一种用于预防及治疗幽门螺杆菌制剂

技术领域

本申请涉及医疗领域，是一种用于预防及治疗幽门螺杆菌制剂，属于医药领域。

背景技术

幽门螺杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。

幽门螺杆菌病包括由幽门螺杆菌感染引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤等，幽门螺杆菌病的不良预后是胃癌。胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在癌症死亡原因中位列第二。在我国，每年大约有16万人死于胃癌。预防和控制胃癌已日益引起人们的关注。研究指出，幽门螺杆菌生存于人体胃幽门部位，是最常见的细菌病原体之一。世界有多半人口受到过幽门螺杆菌的感染，而在有些国家几乎90％的人都感染过这种细菌。人们通常是在幼年时就受到感染，5岁以下达到50％。这种细菌感染首先引起慢性胃炎，并导致胃溃疡和胃萎缩，严重者则发展为胃癌。据统计，初次感染幽门螺杆菌年龄较早的人群萎缩性胃炎及胃癌发生率高，幽门螺杆菌感染与胃癌死亡率的高低呈现平行关系。据此，专家们认为，及早发现幽门螺杆菌感染者，及时而有效地用抗菌素杀灭幽门螺杆菌，对预防和控制胃癌有重大意义。

对于幽门螺杆菌的杀灭，现通用的方法是三联疗法，后又发展到四联疗法。用药周期最少是2周。因为用药时间长、剂量大，如果一次根除不了，便很容易产生耐药，导致临床效果不佳。目前就Hp感染治疗而言，没有触及根除Hp的另一重要问题-定植在口腔中的Hp。临床胃内Hp治疗导致抗生素广泛使用，成为诱导Hp耐药原因。常用抗生素耐药性比较：呋喃唑酮(0～0.1％)、阿莫西林(0～6.8％)、四环素(0～7.3％)、左氧氟沙星(20％～54.8％)、克拉霉素(13.9％～52.6％)，甲硝唑(41.6％～99.5％)。

申请人在专利CN111184858中提供了一种由乳铁蛋白与聚赖氨酸组成的口腔喷剂，使用后可以杀灭口腔幽门螺杆菌，预防口腔幽门螺杆菌造成胃幽门螺杆菌再次感染。它的使用方法是将药物喷口腔，聚集的药液会随后会随唾液或饮水下咽至胃中。申请人在专利CN111184858的基础上，进行进一步研究，研究结果表明，除了口腔喷剂之外，口腔含片也能达到同样效果。在使用喷剂喷口腔时，为了保持药物在口腔内长时间存在，需喷后15分钟内不饮水或进食。在实际操作中，少部分人会在吹完之后立即饮水或进食，这样会降低药物在口腔浓度，降低口腔疗效。申请人研制的口腔含片可以克服这一不足，口腔含片在口腔内含服过程中比较长，能充分保证药物在口腔的时间及药物浓度。另正常情况下，在使用含片的过程中，因为口腔含有物体，正常人均不会饮水。申请人在专利CN111184858的基础上，进行进一步研究，还发现除将乳铁蛋白与聚赖氨酸配伍外，蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸配伍或将乳铁蛋白与聚赖氨酸通酰氨化反应成聚合物做成相应的制剂也对幽门螺杆菌表现出强大的杀菌作用。专利CN111184858研究发现乳铁蛋白与聚赖氨酸配伍使用，对幽门螺杆菌的杀灭效果比单一成份或单一成配伍增效剂的强很多倍。而且杀灭时间短很多，经体外试验，10分钟内可以杀灭70％以上的幽门螺杆菌。本发明研究发现发现蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸配伍使用，对幽门螺杆菌的杀灭效果也比单一蛋黄球蛋白抗-HPIgY成份或聚赖氨酸配伍增效剂的强很多倍。专利CN100360566研究表明蛋黄球蛋白抗-HPIgY在用于预防幽门螺杆菌感染时需服用粗提蛋黄球蛋白抗-HPIgY制成的200mg的胶囊，每天2～3次，每次3粒，即每天使用的剂量为1200mg～1800mg。由此可见使用剂量是非常巨大，如果用于治疗，日均使用量会更大。

采取与专利CN111184858相同的体外内菌方法：在相同的时间内，杀灭相同数量的幽门螺杆菌，蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸配伍以蛋黄球蛋白抗-HPIgY计有效浓度为1.95mg/ml，乳铁蛋与聚赖氨酸配伍以乳铁蛋白计有效浓度为1.32mg/ml，乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物有效浓度为1.87mg/ml，而单一蛋黄球蛋白抗-HPIgY的有效浓度为92.46mg/ml，单一聚赖氨酸有效浓度为63.78mg/ml，单一乳铁蛋白有效浓度为72.15mg/ml。由此可以看出，不论是将乳铁蛋白还是蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸配伍或经聚合反应形成聚合物后，其对幽门螺杆菌抗菌效果成十几倍几十倍的增加，这将为临床抗幽门螺杆菌药物研发提供新的思路。

抑菌试验显示：乳铁蛋白与聚赖氨酸复方制剂、蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸复方制剂或乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物对幽门螺杆菌抑菌率均达98％以上，故面可以将乳铁蛋白与聚赖氨酸复方制剂、蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸复方制剂或乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物制成可用于临床的临床制剂应用临床HP治疗，可大大降低临床HP抗生素使用。分别测试乳铁蛋白与聚赖氨酸复方制剂、蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸复方制剂和乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物对金色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠球菌的抑菌作用，结果显示乳铁蛋白与聚赖氨酸复方制剂、蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸复方制剂和乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物对这几种菌的作用效果与幽门螺杆菌相比，有效性较差。这可能与乳铁蛋白、与蛋黄球蛋白抗-HPIgY均属铁结合糖蛋白有关，聚赖氨酸为阳离子表面活性剂，会使幽门螺杆菌细胞膜通透性增加，乳铁蛋白、与蛋黄球蛋白抗-HPIgY均属铁结合糖蛋白，它会与幽门螺杆菌竞争铁，幽门螺杆菌细胞膜通透性增加会有助于幽门螺杆菌失去铁耐以生存的铁。而金色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠球菌并不是铁依赖型细菌，所以，乳铁蛋白与聚赖氨酸复方制剂、蛋黄球蛋白抗-HPIgY与聚赖氨酸复方制剂或乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物对幽门螺杆菌作用效果比较强，而对其他的菌作用效果比较弱。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗幽门螺杆菌感染的制剂，这种制剂具有无副作用或极低的副作用，并且对幽门螺杆菌有极高的选择性。这种制剂可以同时杀灭口腔和胃幽门螺杆菌。实现对幽门螺杆菌胃口同治。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂为口腔喷雾剂、口腔含片、口腔泡腾片、口腔糖，其中优选口腔喷雾剂和口腔含片。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂是通过口腔给药，在口腔中停留较长时间，充分清除口腔幽门螺杆菌，然后下咽或者随唾液下咽或饮水下咽至胃中，从而杀灭胃中幽门螺杆菌。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂主要成份为乳铁蛋白加聚赖氨酸、蛋黄球蛋白加聚赖氨酸、乳铁蛋白聚赖氨酸的聚合物中的一种或多种。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂在偏酸性条件下稳定性优于偏碱性条件。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂可与现有的药物联合杀灭幽门螺杆菌。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂也可以单独用于幽门螺杆菌的杀灭。

如前所述可以杀灭幽门螺杆菌制剂，其特征在于此制剂对于口腔溃疡、口舌疮、口角炎及口臭有极好的治疗作用。

具体实施方式

实施例1取乳铁蛋白1份，聚赖氨酸1份，吐温0.05份，加入50份纯化水，搅拌使其完全溶解，加入适量矫味剂，调溶液pH值为2.5～4.0，过滤，分装于喷剂瓶中，规格：30ml/瓶。

实施例2取蛋黄球蛋白HPIGY2份，聚赖氨酸1份，吐温0.05份，加入50份纯化水，搅拌使其完全溶解，加入适量加入适量矫味剂，调溶液pH值为2.5～4.0，过滤，分装于喷剂瓶中，规格：30ml/瓶。

实施例3取乳铁蛋白聚赖氨酸聚合物1份，吐温0.05份，加入50份纯化水，搅拌使其完全溶解，加入适量矫味剂，调溶液pH值为2.5～4.0，过滤，分装于喷剂瓶中，规格：30ml/瓶。

实施例4取乳铁蛋白1份，聚赖氨酸1份，乳糖2份，甘露醇1份、微晶纤维素0.5份，混匀，用25％乙醇溶液制颗粒，压片，片重0.482g。

试验一、稳定性

以实施例1，分别制成pH值为3.68的溶液A与pH值为7.93的溶液B，置于40℃环境下6个月，分别于起始(0天)1、2、3、6月时测定主成份乳铁蛋白与聚赖氨酸含量，结果如表1：

表1 乳铁蛋白聚赖氨酸溶液稳定性

由以上试验可以看出乳铁蛋白聚赖氨酸溶液在酸性条件下稳定性比偏碱性条件更加稳定。

试验二、对HP感染的治疗效果

选取86例HP感染患者，年龄4～10周岁，临床症状：腹痛、呕吐、有口臭、胃胀不思饮食。经抗原检测确诊为HP感染。用实施例1样品以口腔喷雾给药，一日四次，一次5喷。喷完后30分钟不得饮水或进餐。连续使用4周。治疗过程中观察患者临床症状缓解或消失情况，4周后再次经抗原检查。结果：临床症全部消除的76例，有缓解的7例，3例无效。抗原检查为阴性的为62例，占72.1％，仍为阳性的24例，占27.9％。

试验三、对口角炎及口腔溃疡的治疗效果

选取140例口角炎或口腔溃疡患者用实施例1样品以口腔喷雾患处给药，一日四次，一次5喷。喷完后30分钟不得饮水或进餐。治疗时间7天，治疗结果如表2。

表2 口角炎口腔溃疡患者治疗效果

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属本申请的保护范围。