一种具有通便功能的水凝胶及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于医疗辅助技术领域，具体涉及一种具有通便功能的水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

在现代社会，便秘是一个常见的肠道健康问题，其表现通常为粪便干结，排便困难、粪便重量和次数减少。现代都市居民久坐、三餐不定、偏食挑食等不良习惯都容易导致功能性便秘的产生。功能性便秘是指缺乏器质性病因，没有结构异常或代谢障碍，又除外肠易激综合征的慢性便秘。由于功能性便秘的患者本身不存在直接的病灶，快节奏的生活也导致人们难以调整自己的生活习惯，而长期承受着便秘的困扰。而便秘人群的增多也导致了具有通便功能的保健食品与治疗药物快速发展。

目前已有研究人员开发出多种具有通便功能的保健食品或者药物。如中国专利201310015844公开了由中草药为主要原料制成的具有通便功能的保健食品，其主要成分为玄参、黄芪、麦冬、莱菔子、番泻叶、水苏糖，将传统中草药特色和现代医学研究相结合，使各种成分合理组方、配合共用，通过多种途径、多层次来达到通便的保健功能。中国专利201510042551公开了一种具有通便功能的保健食品，该保健食品主要成分包括番泻叶提取物、平车前子、木糖醇、羟丙基甲基纤维素和辅料，该种保健食品各成分之间相互协同作用，具有吸水膨胀性，在肠道中形成黏液团，使大肠内粪便膨胀软化易于排出，同时刺激肠道蠕动，改善肠道功能，具有润肠通便，缓解便秘的功能。中国专利201410574477公开了一种具有促进肠推进作用的食品，由苦瓜，荷叶、决明子、茶叶、甘草、竹笋、玄米制成，主要对便秘以及长期便秘引起的各种斑、痘、暗疮、黄褐斑具有的调节作用，可长期使用。中国专利201510437623公开了一种用于治疗肠道疾病的药物组合物，以聚卡波非钙为主要功效成分。聚卡波非钙是一种吸水性的高分子聚合物，在胃酸环境下脱钙，生成聚卡波非在肠道内吸水膨胀，保持肠道合理的水分、刺激结肠蠕动，从而排便。

目前常见具有通便功能的保健食品或药物多以大黄、番泻叶等刺激致泄成分作为主要功效原料，长期服用会产生依赖性并导致肠道功能紊乱。平车前子、羟丙基甲基纤维素等成分具有吸水膨胀性，可以在肠道中形成粘液团，使粪便膨胀软化，但其水分容易被大肠重新吸收，降低效果，同时未经交联膨胀率较低，需要服用较大剂量才能得到预想效果。聚卡波非钙在胃酸环境下脱钙会增加服药者的肾脏负担，对服用活性维生素D或容易患高钙血症的患者服用该药容易致高钙血症，胃酸不足患者服用该药则难以发挥药效，同时吸水膨胀时吸收的水分最终会随粪便排出体外，服药者必须主要及时补充水分。

因此，有必要开发一种通便效果更好、安全无副作用，且不影响人体对水分吸收的产品。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种具有通便功能的水凝胶及其制备方法与应用，所得水凝胶不但润肠通便效果好，而且对人体安全无副作用，又不影响人体对水分的吸收。

为了达到上述目的，第一方面，本发明提供了一种具有通便功能的水凝胶，由以下重量份的原料交联而成：羧甲基纤维素钠100重量份，多元羧酸0.5-3重量份；其中所述羧甲基纤维素钠的取代度(DS)为0.7-1.2，且由所述羧甲基纤维素钠配制而成的质量浓度1％的水溶液(即将羧甲基纤维素钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠质量浓度为1％的水溶液，下同)在25℃下的粘度为1500-5000mPa·s；交联温度为100-140℃，交联时间为5-30min。

水凝胶具有介于液体和固体之间的三维网络结构，是一种能显著溶胀于水但不溶解于水的亲水聚合物。本发明水凝胶通过氢键形成物理交联位点，并通过多元羧酸上的羧基、羧甲基纤维素钠上的羧基与羧甲基纤维素钠上的羟基发生缩合反应形成化学交联位点，而构成三维网络结构。当本发明水凝胶在酸性(如胃液)或中性(如小肠液)环境中时，羧甲基纤维素钠与未反应的多元羧酸解离产生的羧基离子(－COO

另外，本发明水凝胶在制备时，必须严格控制交联反应的温度和时间，以防过度交联，而使水凝胶在胃液和小肠液中的溶胀性能变差，在结肠液中的溃散性能变差。

作为本发明水凝胶的优选实施方式，所述交联温度为120℃，交联时间为15min。当在该特定条件下进行交联反应时，所得水凝胶不但在胃液以及小肠液中具有非常高的溶胀度，而且进入结肠液后不会吸液膨胀，而且能在48h内持续释放水分并最终完全溃散溶解，更有利于结肠通便。

作为本发明水凝胶的优选实施方式，所述羧甲基纤维素钠的取代度为0.9，且由所述羧甲基纤维素钠配制而成的质量浓度1％的水溶液在25℃下的粘度为2500-4500mPa·s。

作为本发明水凝胶的优选实施方式，所述多元羧酸为苹果酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸中的至少一种。

作为本发明水凝胶的优选实施方式，所述多元羧酸为苹果酸。

作为本发明水凝胶的优选实施方式，所述羧甲基纤维素钠以及所述苹果酸的重量比为羧甲基纤维素钠：苹果酸＝100：1。二者比例在该特定比例下，所得水凝胶在胃液和小肠液中的溶胀性以及在结肠中的溃散溶解性都更好。

第二方面，本发明提供了一种上述水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将多元羧酸溶于水中，得到溶液；

(2)边搅拌所述溶液边加入羧甲基纤维素钠，然后搅拌至所述羧甲基纤维素钠完全溶解均匀，得到胶团；

(3)在100-140℃的条件下对所述胶团干燥处理5-30min以发生交联反应，即得所述水凝胶。

作为本发明制备方法的优选实施方式，在所述步骤(2)和所述步骤(3)之间还包括步骤A：将所述胶团在温度50℃以下的条件进行干燥。当干燥温度超过50℃时，胶团外侧水分蒸发过快，形成干燥致密的外壳会阻碍胶团水分蒸发。

作为本发明制备方法更优选的实施方式，在所述步骤(2)和所述步骤(3)之间还包括步骤A：将所述胶团先在40-50℃下干燥至含水量为50-90％，然后切成体积更小的胶团继续在40-50℃下干燥12h以上，以确保水分基本蒸发后再进行交联，利于可逆的反应向缩合反应方向推进。其中将所述胶团在40-50℃下干燥至含水量为50-90％，一般所用时间为4-8h。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)纯水用量为羧甲基纤维素钠用量的15-25倍。

作为本发明制备方法的优选实施方式，所述制备方法还包括以下步骤：将所述步骤(3)所得水凝胶进行研磨筛分处理，得到粒径不超过2mm的干燥水凝胶颗粒。

第三方面，本发明还提供了一种具有通便功能的水凝胶胶囊，包括胃溶或肠溶胶囊壳以及在所述胶囊壳内的内容物，所述内容物包括上述水凝胶，且水凝胶为干颗粒。所述水凝胶胶囊被吞服后，胶囊壳在胃肠中溶解，胶囊中的干燥水凝胶颗粒接触液体后发生溶胀，体积迅速增大，吸水后的水凝胶进入碱性的结肠环境后水解逐渐溃散释放水分，最终经12-48h后完全溶解，期间水凝胶缓慢释放水分，而保持结肠环境持续存在游离水，从而达到持续润肠通便的效果。

作为本发明水凝胶胶囊的优选实施方式，所述水凝胶为粒径不超过2mm的颗粒。当所述水凝胶粒径不超过2mm时，在胃液和小肠液中的溶胀性更好，在结肠液中的溃散溶解性更好。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明通过羧甲基纤维素钠在高温下自交联反应以及与交联剂多元羧酸交联反应，形成轻度交联的水凝胶，该水凝胶具有pH敏感性的水凝胶，其在酸性的胃液与中性的小肠液中能够溶胀，进入碱性的结肠环境中后经过12-48h会完全溃散溶解，期间其会缓慢释放水分，而保持结肠环境持续存在游离水，从而达到持续润肠通便的效果。

附图说明

图1为交联温度对水凝胶溶胀比的影响曲线图；

图2为交联时间对水凝胶溶胀比的影响曲线图；

图3为本发明所得水凝胶的照片；

图4为交联1h以上所得水凝胶的照片。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

试验1：交联温度对水凝胶性能的影响

各组水凝胶所采用的原料以及交联条件见表1(DS表示取代度，下同)，制备方法包括以下步骤：

(1)将苹果酸溶于纯水中，搅拌0.5h以完全溶解均匀得到溶液；

(2)边搅拌步骤(1)所得溶液边加入羧甲基纤维素钠，然后持续搅拌24h以确保羧甲基纤维素钠完全溶解均匀，得到胶团；

(3)将步骤(2)所得胶团平铺在洁净的聚四氟乙烯板上，之后在40℃烘箱中干燥5h，含水量降至50-90wt％范围内；

(4)将步骤(3)所得胶团切割成边长约为1cm的方块，继续在40-50℃条件下干燥24h；

(5)在特定温度下进行交联反应；

(6)将步骤(5)所得交联反应产物进行研磨筛分，得到粒径不超过2mm的干态水凝胶颗粒。

表1

采用溶胀试验评价各组所得水凝胶在不同液体介质中的溶胀效果。参考2015版《中国药典》的规定配制人工胃液、人工小肠液与人工结肠液，具体配制方法分别如下所示：

人工胃液：取稀盐酸16.4mL，加入约800mL水以及10g胃蛋白酶，摇匀后，加水稀释至1000mL，最终pH值为1.5。

人工小肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加入适量水使其溶解，将两液混合后，加水稀释至1000mL。

人工结肠液：取磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水溶解，并定容至1000mL，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.4。

分别精确称量各组干态水凝胶颗粒0.500±0.005g，记为W

将在人工胃液中溶胀的水凝胶样品，分别投入到装有500mL人工小肠液的烧瓶中，在37℃水浴加热下利用磁力搅拌器持续搅拌，水凝胶溶胀90min后，通过抽滤得到在人工小肠液中溶胀的水凝胶样品，精确称重记为W

将在人工小肠液中溶胀的水凝胶样品，投入到装有500mL人工结肠液的烧瓶中，在37℃水浴加热下利用磁力搅拌器持续搅拌，分别在1h、6h、12h、24h、48h后，通过抽滤得到在人工结肠液中溶胀的水凝胶样品，精确称重，分别记为W

按以下公式计算水凝胶的溶胀比：

水凝胶在人工胃液中的溶胀比Q

水凝胶在人工小肠液中的溶胀比Q

水凝胶在人工结肠液中的溶胀比Q

Q

结果见表2和图1。

表2

由表2可得，当交联温度为90℃时，由于未达到羧甲基纤维素钠的自交联温度，导致水凝胶交联不足，在人工小肠液中即发生溶解溃散；当交联温度为100～140℃时，水凝胶交联程度适宜，在人工胃液与人工小肠液具有较高的溶胀比，同时在碱性的人工结肠液中可以逐步溶解并在48小时内持续释放水分并最终完全溃散，并且随着交联温度上升水凝胶交联程度增加，在酸性和中性环境的溶胀比略有下降，但在碱性环境下的降解时间延长，特别是在交联温度为140℃时，由于交联程度偏高，在人工结肠液中的初期，交联化学键水解，反而进一步吸液膨胀，其在1小时后才开始释放水分；当交联温度为150℃时，交联温度高导致水凝胶交联过度，在人工胃液与人工小肠液中溶胀比下降，同时无法在人工结肠液中完全溶解，且由于交联程度偏高，在人工结肠液中溶胀比反而逐渐增大，在前12小时中非但不释放水分反而继续吸液。

试验2：交联时间对水凝胶性能的影响

各组水凝胶所采用的原料以及交联条件见表3，制备方法同试验1。

表3

采用与试验1相同的溶胀试验评价各组所得水凝胶在不同液体介质中的溶胀效果，结果见表4和图2。

表4

由表4可知，当交联时间为1min时，水凝胶由于交联不足，在人工结肠液中迅速溶解溃散，无法实现长时间缓释水分；当交联时间为5～30min时，交联程度适宜，在人工胃液与人工小肠液具有较高的溶胀比，同时在碱性的人工结肠液中可以逐步溶解并在48小时内持续释放水分并最终完全溃散，并且随着交联时间延长水凝胶交联程度增加，在酸性和中性环境的溶胀比略有下降，但在碱性环境下的降解时间延长，特别是交联时间为30min时，所得水凝胶由于交联程度偏高，在人工结肠液中的初期，交联化学键水解，反而进一步吸液膨胀，在6小时后才开始释放水分；当交联时间为40min时，由于交联时间超过了临界而导致水凝胶交联过度，在人工胃液与人工小肠液中溶胀比下降，同时无法在人工结肠液中48小时内完全溶解。另外，发明人在研究初期参考过专利CN201780032349.5，但是发现采用羧甲基纤维素钠(取代度为0.7-1.2，质量浓度1％的水溶液在25℃下的粘度为1500-5000mPa·s)与多元羧酸(如苹果酸、柠檬酸)在120℃下进行交联，交联时间达到1h以上后，所得水凝胶变成褐色，溶胀比低且溶胀后质感接近生米(参见图4，左图为干态，右图为溶胀状态)，过硬不适合食用，推测该专利实施例中使用的羧甲基纤维素钠取代度较低，应为0.3-0.6，但是取代度低的羧甲基纤维素钠水溶性较差，生产实验中溶解困难耗时长，食品与药用行业中使用量少，在市场上不易购、价格较高。而本发明所得水凝胶为淡黄色，溶胀后呈现正常水凝胶状态(参见图3，左图为干态，右图为溶胀状态)，性能与上述专利实施例所得水凝胶相近，还提高了生产效率。

试验3

各组水凝胶所采用的原料以及交联条件见表5，制备方法同试验1。

表5

采用与试验1相同的溶胀试验评价各组所得水凝胶在不同液体介质中的溶胀效果，结果见表6。

表6

试验1和试验2中所采用的羧甲基纤维素钠生产厂家为上海麦克林生化科技有限公司，型号为C804618；F组所采用的羧甲基纤维素钠生产厂家为上海麦克林生化科技有限公司，型号为C804620；G组所采用的羧甲基纤维素钠生产厂家为上海麦克林生化科技有限公司，型号为C804626；H组所采用的羧甲基纤维素钠生产厂家为上海麦克林生化科技有限公司，型号为C804622；I组所采用的羧甲基纤维素钠生产厂家为上海阿拉丁生化科技股份有限公司，型号为C104978。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。