药物的类固醇浓度将无法持续或可靠地足够高以治疗听力损失。根据某些实施方案，允许高流量的管的产生将允许微创药物递送和局部药物的优化制剂的开发。

F.环境水进入中耳空间

在游泳和沐浴过程中遇到的环境水，特别是含有表面活性剂的肥皂水，会进入中耳空间，引起疼痛和其他感染。

G.侵入性插入和瘢痕形成

许多鼓膜穿刺管由于其庞大的凸缘和通过狭窄而长的耳道的手术放置而需要相对大的切口。这些大切口会导致疤痕，称为鼓膜硬化，并在大约5％的病例中导致不完全的穿孔愈合。小的穿孔不能充分捕获和传导声音，并且鼓膜上的疤痕组织使声音变厚并阻碍运动。

H.通过小半径管的减少的流体流动

通过小管诸如鼓膜穿刺管的流体的运动可能是挑战性的。管材料与水或其他流体的前进接触角导致极高的压力，其阻止流体进入并沿管的长度流动。尽管具有小半径的管是可取的，但是遇到的高压对管直径产生了下限。另外，高压限制了鼓膜穿刺管用于将药物递送到中耳的用途。

II.流体控制运输的设计原则

根据某些实施方案，本文公开了用于各种应用的改进的导管。根据某些实施方案，本文公开了鼓膜穿刺管和/或环下通风导管。这些管或导管的几何形状和/或表面特性已针对控制各种流体的运输进行了优化。这些导管可以提供任何所需的形状，例如扁平、弯曲、波浪形、圆形、管状、圆柱形、圆锥形、尖锐的、有斜面的、各向同性和各向异性、网状、膜状、导液管状(catheter-like)、花状、线状。导管可以全部是光滑的或粗糙的、实心的或多孔的、单层或多层的、柔软的或硬的、空心的或填充有一种或多种其他功能材料或治疗剂。导管可包含完全或部分可生物降解的部分。导管可具有化学或结构模式化的表面。导管可具有一个或多个软或硬凸缘。导管可以具有图1中描述的一个或多个特性：A)防污特性，B)引导的流体运输，C)最小的侵入性，和D)可编程的“按需”形状和化学转换。

本申请中讨论的一些示例性设计原理包括减少和/或阻止导管内腔的阻塞，减少生物膜对导管内外表面的粘附，增强生物流体和抗生素液滴剂的引导流动，减少和/或阻止导管的过早挤出，通过添加光滑层或润滑层使管的内表面和外表面光滑，在生物流体、抗生素液滴剂、细胞和细菌上诱导包裹层，润滑层的按需补充，最小化侵入性，避免听力损失和鼓膜中结疤组织的形成，管的患者特异性定制，药物的患者特异性定制，管的几何形状和表面化学特性的按需改变，中耳和外耳中生物标志物的受控捕获和释放，管的模式化以改善流体运输和生物粘附，以及通过内置传感器远程监控中耳状况。

尽管本公开内容的某些实施方案讨论了鼓膜穿刺导管，而其他实施方案讨论了环下通风导管，但是应当理解，本文的鼓膜穿刺管设计和原理可以用于环下通风导管，并且本文的环下通风导管设计可以用于鼓膜穿刺导管。另外，本文的导管设计可用于中耳之外的其他医学和生物学目的。非限制性实例包括内耳导管，前列腺和胆道支架，窦腔，用于窦腔的支架，基于腹部的引流，例如胆囊、胰、肠的引流。

其他非限制性实例包括眼管，例如青光眼分流管或泪腺管。根据Worth HealthOrganization 2002年的研究，青光眼是导致失明的第二大原因。需要手术治疗的青光眼患者经常使用青光眼引流装置，例如Ahmed Glaucoma Valve(AGV)、Baerveldt或Molteno。青光眼引流装置设计用于将房水(眼中的流体)从前房转移到外部贮液器。青光眼引流装置允许控制经历了先前失败的小梁切除术的眼睛和因来自先前手术程序或损失的疤痕形成引起的结膜不足的眼睛中的眼内压(IOP)。可获得不同的尺寸、材料和设计有或没有IOP调节阀的青光眼引流装置，但由于引流调节不良、闭塞、角膜瘢痕形成及其他原因，它们经常面临许多术后并发症，如压力过低。所有这些并发症都需要更多的手术和治疗，这可能导致无法预料的并发症和无法手术的患者；而未经治疗的术后压力过低可导致失明。因此，通过改进流体流量调节以最小化重复手术的操作是某些实施方案的恒定目标。

在某些实施方案中，导管解决了泪腺堵塞的问题。泪腺阻塞是由于泪液引流系统的阻塞而引起的，并可能引起反应诸如感染、肿胀、过敏反应、肿瘤或损伤。在美国，泪腺阻塞影响多达5％的婴儿。当前，根据原因和严重程度，存在许多治疗泪腺堵塞的方法。一种治疗方法是插入泪道支架(或小管支架)。支架的两个主要分类是双小管相对于单小管。鼻泪支架的放置有时还会导致与从生物体例如非结核分枝杆菌产生生物膜有关的阻塞和感染。

本发明的实施方案的特别优点在于它们可以减少对修复手术的需要，并且可以针对各种特定临床适应症进行定制和优化。如表1所示，在本公开内容的实施方案中讨论的设计物鼓膜穿刺导管可以满足患者的定制需求，包括重要需求诸如以微创方式的咽鼓管功能障碍和感觉神经性听力损失等。图1C中所示的一种或两种种益处或多种益处的协同作用可以是有用的，并且可以通过本发明的实施方案中公开的材料和几何因素来实现。与其他导管材料设计相比，某些实施方案的优点包括尺寸减小、流体运输改善以及细菌和细胞粘附减少。根据某些实施方案，可以利用在本申请中描述的管的材料设计组合来获得鼓膜穿刺导管的益处的协同作用。在一些实施方案中，仅通过协同利用图1B中所示的设计物鼓膜穿刺管工具箱的几种功能可以实现某些益处。

表1.在某些实施方案中用于特定临床适应症的设计物鼓膜穿刺管

*的数量表示更高的重要性。

在某些实施方案中，选择管的表面特性和形状以满足某些患者的需求。对于患有慢性浆液性中耳炎的患者(小儿和成人)，由于咽鼓管功能差，通风是主要问题，因此，该管需要保持无阻塞和具有低粘附力的表面并留在鼓膜中所需的时间。在儿科患者中，避免水很重要，因此选择性渗透很重要。对于复发性急性中耳炎，施用抗生素液滴耳剂(药物运输)的能力至关重要，因此可以就双向流动优化管：流入和流出中耳。对于成年人的咽鼓管功能障碍，通风是主要问题，并且需要长期的持续时间，因此期望具有低粘附性的管。对于内耳疾病(患有感觉神经性听力减退、美尼尔氏病、自体免疫性听力减退等的成年人)的患者，主要关注的是药物的运输。对于成年人的短期通风，首先要考虑管的开/关能力，例如当乘坐飞机飞行时“打开”，当不关心气压伤时则“关闭”。

本发明某些实施方案的特别优点是将药物递送到感染区域的能力。

某些实施方案描述了动态的可变形的管的独特特征及其用途。

通过以下详述，本领域技术人员将容易明白本发明的当前实施方案的其他优点，其中简单地通过举例说明一个预期实现本发明的最佳模式，仅示出和描述了本发明的优选实施方案。将会认识到，本发明能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，而所有这些都不脱离本发明的实施方案。因此，附图和描述本质上应被认为是举例说明性的，而不是限制性的。

III.防污特性

在某些实施方案中，医疗导管诸如鼓膜穿刺导管和/或环下通风导管可以在导管的内部用防污材料制成以减少和/或防止阻塞和/或在导管的外部用防污材料制成以减少和/或防止过早排斥、最小化感染的普遍性、减少炎症、改善管的光滑度并提供针对撞击的生物流体、微生物、蜡和灰尘的保护性涂层(例如以包裹层的形式)。尽管以下描述包含与鼓膜穿刺导管和/或环下通风导管有关的某些实施方案，但该设计可用于其他医疗应用(导液管、充气球、支架、引流管等)或非医疗应用，例如微流体、膜、生物反应器、通过机械运输冷却剂和其他化学物质、排放反应废物、传感器、印刷喷嘴、食品和饮料工业、化妆品和香水以及其他应用。

在某些实施方案中，用于鼓膜穿刺管201的设计中使用的材料利用固定的液体界面，该界面可有助于在可膨胀或不可膨胀的固体基底上的低细胞粘附性和高液体迁移率，如图2(视图b)所示。当将鼓膜穿刺管插入鼓膜205或其他生理膜中时，稳定的或部分稳定的或暂时稳定的润滑液层202遮盖管的固体表面并产生光滑的自修复表面并抵抗或减少细胞203和不混溶液体204的粘附(见图4-6)。润滑液可以稳定在管的外表面207、管的内表面208或管的内表面和外表面两者上。面对空气或流出物209的内表面上的润滑液可通过阻止细胞和不混溶液体的粘附来阻止内腔206的阻塞。管的外表面上的润滑液可通过阻止细胞和不混溶性液体的粘附来阻止生物膜的形成。

可以在以下专利中找到灌注液体的光滑表面的详细讨论：2017年6月20日授权的标题为“Dynamic and switchable slippery surfaces”的美国专利9,683,197，2015年9月1日授权的标题为“Slippery surfaces with high pressure stability,opticaltransparency,and self-healing characteristic”的美国专利9,121,306，2017年4月25日授权的标题为“Slippery liquid-infused porous surfaces having improvedstability”的美国专利9,630,224，2015年6月4日公开的标题为“Slippery self-lubricating polymer surfaces”的美国专利申请公开号2015/0152270，2014年7月3日公开的标题为“Slippery Liquid-infused Porous Surfaces and BiologicalApplications Thereof”的美国专利申请公开号2012/021929，2015年6月25日公开的标题为“SLIPS Surface Based on Metal-Containing Compound”的美国专利申请公开号2015/0175814，2016年2月4日公开的标题为“Solidifiable composition for preparation ofliquid-infused slippery surfaces and methods of applying”的美国专利申请公开号20160032074，2014年11月20日公开的标题为“Modification of surfaces for fluid andsolid repellency”的美国专利申请公开号2014/0342954，2015年6月25日公开的标题为“Modification of surfaces for simultaneous repellency and targeted binding ofdesired moieties”的美国专利申请公开号2015/0173883，其内容通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，固体表面上的润滑液层可以通过许多不同的作用来完全或部分或暂时稳定，所述作用包括由微/纳米级形貌(10nm-1000μm)引起的毛细作用力、分子孔隙率、表面化学、范德华力相互作用及其组合。因此，下面的固体可以是光滑的，具有粗糙度/孔隙率，和/或能够随着润滑相而膨胀。此外，在某些实施方案中，可以通过液体流动使润滑剂动态稳定。在某些实施方案中，具有部分稳定的润滑液层或仅在流动下稳定的润滑液层的表面也改善了性能。在某些实施方案中，具有高柔性长链且具有低能量屏障用于内部旋转的容易重构的分子(例如长的聚二甲基硅氧烷聚合物或其他类型的聚合物和共聚物，包括与特征在于硅原子上的烷基、芳基、芳烷基取代基的其他硅氧烷共单体的无规或嵌段硅酮共聚物)可以接枝到固体表面并继续表现出类似液体的行为，从而为具有稳定的润滑液层的表面提供了一些好处。

在某些实施方案中，如图3A-3B所示，可以将导管设计成具有纹理或模式形态(例如尺寸在0.01-1μm或1-1000μm或1000-10000μm之间的沟槽、柱和其他几何形状)，其有助于如图3A-3B所示在较长的时间段内以及在表面302上大量运输流体的时间期间保留润滑剂或润滑液301。例如，微米大小的凹槽可通过保留润滑液来提高固定的油界面的寿命。在某些实施方案中，润滑液层301以在10nm至1000μm之间的粗糙度RMS填充在凹槽303和脊中，从而有效地平滑导致堵塞、生物膜形成和无效流过导管304的任何粘附和钉扎部位，如图3C所示。润滑液层301的超光滑表面能够在外部变形时恢复其原始形状。如本文所用，“超光滑”表面是指具有等于或接近于1的粗糙度系数的表面，其中粗糙度系数(R)由实际表面积与投影表面积的比率限定。因为流体表面的粗糙度系数通常为1，并且光滑表面的顶表面是可以在其丘陵上方完全覆盖基底的润滑液，所以可以将表面诸如润滑剂涂覆的导管称为超光滑表面。在某些实施方案中，超光滑表面可具有约或小于约1nm的平均表面粗糙度。在某些实施方案中，“超光滑”可以指基本上分子上或甚至原子上平坦的表面。在这样的表面上任何缺陷或粗糙度的不存在可以辅助最小化滑动流体的钉扎点，从而减少接触角滞后，使其几乎没有摩擦并且是平滑的。可在2012年1月19日提交的题为“Slippery Liquid-infusedPorous Surfaces and Biological Applications Thereof”的美国专利号US 9,932,484中找到SLIPS的详细讨论，该专利的内容通过引用整体并入本文。

在某些实施方案中，如图3D所示，改造接触流体305周围的润滑剂301的增强的包裹层效果将允许促进从表面302轻松去除细菌和细胞、蜡、粘液和血液。有利地，在一些实施方案中，可通过在表面上施加较低粘度的油或其他润滑液层来促成包裹层306，以增强撞击的生物流体或微生物在流体表面上的迁移率，并且与没有润滑液层的鼓膜穿刺管相比，降低术后耳漏的发生率。在某些实施方案中，润滑液层将允许减少血液的凝结。可以通过选择具有低蒸发速率或高粘度、低互溶性以及减少润滑剂在接触流体周围的包裹的润滑剂来改造经润滑的粗糙表面的寿命。在另外的实施方案中，润滑剂可以是疏油润滑剂、亲油润滑剂、疏水性润滑剂和/或亲水性润滑剂和/或超疏性(omniphobic)润滑剂中的一种或多种。该润滑液层可以去除大量细菌菌株，包括与中耳炎相关或不相关的临床分离株、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、卡他莫拉氏菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、卡他布兰汉氏菌(B.catarrhalis)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)等。

可以与图1B的设计空间的其他优点协同利用多种特性，例如形状和尺寸的改变。在一些实施方案中，具有较低粘度的不同润滑剂的再润滑或添加可增加导管材料的膨胀并因此改变导管的形状和尺寸。在某些实施方案中，添加具有较低粘度的不同润滑剂有助于细胞或生物膜的去除，并触发生物膜从表面的释放。另外，将几何形状向更弯曲的几何形状改变，可以消除由角度引起的钉扎部位、改善流体性能、并减少不想要的表面污染的粘附。

在某些实施方案中，通过添加化学物质(或结构)对管的表面进行进一步的改性将改善添加来自设计者工具箱的一种或多种益处机制的益处(图1B)。本领域技术人员将认识到，存在许多将为导管提供所需的表面化学(疏水的、亲水的、疏油的、亲油的、超疏性的)的化学官能化剂和方法。在某些实施方案中，官能化方法可包括液相或气相反应或沉积。在某些实施方案中，官能化可包括底层涂层和顶层涂层的沉积，用等离子体或反应性化学物质进行预处理，这将使表面易于进一步官能化，从而导致安装具有所需表面能并能吸引或排斥某些流体、液体、复杂的液体、非均质的乳剂和悬浮液的部分以及复杂的生物物质。疏水性部分的非限制性实例是直链和/或支链结构的长链烃。亲水性部分的非限制性实例是聚乙二醇链及其不同分子结构的类似物。超疏性部分的非限制性实例是在链中具有或不具有杂原子的多氟化直链和支链(烃)碳链。本领域技术人员将认识到，这些实例举例说明了化学修饰的一般方法，而不限于用于使导管表面官能化的任何特定沉积方法或化学反应类型。这些实例是非限制性的，仅举例说明了可用于使导管表面对感兴趣的物体或介质具有吸引力或排斥力的各种方法。

表面改性的其他非限制性实例包括具有高度柔性的长链(具有用于内部旋转的低能量屏障)的可重构分子(例如长的聚二甲基硅氧烷聚合物或其他类型的聚合物和共聚物，包括与特征在于硅原子上的烷基、芳基、芳烷基取代基的其他硅氧烷共单体的无规或嵌段硅酮共聚物)，其可以接枝到固体表面并继续表现出类似液体的行为，从而为具有稳定的润滑液层的表面提供一些好处。其他非限制性实例包括光刻、微模式化、3D打印、蚀刻或等离子体处理、蛋白质或短聚合物链的缀合、小分子的离子键合、氢键部分的添加或其他液体或气体的灌注和蚀刻。

图4A描绘了条形图，其示出了在不同表面(包括商用硅酮，商用氟塑料(Teflon)，未灌注PDMS SE1700平板，和在10cSt、20cSt和50cSt硅酮油中灌注的PDMS SE1700板)上的水(左条)和粘液(右条)的滑动角的平均正负标准偏差，其通过插图中所示的测角设置进行测量。通过使用测角设置，将表面401放置在样品台402上，并将流体403放置在该表面上。将样品台倾斜直到样品台满足流体从表面滑出的滑动角404。图4B描绘了条形图，其示出了根据某些实施方案的在医用级硅酮油50cP、100cP和350cP中灌注的医用级硅酮的平均滑动角(±标准偏差)，以及它们相应的接触角滞后(前进和后退接触角中的差异)。灌注油的硅酮片的滑动角的急剧减小表明固定化的液体界面作为根据某些实施方案的鼓膜穿刺管和环下导管的防污涂层的应用。

图5A描绘了对人原发性表皮角质形成细胞粘附于商用硅酮、商用氟塑料、未灌注的PDMS SE1700平板和在10cSt和50cSt硅酮油中灌注的PDMS SE1700板的比较研究，表明细胞对液体灌注硅的酮片的极低粘附，如明视野图像(图5A的视图a和视图b)和荧光显微镜图像(图5A的视图c)所示。图5A表明细胞对液体灌注的硅酮片的极低粘附。图5B描绘了用增强的绿色荧光蛋白(EGFP，λ

图5C描绘了HNDF对在医用级硅酮油中灌注的医用级硅酮的粘附力的比较研究，其通过具有硅AFM探针(All-In-One-Al，BudgetSensors)的原子力显微镜(NanoWizard 4a，JPK Instruments)使用横向拉拔在37℃下测量。通过将尖端接合在细胞一侧并以恒定高度模式用AFM将其拉过而将细胞从表面横向拉出。将产生的峰值挠度转换为横向力。这项研究还证实，在接种后48小时，与未灌注表面相比，根据某些实施方案，HNDF在灌注油的表面上的粘附力明显更低。

图6示出了通过乳酸脱氢酶(LDH)荧光测定法定量的在商用硅酮、商用氟塑料、未灌注的PDMS SE1700平板以及在100cSt和50cSt硅酮油中灌注的PDMS SE1700板上培养的人表皮角质形成细胞(图6的视图a)和人真皮成纤维细胞(图6的视图b)的细胞毒性的比较研究，证明灌注油的PDMS板的毒性低。在某些实施方案中，润滑剂的类型是根据标准(包括寿命、材料的摄取量、向周围组织的耗散量以及细胞和生物膜随时间的粘附量)选择的。

图7A(视图a)描绘了从在Massachusetts Eye and Ear Infirmary(MEEI)看到的患有慢性中耳炎的患者中回收的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(SA)的一些示例性临床分离株对未灌注的医用级硅酮和在医用级硅酮油(100cP)中灌注的医用级硅酮的粘附性的比较研究，证明了细菌对液体灌注的硅酮片的极低粘附(图7A的视图a-b)，如荧光显微镜图像所示。然后将样品用0.5w/v％的结晶紫染色10分钟，然后用PBS冲洗。然后将染色样品的剩余染料重悬于7％冰醋酸中。在570nm下测量悬浮溶液的吸光度(图7A的视图a)。较大的光密度(OD)值对应于在样品表面发现的大量细菌和生物膜。图7A(视图c)示出了在浸入细菌肉汤中24小时之后，在未灌注的硅酮样品和灌注了医用级硅酮油(100cP MED361)的硅酮样品(MED 4960)上细菌粘附的共聚焦显微镜图像。未灌注的硅酮样品显示出更高密度的活细菌以及细胞外基质的形成。灌注的硅酮样品显示出较低的细菌密度，没有生物膜基质的迹象。

图7B(视图a)描绘了从在Massachusetts Eye and Ear Infirmary(MEEI)所见的患有慢性中耳炎的患者中回收的卡他莫拉氏菌(MC)、肺炎链球菌(SP)的一些示例性临床分离株对未灌注的医用级硅酮和在医用级硅酮油(100cP)中灌注的医用级硅酮的粘附性的比较研究。如吸光度图像中所示，细菌对液体灌注的硅酮片表现出极低的粘附性(图7B的视图a-b)。图7B比较了在未灌注(MED 4960)样品和灌注的样品(100cP MED361)上使用的结晶紫染色测定的OD读数。灌注的硅酮样品显示出低得多的细菌密度，没有生物膜基质的迹象。

在某些实施方案中，其他类型的防污涂层可包括疏水性和亲水性材料，下面关于引导的流体运输来讨论其中的一些。

IV.引导的流体运输

在某些实施方案中，可以将定向的流体运输设计成在多个方向上通过导管(例如鼓膜穿刺导管)发生，如图8A所示，许多优化设计可以允许某些流体被选择性地运输通过导管，而其他流体则受到阻碍。尽管某些实施方案描述了通过鼓膜穿刺导管的选择性运输，但是应当理解，其他实施方案可以在其他应用中使用导管。在某些实施方案描述跨过鼓膜的导管时，应理解该导管可跨过体内的其他膜或组织屏障。在某些实施方案描述具有在中耳中的远端和在外耳中的近端的导管时，应当理解，导管可以使其远端在身体的其他内部隔室中并且使其近端在其他外部空间或隔室中。

在某些实施方案中，如图8A所示，导管800具有远端801或管入口和近端或管出口801。在导管是鼓膜穿刺管的实施方案中，该管跨过鼓膜803，远端位于中耳804中，而近端位于外耳805中。在某些实施方案中，可以选择远端半径和近端半径以控制流体通过导管的流动。在某些实施方案中，可以通过导管的内表面的曲率或角度来控制通过管的流体的流动。例如，内表面可在近端形成近端角，而在远端形成远端角。在某些实施方案中，可以选择内表面的表面特性以控制流体流动。例如，近端或远端可以具有表面特性，例如疏水性或亲水性，以控制流体在一个或两个方向上的流动。

在某些实施方案中，期望某些流体从远端运输到近端。在这些实施方案中，远端是该材料的入口，而近端是该材料的出口。在其他实施方案中，期望将其他流体从近端运输到远端。在这些实施方案中，近端是该材料的入口，而远端是该材料的出口。在某些实施方案中，期望阻止其他流体进入导管。

在某些实施方案中，可以控制导管的表面特性和形状，使得第一材料可以离开中耳、从导管的远端运输到近端而没有钉扎、以及离开导管，但是不进入中耳、从导管的近端运输到远端。在某些实施方案中，如图8A所示，选择导管800的表面特性和形状以允许与第一材料810的进入导管800的近端801、通过导管800朝着远端802运输、并离开导管800的远端802相比，第一材料810更容易进入导管800的远端802，通过导管800朝着近端801运输，并离开导管800的近端801。在某些实施方案中，可以控制导管的表面特性和形状，以使第二材料不能进入中耳。在该实施方案中，选择导管800的表面特性和形状以阻止第二材料820进入导管800的近端801。在该实施方案中，可能期望从身体的隔室例如中耳去除体液，和阻止其他液体进入该隔室。第一材料810可以是例如积液、脓液、血液、外淋巴、内淋巴、血浆、眼泪、母乳、羊水、血清、滑液、外淋巴、内淋巴、尿液、唾液、痰、汗液、其他任何体液、水、含表面活性剂的水、粘液及其任何组合。第二材料820可以是例如水、水溶液、泡沫和乳剂、耳毒性剂、肥皂、池水、淡水、含盐的水或沉淀物、泡沫和乳剂或耳毒性剂。

在某些实施方案中，可以控制导管的表面特性和形状，使得第三材料可以在近端进入导管，但不能进入中耳。在某些实施方案中，如图8B中所示，选择导管800的表面特性和形状以允许与第三材料830可进入导管800的远端802并通过导管800朝着近端801运输并阻止第三材料830离开远端802相比，第三材料830更容易地进入导管800的近端801并通过导管800朝着远端802运输。在该实施方案中，期望该材料进入导管800，例如，以改变导管800的表面特性、形状或纹理或补充润滑层，但是不期望的是材料进入身体的隔室诸如中耳。第三材料可以是例如润滑液、交联剂或充当刺激的其他化学成分。在某些实施方案中，第三材料是一种药物，它通过管在鼓膜表面洗脱，但不进入中耳空间。

在某些实施方案中，可以选择导管的表面特性和形状，使得可以通过进入近端并离开远端来将第四种材料递送至中耳。在某些实施方案中，如图8C所示，选择导管800的表面特性和形状以允许与第四材料840可进入导管800的远端802、通过导管800朝着近端801运输并离开导管800的近端801相比，第四材料840更容易地进入导管800的近端801、通过导管800朝着远端802运输并离开导管800的远端802。期望材料进入导管800并离开进入身体的隔室例如中耳，例如以递送治疗剂。第四材料840可以是例如包含以下的至少一种的油基、水基和其他基于溶剂的治疗剂：抗生素，防腐剂，抗病毒剂，抗炎剂，水基或油基溶液，小分子，免疫剂，纳米颗粒，遗传疗法包括基于病毒和基于脂质的疗法，化学疗法，干细胞，细胞疗法，生长因子，蛋白质，放射性物质，其他基于液体或气体的药物化合物，溶耵聍剂，例如角鲨烯、洗必太和EDTA，去铁胺，二羟基苯甲酸，谷胱甘肽，D甲硫氨酸和N乙酰基半胱氨酸，也以泡沫和乳剂的形式存在，以及它们的组合。

在某些实施方案中，如图8D所示，导管800在导管800的远端802处具有凸缘803。在其他实施方案中，导管在导管的近端处具有凸缘。在一些实施方案中，凸缘803被配置为将导管800保持在鼓膜中的适当位置。在某些实施方案中，凸缘被配置为引导流体。在某些实施方案中，凸缘被配置为既将导管800保持在适当的位置又引导流体。在某些实施方案中，凸缘803是平坦的、成角度的或拱形的。

图8E示出了示例性实施方案，其中导管固定在鼓膜803上，其中远端802在中耳804处，而近端801在外耳处。根据该示例性实施方案，以上讨论的第一材料810是积液或脓液，以上讨论的第二材料820是水，并且以上讨论的第三材料840是治疗剂，例如治疗滴剂。

图9A(视图a)示出了根据某些实施方案的对称导管901，该对称导管901具有拥有相同直径的远端903和近端902。图9A(视图b)示出了对称导管901，该对称导管901在导管的内表面和外表面上具有润滑层(油)904。在该实施方案中，外表面上的润滑层与鼓膜905接触，并且内表面上的润滑层与空气或流出物906接触。在某些实施方案中，导管901设计中的各向异性可以实现给定液体在一个方向上的优先运输，同时阻止该液体在相反方向上的运输。各向异性可以来源于宏观的导管几何结构，例如如图9A(视图c)所示。图9A(视图c)示出了根据某些实施方案的非对称导管，其包含具有第一直径的远端903和具有第二较大直径的近端902。在该实施方案中，流体可以优先流入远端并流出近端。在某些实施方案中，各向异性可以来源于定向的微/纳米形貌或孔隙率、梯度化学模式化和/或动态特征。在某些实施方案中，导管在导管的远端或近端可以具有一定形貌或孔隙率。在其他实施方案中，形貌或孔隙率的特征尺寸在远端和近端可以不同。在某些实施方案中，导管可以在远端或近端具有化学或几何模式。在某些实施方案中，导管可具有从远端到近端增加或减少的化学梯度。在某些实施方案中，在表面官能化阶段或在通过受控聚合、3D打印、模塑和其他制造方法进行导管制造的阶段设置化学梯度(通过利用预聚物组成、交联剂的量和性质、辐照强度、自由基引发剂的量等中的梯度)。这些方法的这个列表绝不是详尽无遗的，而是举例说明了可用于实现所需运输效果的设计和工具的模块化。在其他实施方案中，管表面的各个区域可以携带不同的化学物质以促进各向异性流动。非限制性实例可包括疏水性和亲水性的差异，其可局部改变液体接触角以及液体是被钉扎还是运输通过管。

在某些实施方案中，如图9B中的实例所示，各向异性和定向流体运输可以来源于具有功能性附加件/插入件904的多部件组装。图9B(视图a-c)示出了插入件的某些实施方案，其允许放置在插入件表面上的液滴自发地开始沿增加的插入件半径的方向扩散。在某些实施方案中，流动由毛细作用力决定。同时，这种各向异性可以允许不同的液体沿相反的方向通过导管运输。图9B(视图a)示出了允许通过远端903从导管901流出的插入件。图9B(视图b)示出了允许通过远端903流入和流出导管的插入件。图9B(视图c)示出了在近端902和远端903处的两个插入件，其允许通过近端和远端流入和流出导管。

尽管下面的描述包含与鼓膜穿刺导管和/或环下通风导管有关的某些实施方案，但是这些设计也可以用于其他医学或非医学应用，例如微流体、膜、生物反应器、通过机械运输冷却剂和其他化学物质、排放反应废物、传感器、增材制造喷嘴、漏斗、食品和饮料工业、化妆品和香水以及其他应用。

在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管中设计的方向性特征可允许(1)来自中耳腔的粘液(由中耳炎形成)通过导管进入外耳道，以及(2)通过外耳道递送的油或水基抗生素滴剂通过这些导管进入中耳腔，在那里它们可以治疗中耳炎感染；(3)鼓膜切开术后的血液引流。可以施用许多其他液体以按所需方向通过导管。在某些实施方案中，方向性特征可引起可用于药物的局部递送、体液的排泄、改善的装置放置或装置的结构性重新配置的管几何形状、表面结构、化学或尺寸中的动态可逆或不可逆、局部或整体上的改变，以辅助其在所需时间的稳定或挤出。

在一些实施方案中，从一侧施用的液滴可以暂时关闭管，以暂时阻止任何液体通过导管运输。在某些实施方案中，液滴可以在游泳/沐浴之前阻塞鼓膜穿刺管，以阻止环境水进入中耳。在某些实施方案中，其他刺激例如光、温度、电场或磁场、pH改变、压力梯度和其他刺激引起管的物理或化学转变以达到期望的目的。在整个公开内容中描述了示例性情况。

图10突出显示了根据某些实施方案的导管和测试液体的参数，这些参数构成用于环境水、油基滴耳剂和中耳中的积液/粘液/脓液的通过鼓膜穿刺导管的引导的增强的流动的示例性设计原理。在某些实施方案中，用于优化导管中的双向流动的设计原理包括凸缘的尺寸和形状、导管内腔的半径和长度、导管的曲率、表面的化学特性和液体的表面张力，以及具有不同特性的多个导管路径的集成，每个路径都具有特定的定向运输功能。

在某些实施方案中，几何模式可以用于优先流动。在某些实施方案中，几何模式增加进入导管的液体的前进角和接触角滞后，而在其他实施方案中，几何模式减小了进入导管的液体的前进角和接触角滞后。在某些实施方案中，几何模式可以诱发凯西-巴克斯特、杨-拉普拉斯或温泽尔状态或其他中间状态。在某些实施方案中，几何模式设置在导管的外表面或内表面上。在某些实施方案中，由表面形貌例如表面粗糙度、凹槽、脊、压痕、微柱、微脊或孔以及其他3D镶嵌产生几何模式。

在某些实施方案中，可以调整导管的各种参数，例如半径、凸缘的角度(在远端或近端的水平件)或内腔壁角度、表面张力和润滑剂，以促进进入近端和离开远端的流体流动或限制流体流动，其中流体被捕获在内腔中而无法离开远端或无法进入近端。

A.阻止流体进入导管的近端

在某些实施方案中，可以通过化学方法(例如但不限于硅烷化、氟化、羟基化、羧化和酯化)将导管的表面进行表面官能化，其中所得的表面是疏水的或亲水的。通过使用这些表面官能化，可以抑制亲水或疏水性质的流体在较低的杨-拉普拉斯压力下进入。在某些实施方案中，与非极性的低表面张力的液体相比，使用表面活性氟化导管将显著增加进入导管的水的杨-拉普拉斯压力。

在某些实施方案中，近端的半径可以大大小于远端，以阻止流体从近端进入导管。在某些实施方案中，近端和远端由膜诸如鼓膜、前房等隔开。在某些实施方案中，这种几何形状阻止流体进入近端，并且优选地使体积流速最小化。

在某些实施方案中，液体的钉扎可在近端通过导管内的入口几何形状和尖端的不规则性观察到。几何形状在入口处的尖端将引起较高的杨-拉普拉斯压力并产生潜在的钉扎点。

B.阻止流体从导管的远端流出

在某些实施方案中，可以改变远端处的内腔角度，以使用于流体流出的杨-拉普拉斯压力突然增加。例如，在“领扣”几何形状的情况下，内腔的角度与垂直方向保持为0°，因此流体必须经历接触角的突然改变，流体必须将其在远端处的接触角从其对内腔壁的平衡接触角改变为180°。在该实施方案中，由不连续性引起的角度改变引起出口的扬-拉普拉斯压力的突然上升。因此，在该实施方案中，流体在导管内，但是由于这种突然的压力，屏障不能离开。

在某些实施方案中，纤毛状结构的使用可用作内腔内的钉扎点。钉扎是弯月面(meniscus)的不连续运动的现象。钉扎通常是由弯月面所接触的几何形状的不连续性(例如通过粗糙度或纤毛状结构)引起的。结构的方向决定了流动的优先方向，因此结构的方向可以强烈指向近端，以阻止流体流出远端。纤毛状结构可与通过内腔的径向改变结合使用，以阻止流体从任一端流出。在某些实施方案中，可以在导管上施加表面张力的梯度，其中当流体行进通过导管到达远端时，流体在其中遇到较高的能量屏障。在某些实施方案中，吉布斯自由能的这种增加阻止或增加流体离开远端的屏障。在某些实施方案中，这可以通过润滑剂覆盖层厚度、表面张力、密度、杨氏模量或材料的异质性的梯度来实现。

C.调整导管以诱导最佳流体流动

在某些实施方案中，导管内腔壁从近端到远端连续弯曲，以最小化流体的突然的压力跳跃经历以离开导管。在某些实施方案中，远端处的前进角和内腔凸缘角的总和将为180°，使得压力没有不连续性，因此避免了流体的任何钉扎。

在某些实施方案中，在导管的内腔中灌注润滑剂(或其他低表面张力流体)，其中包裹层辅助流体流过导管并流出远端。在某些实施方案中，包裹层允许高表面张力液体和空气之间的表面相互作用最小化。在某些实施方案中，包裹层减少钉扎，从而减小了出口的杨-拉普拉斯压力。

在某些实施方案中，根据流体的亲水性或疏水性对导管进行表面官能化。在某些实施方案中，流体是水，并且通过用金属元素修饰内腔壁来修饰表面。在某些实施方案中，流体优先地润湿内腔壁而无需压力梯度。在该实施方案中，通过相对于待运输的流体调整该表面修饰，可以使离开远端的杨-拉普拉斯压力最小化。在其他实施方案中，将导管的长度调整为低于使内腔壁润湿的流体的毛细管高度，并且半径低于流体的毛细管长度，从而允许流体自发地润湿并克服重力而接近远端。在某些实施方案中，流体能够在不增加施加的压力梯度的情况下最优地流过导管并离开远端。

D.具有优化的结构和表面化学的鼓膜穿刺导管

在某些实施方案中，为了优化通过导管的流动运输，为了诱导或阻止管中的液体钉扎，从而使得能够实现或阻止液体通过，考虑了导管近端和远端的形状和表面化学特性。可以在导管中的两个静态流体(例如水和空气或油和空气，或粘液和空气)之间的界面上维持的毛细管压力ΔP方面来最有效地描述液体在管内被钉扎或运输的能力。压力可通过使用杨-拉普拉斯方程

1.导管和凸缘的表面特性、尺寸和形状

在某些实施方案中，如在图11B中可以看到的，导管材料的表面特性在驱动液体进入导管1102的入口或近端1101中起作用。如果在入口处的表面上的液体1103的前进角θ

图11C示出了在某些实施方案中，改变疏水导管的出口或远端1104的形状可以有助于引导的流体运输。在某些实施方案中，将凸缘定位成与疏水导管成一定角度允许跨流体界面的较低压差。在某些实施方案中，导管可具有平坦凸缘1105、成角度的凸缘1106或弯曲凸缘1107。在某些实施方案中，选择出口凸缘的尺寸以通过积分曲率减小液滴离开导管的压力屏障(参见图11C中的拱形凸缘)，使得当r

如本文所述，管的尺寸和形状、凸缘以及导管材料的表面特性在引导或抑制液体流动中起重要作用。

在某些实施方案中，将具有从数百纳米到数十微米的孔径(r

在某些实施方案中，孔可以快速且反复地打开和关闭，使得能够精确、动态地调节气/液分选和可控制地分离空气/水/油混合物的三相系统、复杂溶液和悬浮液例如蛋白质和血液。在某些实施方案中，根据2018年1月25日公开的US 2018/0023728(其内容通过引用并入本文)，液体填充的孔可以提供门控策略，其提供动态和界面行为的独特组合的。根据某些实施方案，这些实施方案可用于从各种孔径、几何形状和表面化学以及门控液体开始设计门控运输系统。在某些实施方案中，基底可包含尺寸为平均约10nm至约3,000微米或介于两者之间的尺寸的任何组合(例如20nm至2微米，100nm至10微米，100nm至1.2微米，80nm至1微米，200nm至5微米，10nm至10微米和100nm至50微米)的孔。

在某些实施方案中，可以通过施加外部刺激诸如光、温度或化学环境来临时改变由动态的、对环境敏感的材料制成的装置的几何形状和化学特性，以允许根据某些实施方案并且如贯穿本公开内容更详细地讨论的通过管的临时运输或递送。

2.润滑液的表面张力

在某些实施方案中，润滑液可以改变导管表面的表面张力。在某些实施方案中，导管低表面张力润滑液(约19mN/m)在鼓膜穿刺导管上形成0度的前进接触角，以允许油滴通过导管的基本上无障碍的运输。取决于润滑液包裹层的存在，水滴具有大得多的表面张力(具有包裹层的情况下为60mN/m，不具有包裹层的情况下为72mN/m)，和高的前进角。因此，在某些实施方案中，驱动水通过导管可能更具挑战性。因此，在该实施方案中，具有约50mN/m的表面张力的粘液比水更容易通过导管运输。固定的液体界面有助于水通过一定尺寸(<1mm ID)的导管进入耳朵。根据某些实施方案，可以对润滑剂的选择进行优化，以减少有效表面能并降低某种流体的接触角，以促进运输，或者相反地，增加接触角并抑制运输。根据某些实施方案，将表面活性剂引入水中也改变了通过导管的流体运输。

3.用于增强的优先流动的几何形状优化

在某些实施方案中，可以执行导管几何形状的优化以允许选择性地优先流动一种或多种液体。用于此类优化的参数由控制流体最大压力的杨-拉普拉斯方程提供：

在某些实施方案中，优先流动是一种材料相对于另一种材料的优先单向流动。在某些实施方案中，优先流动是治疗性液滴相对于环境水的优先单向流动。通过在整个内腔长度范围内保持抗生素溶液的杨-拉普拉斯压力恒定，可以在数值上执行优化的一种途径。在某些实施方案中，可以改变导管的内表面的角度以维持恒定的杨-拉普拉斯压力。通过以无穷小增量(dr和dθ

在某些实施方案中，材料的杨-拉普拉斯压力沿管或导管不改变。在某些实施方案中，材料的杨-拉普拉斯压力仅改变80％或更少，70％或更少，60％或更少，50％或更少，40％或更少，30％或更少，20％或更少，10％或更少，5％或更少，2％或更少或1％或更少。在某些实施方案中，材料可以是从远端行进至近端的第一材料。在某些实施方案中，材料可以是从近端行进到远端的第四材料。

可以通过以下各种参数的相互作用来优化流动模型：杨-拉普拉斯流体压力(ΔP)、初始半径(r)、初始凸缘角(θ

在某些实施方案中，半径在10nm至1500μm(水的毛细管长度)之间的范围内。在某些实施方案中，半径是10nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、800nm、1μm、10μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1100μm、1200μm、1300μm、1500μm，或两者之间的任何值。在某些实施方案中，半径是1mm、2mm、3mm或介于其之间的任何值。

有利地，与任何具有与其形状无关的较大半径的对照圆柱形或圆锥形管相比，具有优化设计的管具有显著较小(1.5-10倍)的半径，但具有相似或低得多的最大抗生素杨-拉普拉斯压力和更高的水杨拉普拉斯压力，如图13所示。因此，管可以更小、侵入性更小和破坏性更小，但仍可获得例如使抗生素通过内耳而不允许水通过的好处。此外，具有基于调整杨-拉普拉斯方程参数的相互作用的弯曲的、优化设计的管为所需流体提供出色的选择度。例如，在一些实施方案中，具有优化的弯曲设计的管(例如如图13(视图a)所示，半径为0.058mm和0.144mm)显示水和抗生素液滴的压力之间的最大差异。注意，与较大的圆锥形(图13的视图b)(例如巴克斯特斜面形状，r＝0.107mm，r＝0.279mm)和大得多的圆柱形(图13的视图c)(例如领扣形状，r＝0.380mm，r＝0.750mm)相比，抗生素压力在从近端1301到远端1302的整个管长度中保持恒定，并且没有显示压力跳动。在某些实施方案中，在图14A和图14B中还可以看到优化的弯曲管的最高选择度，其中与具有相同管出口半径的圆锥形和圆柱形相比，对于弯曲几何形状看到最强烈的压力差，还看到弯曲管的最小入口半径(再次表明，优化的管可以在尺寸上小得多却保留了商用管的所有益处)。

类似地，在一些实施方案中，可以针对各种液体例如水和抗生素对管进行优化。对于图14A和图14B的计算，使用悬垂液滴法使用测角仪测量流体的界面张力(IFT)。水的IFT为γ

在某些实施方案中，如图14A所示，通过设计，抗生素(图14A的视图ac)液滴的最大杨-拉普拉斯可以被调节为对于所有灌注油的管相同(75Pa)：领扣或圆柱形(图14A的视图c和f)、圆锥形(图14A的视图b和e)和弯曲的(图14A的视图a和d)。模拟表明，对于弯曲的几何形状，水的相应压力(图14A的视图d-f)最高。根据某些实施方案，这表明与具有相同的导管出口半径1402(具有不同的入口半径1401)的圆锥形和圆柱形管相比，对于弯曲的几何形状看到了最大的压力差。在某些实施方案中，入口半径1401在导管的近端，和出口半径1402在导管的远端，以阻止水进入内耳，但允许抗生素通过导管。

在某些实施方案中，如图14B所示，对于所有形状：弯曲形(图14B的视图a和d)、圆锥形(图14B的视图b和e)，或圆柱形或领扣形(图14B的视图a和d)，入口半径1401可以选择为相同(出口半径保持恒定)。图14B映射了沿着各种几何形状的导管的长度的抗生素(图14B的视图a-c)和水(图14B的视图d-f)的模拟的杨-拉普拉斯压力。模拟表明，具有与各种形状(例如巴克斯特斜面和领扣)的对照管相同的导管入口半径的优化的导管在内腔内的最大压力点处显示出更高的流体选择性，如图14B所示。流体的选择性是由运输流体之间的标准化杨-拉普拉斯压力差确定的。对于单向运输而言，与水相比，治疗剂液滴优先流动，与圆锥形的2.5和圆柱形的1.5相比，优化的弯曲管设计具有3.1的更高流体选择度。图14C示出了某些实施方案，其中与圆柱形和圆锥形导管的较低选择度相比，优化的弯曲设计的选择度的非限制性范围(最大水压与最大抗生素压力之比)为3-4。在某些实施方案中，可以针对其他特定流体实例进一步优化选择度，以实现0.0001至10之间的选择度。在某些实施方案中，选择度在5至6之间。

在某些实施方案中，材料诸如第一和第二材料之间的选择度在以下范围内：1至1.2、1.2至1.5、1.5至1.7、1.7至2、2至3、3至4、4至5、5至6、6至8、8至10、1至10、1.2至10、1.5至10、1.7至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、1至10、1.2至8、1.5至6、1.7至5和2至4。

在某些实施方案中，两种材料的杨-拉普拉斯压力之间的差(例如第一、第三或第四材料与第二材料之间的差)大于1Pa，大于5Pa，大于10Pa，大于25Pa，大于50Pa，大于100Pa，或在以下范围内：1MPa至1000MPa，5MPa至1000MPa，10MPa至1000MPa，25MPa至1000MPa，50MPa至1000MPa，100MPa至1000MPa或500MPa至1000MPa。

图15A示出了根据某些实施方案的用于制造具有圆柱形“领扣”形状的鼓膜穿刺导管的增材制造和注射成型制造方法。在某些实施方案中，该管可以在模制之后被重新设计以具有期望的表面修饰，例如用于增强防污性能和增强导管表面上的流体流动性、改善光滑度和减少钉扎的润滑覆盖层，或者不同的单层或多层功能性涂层，或者结构修饰，例如根据下文描述的某些实施方案的模式化形态。图15A(视图a，包含视图a1-a5)是具有圆柱形形状的管的注射成型制造的示意图。模具1501设计由四个3D打印部件组成：两个侧面部件1502a、1502b，其具有凹面，凹面被设计成紧扣在所需直径的定制销1505(其形成导管的内腔)周围；两个具有矩形孔的“顶部”1503和“底部”1504部件，其容纳平坦的聚二甲基硅氧烷块1506(PDMS，Sylgard184，Dow Corning)。两个PDMS块(5:1＝基底与交联剂之比)将销保持在适当的位置，并在销和周围部件之间提供紧密密封。在一些实施方案中，如图15A(视图a1)所示，模具的底部部件填充有可固化的聚合物1507，例如PDMS。可以添加PDMS块(图15A，视图a2)，以将销保持在适当的位置(图15A，视图a3)。添加第一侧面部件以定义导管的外表面，然后添加第二侧面部件和顶部部件。在一些实施方案中，可固化聚合物通过暴露于热、光或交联剂而固化。图15A(视图b)示出了根据某些实施方案的导管的三维示意图。图15A(视图c1和c2)示出了根据某些实施方案的导管的侧视图及其横截面。

图15B示出了具有各向异性弯曲形状的鼓膜穿刺导管的示例性实施方案的制造。图15B(视图a)是具有弯曲形状的管的注射成型制造的示意图，其对于类似的元件使用与图15A类似的附图标记。通过增材制造来制造模具。图15B(视图b1和b2)示出了根据某些实施方案的导管的三维示意图。图15B(视图c1和c2)示出了根据某些实施方案的导管的侧视图及其横截面。

以下实例进一步描述和说明了本发明范围内的实例。给出这些实例仅出于举例说明的目的，而不应解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行许多改变。

在一些实施方案中，具有近似相同的0.275mm的内半径和2mm的长度的管的实验结果表明，与“领扣”未灌注管相比，对于弯曲形灌注管，用于流体运输抗生素液滴模拟溶液的杨-拉普拉斯压力比水显著降低更多，如使用如图16所示的装置测量的。如图16所示，该装置由丙烯酸室1601、基于聚乙烯对苯二甲酸酯的膜1602和保持有两个磁环1605的橡胶混合垫圈1603组成，用于测量杨-拉普拉斯压力。在每次实验之前，用异丙醇洗涤装置并用压缩空气干燥。将管1604通过直径为0.20-0.75mm的圆孔插入橡胶垫圈中，以阻止测试流体泄漏。通过两个环形磁环1605确保垫圈和膜之间的紧密密封。然后将带有垫圈的膜放置在腔室上，并在膜的两侧用两个橡胶O形圈1606固定以用于紧密密封。将针1607放入橡胶塞中以将流体泵入腔室。使用注射泵(Harvard Apparatus PHD UltraTM)分配流体，从而以1000μLmin

根据某些实施方案，从未灌注的领扣管到灌注了抗生素液滴模拟溶液的最佳弯曲管的压力降低为77％，如图17中所示。因此，即使在半径值相同的情况下，仍将保持根据某些实施方案的弯曲设计的流体选择性运输特性。图17示出了与未灌注的领扣圆柱管相比，未灌注和灌注的弯曲形样品的压力分别急剧降低了70％和77％，如箭头所示。灌注油的领扣管与未灌注的领扣管相比，压力降低了13％，这表明，在某些实施方案中，添加润滑层还由于改变液体的有效表面张力和阻止钉扎而降低了压力。在某些实施方案中，导管可以基于几何形状而具有减小的压力和引导的流体流动，而无需润滑液。

在某些实施方案中，如图18所示，双向设计是期望的，并且导管可以例如由近端弯曲段1801和远端弯曲段1802的接合构造。每个段被优化以用于特定流体组的流体运输。图18示出了这种“沙漏”几何形状及其侧面(图18的视图a)和横截面(图18的视图b)的非限制性实例。入口段的长度被优化用于施用抗生素液滴耳剂并最小化水从中耳1803的进入，而出口段的长度被优化用于排泄中耳1804积液。

这样的性质可以使得能够局部施用诸如抗生素的药物(由于它们不能从管的近端穿过远端到达内耳，因此目前不能有效地递送通过现有装置)。

在某些实施方案中，导管提供眼的房水从前房到结膜下腔的可控流动，以在可控的方式下降低眼内压(IOP)和减少青光眼患者的进一步治疗需求。

在某些实施方案中，将弯曲的几何形状用于运输眼的房水的导管将减小流动所需的跨前房和结膜下空间的最小压力梯度。在某些实施方案中，压力梯度的这种减小允许AGV分流器的打开和关闭压力的较小差异和减小的打开压力。较高的打开压力会导致长期放置时对IOP的控制不足，并且可能会因青光眼引流装置周围组织的流动阻力增加而恶化。

在某些实施方案中，导管具有可切换的光滑表面。在这些实施方案中，导管可在光滑状态和非光滑状态之间切换，以限制房水的多余流量，从而阻止术后压力过低。

在某些实施方案中，导管具有可切换的钉扎瞄准器用于可控的流体流动。在某些实施方案中，当眼压在12-20mmHg的正常范围内时，使钉扎瞄准器不激活。在某些实施方案中，当眼压下降到低于12mmHg时，房水的流动被刺激抑制，该刺激增加钉扎瞄准器的作用并且自然地允许眼压均衡到正常范围内。

在某些实施方案中，导管具有经表面修饰的内腔，其中通过刺激减少或完全限制流动，以阻止术后压力过低。

4.用于增强的优先流动的化学和几何模式

在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管或环下通风导管在导管的凸缘上包含芯吸材料或化学梯度，以引导或增强流体的流动。在某些实施方案中，化学梯度增加导管的有效表面张力，在其他实施方案中，化学梯度降低导管的有效表面张力。在某些实施方案中，多材料打印或其他制造方法可以允许将两种或更多种材料(以不同的灰色阴影示出)模式化到同一装置中用于收集或芯吸液体，如图19(视图a-e)的设计所示。在一些实施方案中，导管包含不可膨胀和可膨胀的亲水材料以及不可膨胀和可膨胀的疏水材料。通常，鼓膜穿刺导管末端的凸缘主要用于将导管固定在鼓膜中形成的孔中。除表面化学作用外，鼓膜穿刺导管的物理结构也可以改变，以将凸缘与这些特定的化学成分结合在一起，从而引导流体流动朝向导管的另一侧。在某些实施方案中，引导的流动利用漏斗、凸缘、具有不同化学特性的凸缘或在表面化学特性中具有朝向管中的孔移动的梯度的凸缘。在某些实施方案中，这样的梯度也可以被包含在导管的内表面上，如图20所示。在一些实施方案中，化学模式2001可包含化学梯度，其中化学物质的第一密度在导管的远端2002处，化学物质的第二密度在导管的近端2003处，以增强沿导管的长度的流动。在其他实施方案中，化学模式可以具有增强通过导管的流动的形状。例如，化学模式的宽度可以从近端到远端增加。还可以包含第二化学模式，其具有形状、密度或其他参数从远端2002到近端2003的改变。在某些实施方案中，第一化学模式可以是疏水的，第二化学模式可以是亲水的。在某些实施方案中，远端2002是疏水的，而近端2003是亲水的，并且增强了水从近端到远端的运输。在某些实施方案中，取决于疏水性近端的亲脂性或表面张力，它可以促进抗生素从远端向近端的运输。取决于积液的组成，流动优先是从远端到近端的。在其他实施方案中，远端是亲水的，而近端是疏水的。

图19是根据某些实施方案的化学模式化的鼓膜穿刺导管的示意图。在一些实施方案中，化学模式可包括在导管的内表面上的芯吸层1901，该芯吸层1901被优化用于流体的运输。在一些实施方案中，芯吸材料是多孔的，并且流体通过毛细作用移动通过芯吸材料。图19(视图a)描绘了单个芯吸层。图19(视图b)描绘了多个芯吸层。图19(视图c)描绘了芯吸凸缘材料1902，其连接到导管内部的多个芯吸层。图19(视图d)描绘了包含导管的一部分1903的芯吸层，图19b(视图e)描绘了芯吸层，该芯吸层被选择性地放置在导管的内表面或外表面1904上。在某些实施方案中，化学梯度可以放置在导管的中心部分上。

芯吸层的材料的非限制性实例包括亲水性聚合物或水凝胶，例如聚(乙二醇)、聚(丙烯酸)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(2-噁唑啉)、纤维素或藻酸盐。材料还可以包括疏水性聚合物，例如可以具有表面修饰的聚(二甲基硅氧烷)、聚氨酯、丙烯酸(acrylics)、碳酸酯、聚酯、聚醚或碳氟化合物。该材料也可以是蛋白质，包括胶原、明胶、纤连蛋白、层粘连蛋白或任何与RGD缀合的天然或合成材料。

在某些实施方案中，解决方案包括具有模式化化学特性的双通道导管，例如如图21A所示，或者具有图21B所示的模式化化学特性的多通道。在某些实施方案中，利用不同的模式化化学特性来优化每个不同的通道，以用于将不同的液体运输到耳朵中或从耳朵中运输出来。例如，如图21A(视图a)所示，第一通道2101a具有优化以将粘液从中耳空间2102中运出的表面化学和结构，而第二通道2101b具有优化以将某些抗生素液滴运输至中耳空间中的表面化学和结构。在某些实施方案中，这些通道可以与或不与将导管保持在适当的位置的凸缘2104组合。在一些实施方案中，每个导管具有其自己的凸缘，而在其他实施方案中，如图21A(视图a)中所示，双通道导管在每一端具有一个凸缘。在某些实施方案中，可以具有或可以不具有圆锥形的几何形状以指定沿某些方向的流动，如图21A(视图c)所示。凸缘也可以专门设计为在入口或出口处芯吸入或芯吸出感兴趣的流体。另外，例如如图21B所示，导管可包含管2101a-g，其可具有多种不同的化学特性以促进将多种不同流体选择性引导运输到耳中或耳外。

在某些实施方案中，几何模式可以用于优先流动。在某些实施方案中，几何模式增加进入导管的液体的前进角和接触角滞后，而在其他实施方案中，几何模式减小进入导管的液体的前进角和接触角滞后。在某些实施方案中，几何模式增加了进入导管的液体的前进角和接触角滞后。在其他实施方案中，该模式减小进入导管的液体的前进角和接触角滞后。在某些实施方案中，几何模式可以诱发凯西-巴克斯特、杨-拉普拉斯或温泽尔状态或其他中间状态。在某些实施方案中，几何模式设置在导管的外表面或内表面上。在某些实施方案中，由表面形貌例如表面粗糙度、凹槽、脊、压痕、微柱、微脊、孔或其他3D镶嵌产生几何模式。

在某些实施方案中，例如在图21C中可以看出，导管在内腔2105内包含多孔材料。在某些实施方案中，多孔材料可以是通道2101a-g的阵列(图21C的视图a)或0.01到1000μm尺寸的孔的三维周期性(图21C的视图b)或三维非周期性(海绵状)互连网络，从而允许空气和流体的传播(图21C的视图c)。在一些实施方案中，通道被定向为平行于通道的长度，例如如图21C的视图a所示。在一些实施方案中，互连孔的三维网络是各向同性的。在其他实施方案中，相互连接的孔的三维网络是各向异性的，使得各向异性允许流体沿着内腔的长度行进。例如，孔在沿着内腔长度的轴上可以具有更高的连通性。在其他实施方案中，导管可以由几何模式化的通道、大孔通道和微孔通道组成。

5.

在某些实施方案中，重力在试图将抗生素液滴运输到中耳中和将粘液从耳中运出的过程中发挥作用，例如如图22所示(和关于图18所讨论的)。在某些实施方案中，第一导管2201提供为在鼓膜2204的外侧(外耳)2203上设有圆锥形凸缘2202，从而使得抗生素液滴2205或其他油基溶液或其他治疗剂仅在患者保持头部水平时才能进入。在某些实施方案中，这种设计允许液滴进入，同时在大多数沐浴和游泳情况下减少和/或阻止环境水进入。在另一端，第二导管2206将中耳空间2207与软管状结构2208相连，该软管状结构2208从鼓膜中引出以将积液2209排入外耳道。为了更好地去除这种流体，在某些实施方案中，可以使患者在他们的另一侧水平躺下，以促进流体流出到中耳空间中。在某些实施方案中，该打开或软管状结构2208向侧面弯曲，以减少和/或阻止通过另一导管的再进入或水进入该端中。在某些实施方案中，通过引入空气、气体或液体来施加正压或负压可用于辅助运输。在某些实施方案中，这些设计还可以具有其他门控机制，如下文所述。

在某些实施方案中，可以通过协同利用来自图1B的形状/尺寸改变益处来实现或增强流体特性，例如通过内腔的肌肉样收缩/扩张，或模仿蝴蝶长鼻、昆虫产卵器或水鸟喙的形状改变机制的生物仿生方法。

E.具有钉扎以减少和/或阻止环境水进入的鼓膜穿刺导管

在某些实施方案中，可以通过增加水滴的钉扎面积来减少和/或阻止环境水的进入，例如如图23A-D所示。在一些实施方案中，钉扎部位增加入口或导管处的表面张力。在某些实施方案中，这可以通过创建具有许多角度和不同拐角的开口2301来实现，例如星形内腔2302(图23A)和/或围绕内腔的笼状设计2306(图23C)。在图23A中描绘了具有由内腔形状产生并位于该非限制性分段几何形状内的尖端处的钉扎部位的导管的实例。在某些实施方案中，这种钉扎涉及具有小的毛发状特征2303，其覆盖导管的凸缘和/或内部。将环境水滴2304或油滴2305钉扎在这些拐角上，而不是通过内腔行进进入中耳空间。在图23B中描绘了具有通过修改内腔表面而产生的钉扎部位的导管的实例。在其他实施方案中，在导管顶部上或内腔内添加笼形柄减少和/或阻止环境流体进入导管。在图23C中示出了具有钉扎部位的导管的实例，该钉扎部位由在导管顶部上或内腔内的笼形柄形成。在某些实施方案中，可以通过使用表面活性剂、有机溶剂或油基液滴来设计滴耳剂以克服这些钉扎效应。在一些实施方案中，表面活性剂、有机溶剂或油基液滴降低钉扎部位的表面张力。

F.向导管补充和施用润滑液

在某些实施方案中，当装置表面上的润滑油用完时，可以施用润滑剂滴以补充储存器并重新形成导管的抗菌和改善的运输特性。对于鼓膜穿刺导管，可以例如通过应用对导管材料具有高或低化学亲和力的耳油基制剂进行补充，以诱导导管上润滑液的长期或短期寿命。润滑液的施用可以针对a)仅外表面或b)仅内表面、c)仅近端或d)仅导管的远端或e)仅凸缘或其任何组合的补充。管的材料可以包含用作润滑液补充储存器的孔和通道。

在其他实施方案中，可以施加过量的润滑液，其使凸缘光滑或使凸缘扩大、膨胀、扭曲、滚动，塌陷或导致出现周期性或非周期性的特征(井状物、隆起物、孔等)阵列，或用于实现管在所需的时间点的受控挤出。在某些实施方案中，可通过引起导管外表面的尺寸或形状转变或剥离导管周围的外部薄层来实现受控挤出。更多细节在本公开内容的其他部分中。

V.用于最小化侵入性和组织损伤的形状改变

在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管和/或环下导管可以被设计成微创的并且避免组织损伤。尽管以下描述包含涉及鼓膜穿刺导管和/或环下通风导管的某些实施方案，但是这些设计也可以用于其他医学或非医学应用，例如微流体、膜、生物反应器、通过机械运输冷却剂和其他化学物质、排放反应废物、传感器、印刷喷嘴、食品和饮料工业、化妆品和香水以及其他应用。非侵入性设计还可以例如与防污、引导的流体运输、治疗性递送以及贯穿本公开内容描述的其他方面相结合。在某些实施方案中，导管包含形状改变或刺激响应部分，其促进插入、挤出、引导的运输或治疗性递送。

在某些实施方案中，形状改变性材料响应于通过外部影响的一种或多种刺激(光、温度、压力、电场或磁场的作用，或化学刺激物)改变其形状和/或尺寸。在某些实施方案中，化学刺激物是交联剂或膨胀剂。在某些实施方案中，膨胀剂是润滑液。在某些实施方案中，导管在暴露于刺激之前具有第一构型，并且在暴露于刺激之后具有第二构型。

A.具有形状改变特征的鼓膜穿刺导管

在某些实施方案中，形状/尺寸改变特征可以促进将管插入耳膜的容易性并且显示出更好的插入后性能。在某些实施方案中，该形状改变和在形状改变期间的尺寸改变可用于制造较小尺寸或以其他方式不同的尺寸的导管，其在浸泡后达到其所需尺寸，例如如图24A所示。该方法可用于实现本来难以制造或更昂贵制造的形状和尺寸。在某些实施方案中，如图24A中(视图a)所示，导管具有低交联密度的第一区域2401和高交联密度的第二区域2402。该实施方案对于设计这样的形状也可能是有益的，所述形状在第一构型中足够小以易于插入鼓膜2404中的小穿孔2403(如图24A(视图b)所示)，但一旦将感兴趣的液体2406(例如：油)的液滴放置在插入的导管上(如图24A(视图c)所示)，其可以在第二构型中膨胀或具有凸缘2405以更好地将其固定到适当位置(图24A，视图d)。在某些实施方案中，形状/尺寸改变特征可以通过管膨胀和振动或其他刺激来实现。

图24A示出了根据某些实施方案的在插入之前如何减小导管的尺寸以使在鼓膜切开术期间的侵入性最小化。在某些实施方案中，所呈现的导管的形状是椭圆形以匹配切口的细长形状。尺寸增加性形状改变导管的另外的实施方案例如在图27和31中示出。

图24B示出了在某些实施方案中，作为一个例子，在85℃在具有各种粘度(50、100和350cP)的医用级硅酮油中膨胀后医用级硅酮MED 4960D如何经历径向尺寸的增加。膨胀程度可以通过改变硅酮油性质进行调节以达到0％至20％，并且通常在0％至500％的范围内的尺寸改变。膨胀率可以通过改变管基质材料、交联密度、孔隙率、层结构和膨胀剂的组合来进一步调节。

在图25A-25C中分析了机械完整性。压缩测试是在具有10N称重传感器的机电通用测试系统上进行的。在0.5mm/min速率的压缩延伸期间测量施加的载荷。通过单轴压缩测试仪测量压缩载荷，由此将样品放置在两块平板之间，其中上方的点以固定速率朝向下方的板移动。图25A示出了在施加的载荷下硅酮导管2501的压缩。通过单轴测试装置2502施加压缩载荷。图25B示出了沿着两个轴(沿着内腔(图25B的a)和跨内腔(图25B的b)压缩)的“测试”管的完整性。沿着内腔，未灌注和灌注的“测试”管都类似地变形，从而需要显著更少的力以达到相同的压缩量。跨内腔方向，灌注的“测试”管显示出可测量的刚度降低，显示出可促进外科医生的植入和处理的更高可压缩性。图25C示出了沿着两个轴显示硅酮鼓膜穿刺管的弹性和抗疲劳性。灌注油的“测试”管在多个加载循环中保持增强的柔韧性和可压缩性。在本公开内容中其他地方描述的实施方案中，在某些实施方案中，还期望增加导管的可压缩性，以利于医疗专业人员在植入和移除期间的更好处理。这可以通过以下方法来实现：设计导管的形状或厚度，选择材料，增加孔隙率或交联密度的改变，并入多材料设计，整体几何形状的镶嵌或硬化处理或涂层。

根据某些实施方案，可以将描述的材料的形状改变行为通过用户定义的材料子程序实施到商业软件ABAQUS/Standard中，并用于解决反问题，即研究最终3D管的完整变形反应，以便对将经历形状转换的制造的管的原始形状/尺寸进行反算。根据某些实施方案，这将使得能够实现定制的方法以开发管的定制制造。在一些实施方案中，可以将管暴露于定制的形状改变剂以用于多种期望的医学适应症。为了模拟在膨胀过程中管的机械变形，使用商业ABAQUS/Standard软件创建了膨胀几何形状的有限元分析(FEA)模型。通过将最终所需的几何形状作为输入并解决反膨胀问题以获得实现最终几何形状所需的制造几何形状来创建FEA模型。FEA模型考虑了沿径向方向线性改变的各向异性膨胀。将线性弹性材料模型用于模拟，而通过均匀的膨胀系数施加张力。该模型在径向上细分为具有不同膨胀系数(其拟合至从实验过程中凭经验测得的数据)的各种同心切割。考虑到问题的轴对称性质，数值模型的最终输出提供了几何形状的横截面描述，其随后可以用于在膨胀操作之前的制造。图26示出了在膨胀2601之前和在膨胀2602之后导管的膨胀应力。根据某些实施方案，图26(视图a)和图26(视图b)分别示出了圆柱形导管几何形状和弯曲形导管几何形状。

在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管由可根据需要改变形状和大小的可编程材料制成。形状改变特性对于凸缘的智能化设计(以最大程度地减少在鼓膜切开术前后导管的侵入性)特别有利。形状改变性材料响应于通过外部影响的一种或多种刺激(光、温度、压力、电场或磁场的作用，或化学刺激物)改变其形状和/或尺寸。在这些材料中，某些材料改变其形状而不会改变其尺寸，而其他材料保留其形状但改变其尺寸。有些还同时改变两个参数。形状改变可以在所有尺寸上以相等或不相等的程度发生。在某些实施方案中，形状改变性材料可以具有热致伸缩、压电、电活性、化学致伸缩、磁致伸缩、光致伸缩或pH敏感性质。在图42中示出了形状改变耳导管的实施方案，其描绘了当被引入到鼓膜的切口中时改变形状的由具有高和低交联密度的材料的区域组成。在该实例中，形状改变是由低交联密度材料吸收液体(例如油)引起的。在该实例中，当受到刺激时，导管的半径增加。在替代实施方案中，如图27所示，导管可以具有均匀的交联密度，并且导管可以均匀地膨胀。在一些实施方案中，如图28(视图d)所示，导管从圆柱形状转变为圆锥形(或在其他实施方案中为其他形状)，从而形成凸缘。在某些实施方案中，可以通过控制沿着导管的长度的交联密度来控制沿着导管的长度的膨胀量。在图28、29和30A-B中示出了形状改变性凸缘和导管结构的其他实例。

图28是具有当暴露于刺激时该可改变形状或大小的凸缘2801的几个示例性的形状改变性鼓膜穿刺导管的示意图。在某些实施方案中，凸缘在尺寸上膨胀(图28的视图a)、在尺寸上膨胀并改变形状(图29的视图b)、展开(图28的视图c)或者将形状改变为允许通过漏斗结构的流体运输或其他引导的流动设计的结构(图28的视图d)。在图28(视图a)所示的实施方案中，凸缘2801可径向膨胀成盘形。在图28(视图b)所示的实施方案中，凸缘2801可径向膨胀成圆锥形或弯曲形状。在某些实施方案中，如果交联的密度沿着凸缘的长度改变，则在本暴露于刺激时可以形成圆锥形。例如，如果凸缘2802的近端处的密度小于凸缘2803的远端处的密度，则近端可以具有更大的直径。在图28A(视图c)所示的实施方案中，凸缘2801可以展开。在某些实施方案中，如果交联密度在导管壁的整个厚度上改变，则凸缘可以展开。例如，如果凸缘2804的内表面的交联密度小于凸缘2805的外表面的交联密度，则内表面在暴露于刺激时将更多地膨胀，从而导致从凸缘卷曲或舒展出来。另外，在某些实施方案中，如图28(视图d)所示，圆柱形管可以具有两个锥形凸缘2810，其在暴露于一个或多个刺激时在相对的端部形成。

在某些实施方案中，如图29所示，鼓膜穿刺导管包含引起形状改变的双层结构。在该实施方案中，导管由具有不同膨胀特性(例如不同的交联密度)的两种材料形成。导管的两层可以以不同的速率膨胀，从而导致形状改变。在某些实施方案中，如图29所示，如果内表面2901的材料具有比外表面2902的材料低的交联密度，则导管的壁将向内弯曲。在其他实施方案中，如果内表面2901的材料具有比外表面2902的材料更高的交联密度，则导管的壁将向外弯曲。

在某些实施方案中，如图30的A-B所示，可变形凸缘3001在膨胀时膨胀以夹住鼓膜的两侧(图30A)，或者在膨胀时锁定在中耳腔上(图30B)。在某些实施方案中，如图30A所示，导管可以在导管的近端和远端具有刺激响应材料。在该实施方案中，刺激响应性材料在暴露于刺激时径向膨胀，形成将鼓膜夹在中间的远端和近端凸缘。在某些实施方案中，如图30B所示，可变形凸缘保持器3002可用于保持将管锁定在适当位置的枢转凸缘3001。在该实施方案中，凸缘保持器3002就像凸缘3001的盖子。在某些实施方案中，保持器可以是可生物降解的，或者可以被外部刺激致动以与凸缘3001分离。在某些实施方案中，保持器包含待递送到中耳中的治疗剂。在某些实施方案中，保持器3002可以被成形为易于插入。

在某些实施方案中，导管设计模仿有或没有递送球囊的可膨胀的支架结构。例如，图31描绘了在形状改变时膨胀以形成更大的结构的导管的类似支架的设计。在某些实施方案中，如图31中所示并且如上文所述，形状改变可以包括局部改变，诸如在管的一个或多个末端上产生在形状改变之前不存在的凸缘。在某些实施方案中，类似支架的设计包含在插入鼓膜时膨胀的形状记忆材料。在某些实施方案中，将附加的形状恒定材料3201掺入到导管中以促进导管插入鼓膜中(参见图32中的磁性柄的实例)。在某些实施方案中，形状恒定的材料在导管的远端上形成突出物，例如如图32所示。在某些实施方案中，突出物允许导管附接到手术工具。在插入时，可膨胀材料3202可以膨胀，而形状恒定材料3201保持其形状和尺寸。

在某些实施方案中，几何形状的改变发生在导管或凸缘中，以引起短暂的重新配置，其改善或减少或重定向或阻止液体运输，如先前部分中所述的。在其他实施方案中，动态结构或化学改变可用于挤出、靶向递送或其他引导的流体运输目的。

B.用于诱导形状改变的插入机制

在某些实施方案中，用于导管的插入机制包含两个阶段。在图33中示出了两阶段插入机制的实例。例如，这两个步骤包括：(1)插入最初很小的导管或管3301，用于通过与导管插入器附接的二合一尖端系统的第一隔室3302的最小程度的侵入性，以及(2)通过附接到导管插入器的二合一尖端系统的第二隔室3303添加润滑剂到导管上/中以引起防污、引导的运输和导管的形状改变。在一些实施方案中，第二隔室可包含在插入之后向导管灌注润滑液的储存器3304，其中尖端被配置为附接到特殊的鼓膜切开术工具。在一些实施方案中，将未灌注的导管插入鼓膜中，并在插入后通过储存器灌注。在其他实施方案中，可以对于其他形状改变性刺激(光、温度、压力、电场或磁场或化学刺激物的作用)引入类似的设计。在任何先前和随后的实施方案中，导管的形式是导管、导液管、线缆或线材的平坦、弯曲、圆形、管状、尖锐、网状或粗糙的表面。

C.具有各向异性机械特性的鼓膜穿刺导管

例如，如图34所示，鼓膜在固有层中具有圆形/径向纤维状胶原结构，这对于允许在低频和高频下声音传导至听小骨链很重要。在某些实施方案中，导管3401包含具有径向刚度的凸缘3402，其与鼓膜3403的被穿孔以允许更有效的声音传导的部分匹配。在某些实施方案中，通过指向与鼓膜中的方向纤维相匹配的期望方向(即，沿着紧张部3405)的额外的加硬纤维3404或通过使用机械各向异性材料或复合材料来赋予刚度。纤维胶原、聚氨酯、硅酮、聚酯、聚碳酸酯或聚醚的非限制性实例。在某些实施方案中，凸缘可以由不可生物降解的材料制成并且可以通过导管移除，而在其他实施方案中，凸缘可以由可生物降解的材料制成，该材料被掺入到鼓膜中并鼓励细胞将其重塑成具有类似结构的组织以修复穿孔或切口3406。图34示出了鼓膜穿刺导管的实例，该导管具有与其所放置于的鼓膜部分相匹配的凸缘刚度。

D.具有可控挤出的鼓膜穿刺导管

索环型鼓膜穿刺管在插入后9到18个月之间趋于挤出。鼓膜上皮迁移可产生或多或少有序的事件序列，包括1)外管凸缘下鳞状碎片的累积，2)管的升高和旋转，3)内凸缘的挤出，4)鼓膜穿孔的闭合，以及5)具有耳垢的管的向外迁移。在约20％的儿童中，不会发生这种情况。尽管周围鳞状碎片累积数年，但一些管仍保持在适当位置。可以保留在适当位置的管可能导致持续的传导性听力损失、感染或鼓膜穿孔。此外，保留在儿童体内适当位置的管可能导致需要返回手术室进行移除，从而增加了与全身麻醉相关的风险。

在某些实施方案中，如图45A-C所示，刺激响应性或形状改变性材料可使得能够实现管的受控挤出。在一些实施方案中，解决方案可以使用使凸缘光滑或使凸缘扭曲、滚动、塌陷或导致出现周期性或非周期性的特征(井状物、隆起物、孔等)阵列以实现管4501在所需的时间点从膜4502的受控挤出的过量的润滑液或液体或刺激(温度、pH、光、电场和磁场、膨胀、消膨胀等)，如图45A-C所示。在某些实施方案中，如图45A所示，刺激4503使中耳4505侧上的凸缘4504塌缩以使得能够实现受控挤出和通过外耳4506的移除。在某些实施方案中，通过引起导管的外表面的尺寸或形状转变或剥离/溶解导管周围的外部薄层4507来实现受控的挤出，如图45B的实例所示。在这样的实施方案中，导管的外表面可以涂覆有刺激响应材料的薄层，其通过响应于外部刺激而溶解或剥离而与导管的外表面分离。在该实施方案中，当该层与外表面分离时，在导管的外表面和鼓膜之间保留间隙，使得能够实现受控的挤出。

在一些实施方案中，还可以将由形状改变性材料形成的致动器4508放置在导管的外表面上，以用于对通过外部刺激从鼓膜的导管挤出过程进行内置控制。例如，致动器可以膨胀或收缩，或经历另一种类型的尺寸/形状和/或化学转换以引起从膜的挤出，如图45C所示。在图45C所示的实施方案中，致动器在受到刺激时膨胀，从鼓膜往外推以在外表面和鼓膜之间形成间隙，从而实现受控的挤出。

在一些实施方案中，可以发生被动挤出，由此在装置上的一个或多个部件的消膨胀之后，索环挤出。该机制可以通过中断润滑剂或其他液体的施用来控制挤出。随着润滑剂或其他液体从装置渗入周围的材料和组织中，膨胀的部件可逐渐消膨胀，直到装置从放置导管的孔中松开，使得其掉下或容易取出。为了加快此过程，可以在管上放置另一种液体，其置换原始润滑剂并迅速蒸发或离开管，从而允许材料消膨胀。以这种方式，患者或提供者将能够通过控制植入物的逐渐或受控的消膨胀来控制挤出时间。

E.具有传感部件的鼓膜穿刺导管

在某些实施方案中，如图35A-35B所示，可以通过内置天线和传感器将包括温度、湿度水平、pH、压力差、渗透压、药物浓度、表面活性剂、流体粘度等中的至少一项的相关身体生物标志物引入导管3501中。图35A描绘了具有用于感测温度、pH和压力改变的可调印刷天线3502的导管的实例。在该实施方案中，可以通过光刻将线材印刷到导管上。图35B描绘了具有内置传感器3503的导管的实例，该传感器用于监测中耳3504和/或外耳3505的改变，包括例如温度、pH和/或压力改变。在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管在暴露于某些刺激后改变颜色，导管具有基于加酸显色的、发色光子晶体材料的比色指示剂。图36描绘了鼓膜穿刺导管，其在暴露于某些刺激时从第一颜色3601改变为第二颜色3602。在一些实施方案中，当导管暴露于生物标志物或传染剂时改变颜色。在某些实施方案中，颜色改变可以指示患者应该应用局部抗生素。在某些实施方案中，导管可以改变颜色以通过生物标志物的正常水平以指示患者状况的改善，以证明可以移除导管。

在某些实施方案中，具有天线的导管从患者收集数据，从而跟踪各种相关的身体生物标志物中的至少一个：温度、湿度水平、渗透压、pH、压力差、药物浓度、表面活性剂、流体的粘度等可，这将允许远程监测儿童的状况，并将结果运输到计算机或移动装置或穿戴式健康跟踪装置。在一些实施方案中，导管可以经由天线3502和/或传感器3503来这样做。

在某些实施方案中，如图37所示，导管能够分子检测相关的生物标志物3701以监测疾病(粘液、积液、细胞因子、细菌内毒素和外毒素、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、抗体、适体、纳米颗粒、脂肪酶、酯酶、蛋白酶、生长因子、组胺、激素、凋亡细胞、巨噬细胞或其他免疫细胞的细胞质、血液或外部污染物例如柴油机废气颗粒和其他空气污染物。这些生物标志物可以通过捕获元件3702捕获在导管的表面或导管的基质中用于进一步的按需释放。在某些实施方案中，可以基于捕获元件与生物标志物之间的特定相互作用将生物标志物捕获或固定在表面或基质内。当暴露于刺激时，捕获元件可以释放生物标志物，例如由于构象改变或生物标志物与捕获元件之间的相互作用的破坏而引起。在某些实施方案中，捕获元件通过抗体、适体、纳米颗粒、脂肪酶、酯酶、蛋白酶、生长因子、组胺、激素、凋亡细胞、巨噬细胞或其他免疫细胞的细胞质、血液、pH、盐水平、温度。

在某些实施方案中，导管经历用于临时护理点应用的按需启用的形状和化学转变，其中局部或“整体”转变发生有限或无限量的时间，以用于增强、减少、重定向或阻止液体运输(例如用于药物递送以及保护中耳和/或内耳避免外部条件侵害)或用于受控挤出目的。尽管下文和上文的描述包括涉及鼓膜穿刺导管和/或环下通风导管的某些实施方案，但是这些设计也可以用于其他医学或非医学应用，例如微流体装置、膜、生物反应器、喷嘴、通过机械运输冷却剂和其他化学物质、排放反应废物、传感器、食品和饮料工业、化妆品和香水以及其他应用，多孔网络、缀合的颗粒、纳米纹理化的表面或酶。

VI.鼓膜穿刺导管作为医疗装置用于有效治疗递送以用于治疗耳部疾病

在某些实施方案中，导管提供了用于治疗许多中耳和内耳疾病和病症的解决方案。在某些实施方案中，导管被专门设计成能够实现有效的“一流”(first-in-class)药物运输，从而减少治疗时间和发病率，以及与失败的治疗相关的直接和间接费用。

A.鼓膜穿刺导管引导治疗剂进入中耳

许多耳部疾病(包括细菌感染，感觉神经性听力损失和美尼尔氏病)可以用局部治疗剂来治疗。局部递送系统的特征是没有全身作用，如果不需要全身作用这是有利的。例如，针对中耳炎的抗生素的全身施用可导致艰难梭菌(Clostridium difficile,C.diff)感染和抗生素抗性生物，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。用于感觉神经性听力损失的全身性类固醇具有许多明显的副作用，包括从焦虑和反流到髋关节的无血管性坏死和精神病。对局部抗生素和类固醇的全身反应极为罕见。此外，局部用试剂的使用允许局部微环境的同时修饰。例如，外耳道的pH通常为弱酸性。以酸性滴剂施用抗生素有助于恢复和加强这种正常的宿主防御机制。耳科药物通常比全身性药物便宜。

可以从局部药物施用中受益的耳部疾病的另一个例子是用庆大霉素和类固醇治疗的美尼尔氏病。例如，庆大霉素和/或类固醇可通过耳鼓注射入鼓膜或中耳。这可以通过在办公室进行的小型外科手术来完成。庆大霉素用于患者中以阻止眩晕发作。这是一种对内耳有毒但对前庭细胞的毒性比内耳的听力细胞更大的药物。这可以允许消除足够的前庭细胞以停止眩晕发作，而不会明显改变听力。

通过放置具有一定设计的短期或长期使用的鼓膜穿刺导管可以减少反复手术的需要。实际上，替代地，在某些患者中，放置在鼓膜上的鼓膜穿刺导管可以代替鼓膜内注射，药物通过导管注射或者患者可以在家中使用滴剂进行自我治疗。许多治疗剂可通过本文公开的导管更有效地递送，非限制性实例包括：抗生素、防腐剂、抗病毒剂、抗炎剂、小分子、免疫剂、纳米颗粒、遗传疗法包括基于病毒和基于脂质的疗法、化学疗法、干细胞、细胞治疗剂、生长因子、蛋白质、放射性物质，或其他基于液体和基于气体的药物化合物。

在一些实施方案中，导管包含具有模式化的化学特性和纹理的单通道、双通道或多通道导管，如本公开内容的其他部分所示。在某些实施方案中，导管的不同通道被优化以用于局部药物向中耳的运输(例如如图21B所示)。在某些实施方案中，这些通道结合有或没有凸缘，并且在某些实施方案中，可以具有圆锥形的几何形状以指定流入中耳的流量。还可将凸缘专门设计为将滴耳剂芯吸到鼓膜中。

在某些实施方案中，导管在内腔中包含多孔材料，其表现为a)通道阵列或0.01至1000μm尺寸的孔的三维b)周期性或a)非周期性的(海绵状)互连网络，其中孔的特定的化学修饰允许选择性治疗递送到鼓膜中。定制的表面官能性可包括：全氟辛基三氯硅烷三乙氧基硅烷基丁醛，双(2-羟乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷，3氯丙基三乙氧基硅烷，3-(三羟基硅烷基)-1-丙烷磺酸，正-(三乙氧基硅烷基丙基)-α-聚环氧乙烷尿烷，n-(三甲氧基硅烷基丙基)乙二胺三乙酸，正辛基三乙氧基硅烷，正十八烷基三乙氧基硅烷，(3-三甲氧基硅烷基丙基)二亚乙基三胺，甲基三乙氧基硅烷，己基三甲氧基硅烷，3-氨基丙基三乙氧基硅烷，十六烷基三乙氧基硅烷3-巯基丙基三甲氧基硅烷，十二烷基三乙氧基硅烷；或手性官能性，例如N-(3-三乙氧基硅烷基丙基)葡糖酰胺或(R)-N-三乙氧基硅烷基丙基-O-奎宁尿烷)。

在某些实施方案中，如图38所示，将可编程导管插入鼓膜3801中。在一些实施方案中，通过外科手术工具3803在鼓膜中形成小切口3802。可以将具有小尺寸的去激活的管3804插入切口中。去激活的管可以关闭，使得流体无法通过去激活的管的内腔。响应于刺激3805，管可转变成激活的管3806，使得流体可通过管的内腔。在某些实施方案中，导管是动态的和/或可编程的，使得它们可以根据需要可逆地致动，以促进通过经由导管半径的扩大(图38B的视图a)和/或导管的壁3808的内侧上的纹理、表面化学特性、微结构化和宏观结构化的刺激响应性纤毛状和毛发状纤维3807、片晶、柱和其他结构的改变(如图38B的视图b所示)暂时或长期打开内腔而递送到中耳。例如，纤毛可以缩回以打开内腔并使流体通过内腔。在某些实施方案中，内腔的壁可以涂覆有在被刺激时收缩的材料3809(图38B的视图c)。在某些实施方案中，管的壁的纹理3810可以响应于打开内腔的刺激而改变。在该实施方案中，当管第一次插入时，流体不能通过内腔，但是在纹理改变之后能够通过内腔。纹理改变的非限制性实例包括增加的粗糙度、降低的粗糙度、凹槽的形成、凸起结构的形成，凹陷结构的形成，由于纹理添加剂(例如微米大小的颗粒(在1至1000μm的范围内))而产生的纹理。

在某些实施方案中，壁的表面化学3811可以响应于刺激而改变以打开内腔。在该实施方案中，当管第一次插入时，流体不能通过内腔，但是在表面化学改变之后能够通过内腔。表面化学改变的非限制性实例包括疏水性、亲水性、超疏性或肽或聚合物缀合。在某些实施方案中，如图38C(视图c)所示，内腔可以包含具有孔3812的材料，当插入管时，该孔3812是闭合的。孔可响应于刺激3805而打开。内腔内的多孔材料参照图21描述。在这些实施方案中，将导管以闭合的去激活的状态放入鼓膜中，并通过一种或多种刺激(光、温度、压力、电场或磁场或化学刺激物的作用、pH、光、膨胀、消膨胀、湿度、电子转移或其他)按需激活以用于药物递送或其他相关医学治疗(如图38B-38C所示)。

在某些实施方案中，刺激响应性材料可以具有热致伸缩、压电、电活性、化学致伸缩、磁致伸缩、光敏和光致伸缩或pH敏感性质。这些材料可以利用光驱动的治疗性货物控制，其中紫外线触发货物流过导管。在某些实施方案中，材料可以利用受控的电导。在某些实施方案中，液体介质的顶层是导电的，或者液体介质在装置顶部具有固态的导电限制表面。在其他实施方案中，微结构的尖端也用导电材料改性。在使用电导的某些实施方案中，可以通过微结构的化学诱导的机械致动来控制表面或整个系统的电导。

在某些实施方案中，如2017年5月16日授权的美国专利9,651,548“Self-regulating chemo-mechano-chemical systems”(其通过引用并入本文)中所述，具有嵌入水凝胶中的具有适当官能化(化学或物理地)的尖端的自调节的自适应可重构的可调纳米或微结构。该动态系统通过由微结构嵌入其中的水凝胶的膨胀/收缩能力提供的聚合“肌肉”掺入“骨骼”高纵横比微结构(杆、片等)的运动。在某些实施方案中，层是垂直排列的，一个堆叠在另一个上。在某些实施方案中，系统还可以被设计成水平的，其中并排放置这两层。

B.用于将药物递送到鼓膜表面的具有脉管网络的鼓膜穿刺导管

OM可自身呈现为由于流体积累引起的中耳空间内的感染或鼓膜本身上的感染。在某些实施方案中，如图39所示，鼓膜穿刺导管允许优先地将药物递送到鼓膜3901表面或中耳空间，取决于所使用的液滴3902。例如，在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管3903在其壁内掺入脉管网络3904(参见例如图39)，例如来自短效致孔剂或模式化的通道，这允许抗生素液滴由于毛细作用力而在整个脉管网络中行进，从而降落在鼓膜表面。在某些实施方案中，液滴从脉管网络扩散出并扩散到鼓膜上。在某些实施方案中，液滴被设计成匹配鼓膜穿刺导管的材料特性，以允许更好的粘附。例如，在某些实施方案中，液体灌注的鼓膜穿刺导管具有包封在相同液体(例如油)中的液滴。在一些实施方案中，期望液滴进入中耳空间而不是鼓膜的表面，液滴由难以进入这些通道的不同的液体例如填充有表面活性剂的水溶液制成。在其他实施方案中，液滴被包封在不能适合这些微通道的微粒中，因此只能行进穿过中心的主内腔。在某些实施方案中，这些微粒可以由任何可生物降解的聚合物制成。

许多治疗剂可以通过脉管网络有效地递送，包括但不限于抗生素、防腐剂、抗病毒剂、抗炎剂、小分子、免疫学药物、纳米颗粒、遗传疗法包括基于病毒和基于脂质的疗法、化学疗法、干细胞、细胞治疗剂、生长因子、蛋白质、放射性物质以及其他基于液体和气体的药物化合物。

C.通过润滑剂覆盖层的药物递送

某些实施方案涉及一种用于将治疗剂递送到患者的身体组织的医疗装置，以及使用这种医疗装置的方法。例如，在一些实施方案中，药物洗脱管掺入合成的光滑的灌注润滑剂的表面用于排斥生物来源的流体同时允许从管中有效释放药物。在某些实施方案中，包含在本文公开的药物洗脱管中的药物可以被掺入到支持截留的液体的固体基质或其他类似液体的基质中，然后随着时间的流逝通过润滑液层扩散到周围组织，或者药物可以被掺入到润滑液层中，然后扩散到周围组织。根据某些实施方案，可以将药物掺入固体基质和润滑液层中。在某些实施方案中，在这些应用中使用的药物可以是非常疏水或亲水的，并且可能难以溶解在润滑液层中。因此，即使可以将药物引入到下面的固体基底中，药物也不能扩散通过润滑液层，并且将保持截留状态。可在与通过润滑剂覆盖层递送有关的实施方案中使用的润滑剂应允许足够低的表面能，同时允许从管中有效释放药物。截留的液体的非限制性实例包括油、水凝胶、有机凝胶或具有高度柔性的长链的可重构分子，例如长的聚二甲基硅氧烷聚合物或其他类型的聚合物和共聚物，包括与特征在于可以接枝到固体表面的硅原子上的烷基、芳基、芳烷基取代基的其他硅氧烷共单体的无规或嵌段硅酮共聚物。

可以使用具有不同特征尺寸和孔隙率的一系列表面结构。特征尺寸可以在数十纳米至微米(例如10至1000nm)的范围内，并且具有约1:1至10:1的纵横比。在某些实施方案中，表面具有大的表面积，其容易被润滑液润湿并且携带润滑液并将其保持在基底表面上。

在某些实施方案中，可以根据某些方面使用多于一种药物或生物活性成分。化合物可以通过扩散、降解或其他机制或机制的组合(其提供所需的释放特性)从润滑层释放。在2012年4月3日授权的McMorrow等人的美国专利号8,147,539(其内容通过引用并入本文)中公开了用于包含在支架中的其他合适的药物、治疗材料等。

在某些实施方案中，可以将药物掺入润滑层、支持截留的液体的固体基质或其任何组合。根据某些实施方案，可以通过将药物与聚合物熔体混合然后浇铸熔体以形成支架来制备药物洗脱支架。在某些实施方案中，药物也可以被包封在颗粒或胶束中，然后分散在油中。包封的药物的这样的分散体的实例包括与环糊精和油形成复合物以产生这些颗粒。在某些实施方案中，药物也可以被包封在由脂质分子、嵌段共聚物或两者制成的载体中。在某些实施方案中，药物也可以被包封在由脂质分子、聚合物或组合或两者制成的颗粒载体中，并且这些颗粒可以被添加到被施加到管的外腔的药物悬浮液中。

以下实例进一步描述和显示了本发明范围内的实施方案。这些实例仅出于举例说明的目的给出，而不应解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行许多改变。

在某些实施方案中，药物的释放是中等的，并且释放特征谱可以通过减少润滑液层中的药物载荷和调节润滑液层的厚度来调整。如果希望在几个月的时间内缓慢释放药物，则一种可能性是用药物加载下面的基底，并使药物随着时间的流逝缓慢地扩散穿过润滑液层。在一个非限制性实例中，药物是紫杉醇，润滑液层是蓖麻油。如果润滑液层随着时间的流逝而耗尽，则在这种耗尽发生之后，药物也可能从导管的基底中释放出来。可以调整许多参数以获得所需的释放特征谱。例如，可以考虑以下参数以生成一定的药物释放特征谱：油层厚度，油层粘度，油层内的药物浓度，涂有油层的管的表面积，多孔基质/基底内的药物浓度，以及用于多孔基质/基底的材料。

D.用于将药物递送到内耳的鼓膜穿刺导管

蜗窗(RW)和卵圆窗(OW)是从中耳进入到包括耳蜗的内耳的两个开口。蜗窗膜(RWM)和卵圆窗膜(OWM)随从鼓膜传递到听小骨改变的声能而振动，从而允许将机械能转换为内耳中毛细胞水平上的神经电势。考虑到解剖位置，RWM可以是用于药物递送到内耳的部位。RWM可以用作人工耳蜗植入的部位。RWM可以充当中耳中耳毒性物质的屏障，并参与物质的分泌和吸收。动物实验表明，RWM的行为类似于半透膜。许多低分子量和高分子量物质已显示在放在蜗窗生态位时穿过RWM。这些物质包含钠离子、抗生素、防腐剂、花生四烯酸代谢产物、局部麻醉药、毒素和白蛋白。RWM的渗透性可能受因素例如物质的大小、构型、浓度、脂溶性和电荷以及RWM的厚度和条件的影响。

图40示出了本发明的实施方案，其中导管4001通过鼓膜4002中的开口放置到中耳4003中，并且跨过中耳延伸到蜗窗4004的表面。由于蜗窗对于可以在毛细胞再生中用作治疗剂的大多数小分子和生长因子通常是不可渗透的，因此根据某些实施方案，这些分子可以通过载体溶液转移。在某些实施方案中，可将管放置在半圆的入口附近用于递送治疗剂以辅助平衡障碍。在某些实施方案中，可以设计管使得内耳的外淋巴或内淋巴不能离开，而药物溶液可以进入管。在某些实施方案中，可以将管设计成使得外淋巴或内淋巴可以在一定压力值以上离开，从而允许耳蜗中的压力均衡并阻止药物递送后的超压。

在某些实施方案中，该导管的远端4005可以放置在组织附近(通过粘合剂化学附接到组织)，或者通过机制包括至少一个钩、大的针或微针4006机械附接到组织，以使得能够通过蜗窗将药物递送入内耳。在某些实施方案中，如图40所示，这种机制可以由可生物降解和/或不可生物降解的材料组成。根据某些实施方案，这些机制可用于将植入物的远端锚定在适当的位置或通过毛细管作用、扩散或在导管的近端的外部施加的压力将治疗剂引导至感兴趣的区域。该设计可用于递送治疗剂，例如类固醇、抗生素、抗病毒剂、生长因子、小分子、蛋白质、基因治疗剂、化学治疗剂、放射性物质、纳米颗粒、细胞治疗剂。在某些实施方案中，该设计可以递送生长因子以恢复耳蜗毛细胞中的功能以恢复患有听力损失的患者的听力。在某些实施方案中，导管的远端附接到卵圆窗4007或耳蜗的其他组分、前庭系统的半圆形管或血液或其附近。在其他实施方案中，导管的远端放置在中耳空间内以经鼓膜递送治疗剂。根据某些实施方案，可以通过(i)用于皮肤预处理以增加皮肤渗透性的固体微针，(ii)涂覆有在皮肤中溶解的药物的微针，(iii)包封药物并完全溶解在皮肤中的聚合物微针，以及/或(iv)用于将药物灌注到皮肤中的中空微针来促进治疗性递送。

在某些实施方案中，施用的含药物的溶液与润滑液层或植入物的物理结构的相互作用可引起溶液的物理或化学诱导的相变。在一些实施方案中，可以使用机制来增加溶液的粘度以保留在中耳空间内。这种机制的非限制性实例包括起泡、胶凝或增加的交联。这些机制可用于阻止溶液在穿过鼓膜后通过咽鼓管渗漏或从鼓膜穿刺管漏出。

在某些实施方案中，内腔可以包含将相引入液体中以在物理诱导的相变中产生泡沫状组合物的多孔网络。在其他实施方案中，内腔表面上的表面特性可引起溶液与空气的湍流混合，从而产生泡沫状组合物。可以将表面活性剂掺入所施用的溶液或润滑剂覆盖层中，以辅助稳定这些泡沫中的气泡。

在某些实施方案中，分子有机胶凝剂通过在化学诱导的相变中形成自组装的纤维网络将油转换成凝胶。在某些实施方案中，可以通过使油与不混溶的溶剂(水)接触来活化胶凝作用。被称为有机胶凝剂的合成小分子具有在引入到有机液体(油)中时自组装成长纤维的能力。这些纤维缠结并互连成三维(3-D)网络，从而将油转换为弹性有机凝胶。可以响应于外部刺激或环境(例如温度、氧化还原状态、pH、超声或光)来实现胶凝。在用光照射时，可以使胶凝剂光致异构化，从而其成为活性胶凝剂。因此，根据某些实施方案，光可以用作激活胶凝剂的“开关”。在其他实施方案中，润滑剂可包含在溶液中的分子之间引入共价、离子、范德华力或其他增加的相互作用的交联机制。交联机制的非限制性实例包括用于藻酸盐溶液的钙离子、聚(2-羟乙酯甲基丙烯酸)交联、磷脂聚合物的氢键合、炔-叠氮化物点击反应。

在某些实施方案中，如图41所示，管4101包含在管的中耳侧4103上的可膨胀储存器4102，如图41(视图a)所示。储存器的非限制性实例包括多孔聚合物、水凝胶或气球状结构。当通过管的耳道侧或外耳道4105引入治疗剂4104(例如抗生素、类固醇或另一种药物)时，治疗剂可行进通过储存器中的管收集器。然后，储存器吸收治疗剂。在某些实施方案中，储存器可以膨胀以覆盖鼓膜的表面(图41的视图b)或接触中耳空间的某些部分(图41的视图c)。在一些实施方案中，储存器响应刺激4106而膨胀。在一些实施方案中，储存器可被设计成允许治疗剂穿过储存器的表面到达鼓膜表面、中耳内表面、听小骨、蜗窗表面或卵圆窗表面。在该实施方案中，与这些结构或组织的接触允许治疗剂的靶向递送。在其他实施方案中，储存器可以被设计成通常将治疗剂洗脱到中耳空间中。在一些实施方案中，可以在管的耳道侧添加额外的流体或压力以促进或增加治疗剂从储存器的洗脱速率。

E.具有钉扎以减少和/或防止环境水进入的鼓膜穿刺导管

在某些实施方案中，鼓膜穿刺导管的内腔可以通过另一种材料门控，该另一种材料允许将某些流体或在某些条件下的流体运输到导管中，同时阻止其他流体进入。在某些实施方案中，如图42所示，导管的内腔可响应于刺激而打开，以允许治疗剂例如抗生素液滴在特定时间的递送。例如，可能期望抗生素液滴进入导管4201，而普通水4202出来。在某些实施方案中，可以通过由光诱导的不对称变形(例如在液晶弹性体中)、润湿性梯度或马朗戈尼效应引起的毛细作用力来推动液体。图42示出了根据某些实施方案的具有通过特殊设计的液滴的沉积控制的膨胀的内腔。在某些实施方案中，这种膨胀是由于包含离子交联剂的液滴或可被刺激响应性聚合物4203(例如内腔内衬的交联聚合物或水凝胶)吸收的流体而发生的。如图42(视图b)所示，这种膨胀使通道关闭而避免水的渗入，直到膨胀消退或患者将另一种类型的液滴插入其耳中。在其他实施方案中，如图43所示，内腔包含聚合物4301，其响应于刺激诸如光或热而膨胀(图43的视图a)或收缩(图43的视图b)。在某些实施方案中，当聚合物膨胀时，管4302的内腔关闭并且水4303不能进入。在某些实施方案中，当管暴露于刺激4305例如光时，聚合物收缩，从而打开内腔并允许油4306或水进入。在某些实施方案中，将光敏感性表面活性剂添加至液滴以增强效果。在某些实施方案中，光致动被加热、超声或电场代替。

在其他实施方案中，鼓膜穿刺导管的内腔由另一种材料门控，该另一种材料允许某些流体的运输和在环境与中耳空间之间的气体交换。在某些实施方案中，例如如图44(视图a)所示，在管4403的近端4402处的允许与环境交换空气4404包括氧气和氮气4405但是水不可渗透(例如硅酮)的塞子4401允许儿童去游泳而对于不需要流体排出的OM情况仍然均衡空气压力累积，如图44所示。在某些实施方案中，如图44所示(视图b)，该塞子具有基于流体的类型或存在的流体的量打开并允许某些流体流入或流出导管的机制。例如，在某些实施方案中，当在导管内部达到一定压力时，粘液离开导管。在某些实施方案中，如果抗生素液滴4406包含表面活性剂以“松开”门的周边，则它们进入导管。在某些实施方案中，塞子4401可沿箭头4410的方向转动以允许某些流体流入或流出导管。

I.实施例

A.动物模型

由于鼓膜(TM)的尺寸和解剖结构，毛丝鼠(Chinchilla lanigera)动物模型是中耳研究中使用最广泛的动物。以常规方式麻醉雌性毛丝鼠(总数为6)以进行听性脑干反应(ABR)和畸变产物耳声发射(DPOAE)测试。为了进行ABR/DPOAE，将麻醉过的动物放在经过声音处理的小室中。以标准的常规方式放置针头ABR导线，并使用以LabVIEW编写的Eaton-Peabody Laboratories耳蜗功能测试套件(EPL CFTS)在0.5、1、2、4、8和16kHz处获得双侧ABR和DPOAE阈值。使用EPL CFTS利用安装在PXI机架上的输入/输出板来控制数字刺激产生和数据采集。同一动物的阈值已在分开的情况下以高度可重复的值进行了测量。ABR和DPOAE测试之间的差异可能指示存在传导性听力损失。

在ABR/DPOAE测试之后，在外科无菌设施中将鼓膜穿刺管放置到两只耳朵中，如图46所示，其代表从左到右放置在耳中的管的所拍摄的连续图像。图46(视图a)示出了SummitMedical领扣管的放置，图46(视图b)示出了油灌注的硅酮领扣管的放置。使用刚性0°和30°Storz

放置之前，将所有测试TT用高压灭菌器在121℃下以25分钟的湿润和15分钟的干燥周期进行灭菌，然后暴露于紫外线杀菌辐照，在鼓膜切开术手术之前插入TM。放置TT后，允许动物恢复2周，并通过耳内镜检查每周密切监测TT。

在2周的恢复期后，如上所述，对动物进行第二轮全身麻醉以进行ABR/DPOAE测试。经过ABR/DPAOE测试后，将TT从TM移除。为此，首先使用30°Storz

B.听力损失的评估

在整个研究过程中，观察记录没有发现实验组或对照组的任何毛丝鼠受试者有任何痛苦的迹象。如图47所示，实验管的表现相似，当与对照直接比较时以及在手术之间在ABR/DPOAE中没有明显区别。在第2周植入的管中，体内实验ABR和DPOAE之间没有可观察到的差异，这证实了移植的管不会引起任何感觉神经性听力损失。在第2周植入的管中，体内实验DPOAE中仅有微小差异，这通过管的约30％的更大质量来解释。

C.对鼓膜穿刺管的组织反应

容纳对照管的耳道通常具有与管相邻的潮湿环境。管周围的直接区域以及鼓膜的一些区域发亮，并且有时显示出粘液。耳镜检查上可见的炎症程度是明显的。另一方面，容纳测试管的六个耳道中的五个具有干燥环境。在这些动物中炎症程度明显较低。与没有炎症或肉芽形成的迹象的具有植入的灌注油的测试管的动物相比，其鼓膜容纳没有灌注油的对照管的数只动物在管周围具有炎症或积聚的迹象。与某些对照管相反，在移除12周内，鼓膜在所有测试管周围均愈合良好。当在提取手术过程中观察时，所有对照和样品管均保持开放(没有障碍并且提供自由通过)。

D.鼓膜穿刺管上的细菌粘附

将来自毛丝鼠的手术去除的TT置于具有1.2mL PBS的小瓶中，并在40kHz下超声处理2分钟以去除细菌。将超声处理的溶液进行10倍系列稀释，并将100μL的纯溶液和稀释液(多至10-3)一式三份铺在血液、巧克力和Sabouraud琼脂(Becton Dickinson)板上。将血液和巧克力琼脂板在5％CO

将从体内测定板上取样的感兴趣的细菌菌落在与发现它们的相同类型的单独板上生长另外24小时。使用位于所有16S可变区侧翼的引物8F和1493R扩增16S rDNA序列。纯化扩增产物并测序(Genewiz)。使用Geneious 8.0对获得的序列进行比对和编辑。使用默认参数的BLAST(blastn算法)程序在GenBank中搜索序列同一性。

图48描绘了对在医用级100cP硅酮油中灌注的商业对照硅酮管和医用级硅酮MED4960的细菌粘附性的比较研究，表明液体灌注的硅酮片不存在金黄色葡萄球菌的细菌形成单位(通过测序鉴定)，如琼脂板的照片所示。

II.材料

A.导管材料

根据某些实施方案，可用于形成管的聚合物包括但不限于生物稳定的或生物可吸收的聚合物。非限制性实例包括基于异丁烯的聚合物、基于聚苯乙烯的聚合物、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯衍生物、基于乙酸乙烯酯的聚合物及其共聚物、聚氨酯及其共聚物、硅酮及其共聚物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯对苯二甲酸酯、热塑性弹性体、聚氯乙烯、聚烯烃、纤维素制品、聚酰胺、聚酯、聚砜、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、丙烯腈丁二烯苯乙烯共聚物、丙烯酸类、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、纤维素、胶原、藻酸盐、明胶、几丁质及其组合。

可用于形成管或例如用作支架的管的聚合物的其他非限制性实例包括但不限于涤纶聚酯、聚(乙烯对苯二甲酸酯)、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯、聚亚烷基草酸酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、尼龙、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚(氨基酸)、乙二醇I二甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚四氟乙烯聚(HEMA)、聚羟基链烷酸酯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚(乙交酯-丙交酯)共聚物、聚乳酸、聚(γ-己内酯)、聚(γ-羟基丁酸酯)、聚二噁烷酮、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚亚氨基碳酸酯、聚(原酸酯)、聚酸酐、藻酸盐、右旋糖酐、几丁质、棉、聚乙醇酸、聚氨酯、明胶、胶原或其衍生形式，即经修饰以包含例如附着位点或交联基团例如RGD的聚合物，其中聚合物保留其结构完整性同时允许细胞和分子例如蛋白质、核酸及其组合的附着。

在某些实施方案中，管也可以由非聚合物制成。有用的非聚合物的非限制性实例包括固醇，例如胆固醇，豆固醇，β-谷固醇和雌二醇和胆固醇酯，例如硬脂酸胆固醇酯；C

在这些实施方案中列出的用于导管设计的材料可以选自FDA批准的材料，例如硅酮和氟塑料，尼龙，聚乙烯对苯二甲酸酯，聚碳酸酯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，聚(对苯醚)，聚丁烯对苯二甲酸酯，缩醛，聚丙烯，聚氨酯，聚醚醚酮，羟基磷灰石，超高分子量聚乙烯，高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，高抗冲聚苯乙烯，聚砜，聚偏二氟乙烯，聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，胶乳，聚丙烯酸酯，聚丙烯酸烷基酯，取代的聚丙烯酸烷基酯，聚苯乙烯，聚(二乙烯基苯)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚丙烯酰胺，聚(环氧乙烷)，聚氯乙烯，聚偏二氟乙烯，聚四氟乙烯及其混合物。另外，它们可以包括聚电解质水凝胶：离子的(包括阴离子或阳离子)和两性的(包括阴离子和阳离子两者)，对于它们，将更亲水或疏水的单体掺入水凝胶组合物中将允许调节水凝胶的体积转变行为。非限制性实例包括形成水凝胶的材料，例如丙烯酸酯，聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸(二甲基氨基)乙酯，甲基丙烯酸羟乙酯，聚(乙烯醇)/聚(丙烯酸)，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸，[(甲基丙烯酰胺基)-丙基]三甲基氯化铵，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮/衣康酸)。另一类材料可以由非离子水凝胶代表。非限制性实例包括聚(乙二醇)、乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯聚(环氧乙烷)、二丙烯酸酯、丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、亚甲基双丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、聚(乙烯醇)及其混合物。在一些实施方案中，水凝胶可以由天然材料制成，例如蛋白质(例如胶原和蚕丝)和多糖(例如壳聚糖、葡聚糖和藻酸盐)及其组合。在一些实施方案中，管可以由金属或金属氧化物制成。

在某些实施方案中，材料还可以包含分散或悬浮在另一种物质中的胶体颗粒。可以在基于水凝胶的传感器中使用的合适的胶体颗粒的非限制性例子包含聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯，三聚氰胺树脂(具有大量用于不同金属离子或金属纳米颗粒的固定的反应性氨基和亚氨基)，二氧化硅和聚二乙烯基苯微粒。在一些实施方案中，胶体颗粒由以下聚合物中的一种或多种制成：聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚丙烯酸酯，聚丙烯酸烷基酯，取代的聚丙烯酸烷基酯，聚苯乙烯，聚(二乙烯基苯)，聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚丙烯酰胺，聚(环氧乙烷)，聚氯乙烯，聚偏二氟乙烯，聚四氟乙烯，其他卤化聚合物，水凝胶，有机凝胶或其组合。也可以使用不同结构的其他聚合物，例如无规和嵌段共聚物，支链、星形和树枝状聚合物以及超分子聚合物。在某些实施方案中，胶体颗粒是天然来源的(生物聚合物胶体)，例如基于蛋白质或多糖的材料，丝纤蛋白，几丁质，虫胶，纤维素，壳聚糖，藻酸盐，明胶或其混合物。在某些实施方案中，胶体颗粒包含一种或多种金属，例如金，钯，铂，银，铜，铑，钌，铼，钛，锇，铱，铁，钴或镍，或其组合。在某些实施方案中，胶体颗粒包含一种或多种氧化物，例如二氧化硅，氧化铝，氧化铍，贵金属氧化物，铂族金属氧化物，二氧化钛，氧化锡，氧化锆，二氧化铪，氧化钼，氧化钨，氧化铼，氧化钒，氧化钽，氧化铌，氧化铬，氧化钪，氧化钇，氧化镧，二氧化铈，氧化钍，氧化铀，其他稀土氧化物或其组合。要包含的其他类别的颗粒是铁磁性、铁淦氧磁性或超顺磁性颗粒(直径通常为10纳米或更小)。示例性的纳米颗粒包括含铁、镍和钴的颗粒，例如磁铁矿或赤铁矿，在本文所述的导管中有用的胶体颗粒可以是带电或不带电的、亲水的、疏水的或两亲的。在一些实施方案中，导管可包含两个或更多个胶体颗粒。

在任何前述实施方案中，根据某些实施方案，前体组合物可以包含一种或多种选自小分子、分散的液滴或微粒填充剂、纳米颗粒填充剂的添加剂(例如抗氧化剂、UV稳定剂、增塑剂、抗静电剂、成孔剂、增滑剂、加工助剂、发泡剂或消泡剂、成核剂和填充剂)以增强机械性能或粗糙度，并控制光学性能或粘度和施加的均匀性。

在某些实施方案中，对于医学和非医学流体应用，本发明中列出的用于导管设计的材料可以包括选自以下的金属：Li、Be、B、Na、Mg、Al、Si、K、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Rb、Sr、Y、Zr、Nb、Mo、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Sb、Cs、Ba、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Ti、Pb、Bi、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu及其氧化物或其组合。在某些实施方案中，含金属的导管包含铝，而粗糙化的含金属的表面包含勃姆石。在某些实施方案中，含金属的溶胶-凝胶前体包含成孔剂。

用于导管设计的材料可以包括金属泡沫或多孔金属基底。在某些实施方案中，这些多孔基底通常可以通过预熔融金属与注射的气体/释放气体的发泡剂的混合物的固化过程或者通过将金属粉末压缩成特殊的工具以形成不同的形状和形式(例如板、圆柱形状、空心圆柱等)来形成。可以以闭孔或开孔结构(即金属的互连网络)制造金属泡沫。可以使用不同材料(例如铝、钛、镍、锌、铜、钢、铁或其他金属和合金)的金属泡沫，并且其已经通过多种方法生产，例如直接发泡和粉末压实熔融法，其广泛地讨论于J.Banhart,Prog.Mater.Sci46,559-632(2001)，其通过引用并入本文。

B.表面特性

根据某些实施方案，具有不同特征尺寸和孔隙率的一系列表面结构可用于导管设计。特征尺寸可以在数百纳米至微米(例如100至1000nm)的范围内，并且具有约1:1至10:1的纵横比。在某些实施方案中，表面具有大的表面积，其容易被润滑液润湿并且携带润滑液并将其保持在基底表面上。可以选择粗糙化的表面材料为对润滑液是化学惰性的，并且相对于润滑液具有良好的润湿性能。另外，粗糙化的表面形貌可以在一定的几何形状和尺寸范围内改变，以提供与润滑液的期望的相互作用，例如润湿性。在某些实施方案中，粗糙化的表面可以是三维多孔材料的表面。多孔材料可以是任何合适的多孔网络，其具有足以稳定润滑液的厚度，例如约5μm至约1mm的厚度。此外，多孔材料可具有任何合适的孔径以稳定润滑液，例如约10nm至约100μm。

在其他实施方案中，粗糙化的表面被进一步官能化以通过润滑液来改善润湿。表面涂覆可以通过本领域公知的方法来实现，包括等离子体辅助化学气相沉积，化学官能化，溶液沉积和气相沉积。例如，含有羟基(即-OH)的表面可以用各种市售的氟硅烷(例如(1H,1H,2H,2H-十三氟辛基)-三氯硅烷)官能化，以改善低表面张力流体的润湿性。在某些实施方案中，可以使用诸如等离子体处理的技术将许多具有天然氧化物的材料活化以包含-OH官能团。活化后，可以使用气相沉积或溶液沉积技术来附接硅烷，使得可以产生具有低表面能的表面。对于气相沉积，可以通过将表面暴露于硅烷蒸气中来进行沉积。对于溶液沉积，可以通过将表面浸入硅烷溶液中，然后在沉积后冲洗并吹干来进行沉积。对于分层沉积，在底层涂层的分层沉积之后施加牺牲性珠粒和润滑液的混合物，将其干燥并固化。去除珠粒以产生连续的多孔表面。

在某些实施方案中，粗糙化的表面可以具有与要排斥的材料相当或更小的孔。例如，可以使用小于原生动物(例如10μm)、细菌(例如1μm)、病毒(例如0.1μm)等的尺寸的孔径。

C.润滑液

润滑液可以选自多种不同的流体。可以基于它们在生理条件下对生物相容性、低毒性、防污性能、药物释放和化学稳定性的适用性来选择这些流体。在一个或多个方面，润滑液是化学惰性的高密度生物相容性流体，其非限制性实例包括蓖麻油、硅酮油、氟轻松缩丙酮油、橄榄油和矿物油。

润滑液渗透、润湿并稳定地粘附至基底。此外，它对于固体基质和要排斥的流体是化学惰性的。润滑液是无毒的。此外，根据某些方面的润滑液能够排斥具有任何表面张力的不混溶流体。在一个或多个方面，润滑液是化学惰性和高密度生物相容性流体。此外，润滑液能够排斥不混溶的流体，特别是具有任何表面张力的生物流体。例如，要排斥的流体与润滑液之间的混合焓可以足够高(例如水和油)，以使它们在混合在一起时彼此分离。在一个或多个实施方案中，润滑液相对于固体表面和生物流体是惰性的。润滑液容易流入粗糙表面的凹槽中，并且当提供在粗糙表面上时，通常具有形成超光滑表面的能力。一些示例性的合适的润滑液包括全氟化烃，有机硅酮化合物(例如硅酮弹性体)，疏水性材料等。特别地，叔全氟烷基胺(例如全氟三正戊胺，3M的FC-70，全氟三正丁胺FC-40等)，全氟烷基硫化物和全氟烷基亚砜，全氟烷基醚，全氟环醚(如FC-77)和全氟聚醚(如DuPont的KRYTOX系列润滑剂)，全氟烷基膦和全氟烷基膦氧化物及其混合物，以及它们与全氟化碳以及上述类别的任何及所有成员的混合物可用于这些应用。另外，长链全氟化羧酸(例如全氟十八烷酸和其他同系物)、氟化膦酸和磺酸、氟化硅烷及其组合可以用作润滑液。这些化合物中的全氟烷基可以是直链或支链的，一些或全部直链和支链基团可以仅被部分氟化。在某些实施方案中，疏水性材料例如橄榄油、硅酮油、烃等可以用作润滑液。在某些实施方案中，离子液体可以用作润滑液。

在某些实施方案中，选择用于促进排斥的润滑液以产生本质上光滑、稳定且无缺陷的流体表面。某些实施方案的润滑液渗透、润湿并稳定地粘附至基底。此外，某些实施方案的润滑液应相对于固体基质和待排斥的流体是化学惰性的。某些实施方案的润滑液应提供足够的药物释放并且是无毒的。此外，根据某些方面的润滑液能够排斥具有任何表面张力的不混溶流体。在一个或多个方面，润滑液是化学惰性和高密度生物相容性流体。

根据某些实施方案，润滑液可以选自多种不同的流体。这些液体可以基于其在生理条件下对于药物释放、生物相容性、低毒性、抗凝血性能和化学稳定性的适合性进行选择。在一个或多个方面，润滑液是化学惰性的高密度生物相容性流体，其非限制性实例包括植物油。植物油是指来源于植物种子或坚果的油。示例性植物油包包括但不限于杏仁油，琉璃苣油，黑加仑子油，蓖麻油，玉米油，红花油，大豆油，芝麻油，棉籽油，花生油，橄榄油，菜籽油，椰子油，棕榈油，芥花油等。植物油通常是“长链甘油三酯”，其在三种脂肪酸(通常长约14到约22个碳，具有不同数目和位置的不饱和键，取决于油的来源)与甘油上的三个羟基形成酯键时形成。在某些实施方案中，通常使用高度纯化品级(也称为“超精制”)的植物油以确保水包油乳剂的安全性和稳定性。在某些实施方案中，通过植物油的受控氢化产生的氢化植物油可以用于本文公开的系统中。

也可以使用其他油，但是可能需要改变组成以提供药物在油中的充分溶解。例如，可以使用全氟化烃或有机硅酮化合物(例如硅酮弹性体)等。特别地，在某些实施方案中，叔全氟烷基胺(例如全氟三正戊胺，3M的FC-70，全氟三正丁胺FC-40等)，全氟烷基硫化物和全氟烷基亚砜，全氟烷基醚，全氟环醚(如FC-77)和全氟聚醚(例如DuPont的KRYTOX系列润滑剂)，全氟烷基膦和全氟烷基膦氧化物及其混合物，以及它们与全氟化碳和上述类别的任何及所有成员的混合物可用于这些应用。另外，在某些实施方案中，长链全氟化羧酸(例如全氟十八烷酸和其他同系物)、氟化膦酸和磺酸、氟化硅烷及其组合可用作润滑剂。在某些实施方案中，这些化合物中的全氟烷基可以是直链或支链的，并且一些或全部直链和支链基团可以仅被部分氟化。为了改善在这些其他油中的药物溶解度，在某些实施方案中，可以在组合物中包含表面活性剂。

对于在某些非医学应用中的应用，润滑剂可以选自氟化润滑剂(液体或油)，硅酮，矿物油，植物油，水(或水性溶液，包括生理相容性溶液)，离子性液体，聚烯烃，包括聚α-烯烃(PAO)，合成酯，聚亚烷基二醇(PAG)，磷酸酯，烷基化萘(AN)和硅酸酯或它们的任何混合物。

在某些实施方案中，润滑剂具有高密度。例如，可以使用密度大于1.0g/cm

在某些实施方案中，润滑剂具有低的冻结温度，例如低于-5℃、-25℃或甚至低于-80℃。具有低的冻结温度将使润滑剂在降低的温度下保持其光滑性能，并排斥各种液体或凝固的液体。

在某些实施方案中，润滑剂可具有低蒸发速率，例如小于1nm/s，小于0.1nm/s或甚至小于0.01nm/s。在约10μm的典型润滑剂厚度和约0.01nm/s的蒸发速率下，表面可以长时间保持高度液体排斥性，而无需任何重新填充机制。

在某些实施方案中，油的粘度在约1至2000cSt的范围内。在某些实施方案中，油的粘度在约1至500sCt的范围内。

在某些实施方案中，油的粘度在约8至1500cSt的范围内。在某些实施方案中，油的粘度在约10至550cSt的范围内。在某些实施方案中，油的粘度在约8至80cSt的范围内。在某些实施方案中，油的粘度在约8至350cSt的范围内。在某些实施方案中，油的粘度在约80至350cSt的范围内。在某些实施方案中，油的粘度在约80至550cSt的范围内。

D.刺激响应性材料

用于导管内腔或导管本身的刺激响应阀可以包含具有向热性、易溶性和金属向性相的向列型、近晶型、手性、二重型(dicotic)、碗状液晶。液晶也可以是胆甾型(手性向列型)液晶、近晶型A，近晶型C或近晶型C*(手性近晶型C)，铁电或反铁电近晶型液晶，包含弯曲核分子的液晶化合物，柱状中间相液晶，盘状液晶卟啉或易溶液晶或其任意组合。下一个例子是由液晶化合物和与该液晶化合物混合以形成胶凝混合物的胶凝剂组成的光响应液晶组合物，其中该液晶化合物能够通过光的照射被控制在定向在一个方向上的状态。作为特定的液晶化合物，可以使用在室温下具有向列相的化合物，例如氰基联苯化合物，苯基环己烷化合物，苄叉苯胺化合物，苯基苯甲酸酯化合物，苯基乙炔化合物和苯基嘧啶，氰基联苯化合物例如4-戊基-4'-氰基联苯，亚苄基苯胺化合物，例如4-甲氧基亚苄基-4'-丁基苯胺，苯基环己烷化合物，例如4-(反式-4-戊基环己基)苄腈。另外，可以使用具有偶氮苯结构部分的异亮氨酸衍生物、默克公司(Merck Ltd.)的BDH-17886、液晶组合物对-甲基-氧基-正-对-亚苄基丁苯胺(MBBA)。与聚合物的液晶混合物可包含聚氨酯(PU)，聚环氧乙烷(PEO)，聚丙烯腈(PAN)，聚乙酸乙烯酯(PVA)，乙酸纤维素；聚苯胺，聚吡咯，聚噻吩，多酚，聚乙炔，聚苯撑，聚(乳酸)(PLA)，聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，聚(乙醇酸)(PGA)，聚(环氧乙烷)，聚丙烯酸酯，聚酯，聚酰胺，聚烯烃，聚氯乙烯(PVC)，聚(酰胺酸)，聚酰亚胺，聚醚，聚砜及其任何组合。

在一个实施方案中，形状响应层包含液晶弹性体。具有均匀排列的液晶(LC)指向矢(director)的单畴LCE的形状改变可以是初始LCE尺寸的10％至400％。在一些实施方案中，LCE是多畴液晶弹性体。在一些实施方案中，LCE包含向列指向矢和与聚合物缔合的液晶元(液晶分子)。在一些实施方案中，LCE的液晶元含量为液晶弹性体的约20％摩尔含量至约90％摩尔含量。在一些实施方案中，液晶元通常是在室温下产生液晶相的分子，并且可以包括以下的至少一种：芳族环，脂族环，聚芳族环，聚脂族环，苯基，联苯基，氰基联苯基，苯及其组合。在一些实施方案中，液晶元用一个或多个官能团例如烯烃、烷烃、炔烃、羧基、酯、卤素及其组合官能化。在某些实施方案中，液晶元是4-甲氧基苯基4-(3-丁烯氧基)苯甲酸酯。

在一些实施方案中，LCE中的液晶元是交联的聚合物。在一些实施方案中，聚合物包括以下中的至少一种：聚硅氧烷，聚(甲基)硅氧烷(PMS)，聚(二甲基)硅氧烷(PDMS)，聚甲基氢硅氧烷(PMHS)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚乙烯，聚丙烯，聚(丙烯酸丁酯)网络链及其组合。

聚合物可以各种布置与液晶元缔合。例如，在一些实施方案中，液晶元可以交联至聚合物。交联剂可以是产生物理或化学交联的弹性体网络的任何反应性分子。例如，使用二(甲基丙烯酸酯)交联剂或二丙烯酸酯交联剂。可以改变交联剂的浓度以分别在较高或较低交联剂含量下增加或降低弹性体模量。可以使用其他催化剂或方法来使网络交联，包括热退火或或多或少具有反应性的铂催化剂。溶剂含量也可以在合成过程中改变。

在一些实施方案中，多个液晶元可以共价偶联至单个聚合物链。在一些实施方案中，多个液晶元可以共价偶联至多个聚合物链。在一些实施方案中，液晶元和聚合物可以缠绕在基质内。可以使用本领域已知的方法制备LCE。

在又一个实施方案中，可以将导电材料添加到形状响应层中。作为实例，导电填料可为LCE纳米复合材料提供电、磁或光诱导的响应。例如，LCE可以包含一根或多根导线。作为替代或补充地，可以使用碳纳米管、炭黑纳米颗粒或导电金纳米颗粒。

除了鼓膜穿刺导管之外，本公开内容的实施方案还可以增强其他导管状医学植入物的领域，例如但不限于手术引流管、血管支架、导液管、透析管、进食导管、结肠造口导管和咽鼓管植入物。